JP2009520757A - Mch−1が媒介する疾患における使用のための新規な置換ピラジノン誘導体 - Google Patents
Mch−1が媒介する疾患における使用のための新規な置換ピラジノン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、拮抗的メラニン−濃縮ホルモン(MCH)活性、特にMCH−1活性を有する一般式(I)に従うアリール及びヘテロアリール置換ピラジノン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのTV−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩に関し、ここで可変項は請求項1において定義される。本発明はさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。本発明に従う化合物は、不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害を含むがこれらに限られない精神医学的障害;肥満;糖尿病;性的障害及び神経学的障害の予防及び/又は処置のために有用である。
Description
本発明は、拮抗的メラニン−濃縮ホルモン(melanin−concentrating hormone)(MCH)活性、特にMCH−1活性を有するアリール及びヘテロアリール置換ピラジノン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造、それらを含んでなる組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
メラニン濃縮ホルモン(MCH)は環状19−アミノ酸ポリペプチドであり、主に中枢神経系(CNS)全体に広く突き出ている視床下部ニューロンにより生産される(非特許文献1)。MCHは、MCH−1及びMCH−2と呼ばれる2つのGタンパク質共役受容体(GPCRs)を介してその効果を成就させる(mediates)(非特許文献2中で総説されている)。げっ歯類においてはMCH−1受容体のみが発現されるが、ヒト及び霊長類はMCH−1及びMCH−2受容体の両方を発現する(非特許文献3)。MCHはげっ歯類において摂食挙動を促進するので、最初、MCH−1受容体は肥満の処置のための価値のある標的と考えられた(非特許文献4)。しかしながら近年、MCH−1拮抗がげっ歯類において抗不安的及び抗うつ的側面を生むことが示された。(非特許文献;5;非特許文献6;非特許文献7)。かくして現在、MCH受容体、特にMCH−1受容体が情動の(affective)範囲の障害の処置のための優れた標的であることが一般に受け入れられている(非特許文献8)。
現在、多数の会社がMCH−1アンタゴニストの開発を活発に追及しており、複数の公開特許において、ほとんど食物摂取及びエネルギー消費の調節と関連して広範囲の構造的型が報告されている(非特許文献13)。報告されたMCH−アンタゴニストの大部分には塩基性の中心及びリンカーにより連結された2個の(ヘテロ)芳香族部分が導入されている。特許文献1、特許文献2及び特許文献3(Glaxo Group Limited)、特許文献4(Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co.KG)ならびに特許文献5(Neurocrine Biosciences Inc.)は、MCH−1アンタゴニストとしての使用のための種々の二環式複素環、例えばチエノピリミド−4−オン−、ベンゾピリミド−4−オン−及びフタルイミド−誘導体を開示している。特許文献6及び特許文献7(Eli Lilly and Company)ならびに特許文献8(Aventis Pharma Deutschl
and GmbH)は、MCH−1アンタゴニストとしての使用のための種々の芳香族5−員環複素環、例えばオキサゾール−及びオキサジアゾール−誘導体を報告している。特許文献9及び特許文献10(Aventis Pharma Deutschland GMBH)は、MCH−1アンタゴニストとしてのジアリール−置換環状ウレア誘導体を開示している。
Aはフェニルあるいはインドリニル、インダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニ
ル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり;
Bはフェニル;ビフェニル;ナフチル;シクロヘキシル;シクロヘキセニル;アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基;ならびにN、O及びSの群から選ばれる1もしくは2個のヘテロ−原子を含有する複素環式5−もしくは6−員環に縮合したベンゾ−基から成る基の群から選ばれる基であり;
Dは式Y2−AlkY−Y1又はY2−AlkY−Pir1の基であり;但しDの主鎖は少なくとも3原子の長さであり;
Z、Y1、Y2は、それぞれ互いに独立して、共有結合;−O−;−NR7−;−S−;−SO−;及び−SO2の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであり;
AlkX、AlkY、AlkZは、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和C1−6炭化水素基であり、ここで各部分AlkY及びAlkZ中の1個もしくはそれより多い水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基で置き換えられていることができ;
R1は水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;ニトロ;チオ;ホルミル;アルキル;アルキルオキシ;アルキルカルボニル;及びモノ−もしくはジ(アルキル)アミノの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
nは0、1又は2に等しい整数であり;
R2は水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;ホルミル;アルキル;アルキルオキシ;アルキルオキシアルキル;モノ−及びジ(アルキル)アミノ;モノ−及びジ(アルキル)アミノアルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニル;Het1;及びHet1カルボニルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
XはNR3R4及びPir2の群から選ばれる基であり;
R3、R4は、それぞれ互いに独立して水素;アルキル;アルキルカルボニル;Ra及びRbのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるNRaRb及び(C=O)NRaRb;アリール;アリールオキシ;Het2;ならびにRa及びRbのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるNRaRb及び(C=O)NRaRb;アリール;アルキルオキシ;アルキルオキシカルボニル;アルキルスルホニル;アリールオキシ及びHet2の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ;
R8は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、チオ、アリール、ヘテロアリール及びホルミルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
Pir1はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり;
Pir2はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり;ここで各Pir−基は場合により水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノカルボニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェニル;ならびにR5及びR6が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるNR5R6の群から
選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができ;
Het1はピロリジニルであり;
Het2はピリジニルであり;
アリールはナフタレニル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;そして
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基であるか;あるいは3〜7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基に結合した3〜7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり;各基は場合により1個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができる]
に従う新規な置換ピラジノン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩により達成された。
る。
好ましい態様において、本発明は、Aがフェニルである一般式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩に関する。
−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−及び−CH2CH2CH2CH2−の群から選ばれる一般式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩に関する。
Aがフェニル又はインドリニル、インダゾリル、キノリニル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり;
Dが式Y2−AlkY−Y1又はY2−AlkY−Pir1の基であり;但しDの主鎖は少なくとも3原子の長さであり;
Bがフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれ;
Z、Y1、Y2が、それぞれ互いに独立して、共有結合;−O−;−NR7−;及び−S−の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであり;
AlkX、AlkY、AlkZが、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和C1−6炭化水素基であり;ここで各部分AlkY及びAlkZ中の1個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができ;
R1がハロ及びアルキルオキシの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
nが0、1又は2に等しい整数であり;
R2が水素;ハロ;アルキル;アルキルオキシ;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニル;及びアミノカルボニルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
XがNR3R4及びPir2の群から選ばれる基であり;
R3、R4が、それぞれ互いに独立して、アルキル;アルキルカルボニルならびにモノ−もしくはジ(アルキル)アミノ、アリール及びHet2の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ;
R8が水素であり;
Pir1がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれる基であり;
Pir2がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり;ここで各Pir基は場合により水素、ヒドロキシならびにR5及びR6が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるNR5R6の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができ;
Het2がピリジニルであり;そして
アリールがフェニルである
一般式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立
体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩に関する。
、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより、得ることができる。
ノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
しくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。
本発明に従う化合物は一般に、1連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。特に以下の合成法に従って化合物を製造することができる。
る。反応はジクロロエタンのような適した溶媒中で、触媒量又は当量におけるCuI又はCu(AcO)2のような銅化合物の存在下で;ピリジン又はN,N’−ジメチルエチレンジアミンのような適したリガンドの存在下及び還流下における通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下の簡便な温度において、反応の完了を保証する時間行なわれる。さらに、K3PO4のような無機塩基を反応に加えることができる。段階A)、B)及びC)のすべてにおいて、すべての可変項(variables)は、他にことわらなければ式(I)において定義された通りである。
℃で10分間、環化させた。
中で、塩酸のような適した酸水溶液の存在下に、反応の完了を保証する時間加熱還流することにより、脱保護する。
本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩は驚くべきことに、MCH−受容体に対して、特にMCH−1受容体に対して、特にアンタゴニストとして結合親和性を有することが示された。
−広場恐怖症;全身性不安;強迫;強迫障害;パニック障害;社会への恐怖症;及びストレス、例えば心的外傷後ストレスを含むがこれらに限られない不安;
−注意欠陥/多動障害;
−自閉症;
−気分変調;
−食欲不振;気晴らし摂食;及び神経性過食症を含むがこれらに限られない摂食障害;
−衝動調節障害;
−ぜい弱X症候群を含むがこれらに限られない精神遅滞;
−撹乱;双極性障害、例えば双極性情動障害、双極性I障害、双極性II障害、軽躁病及び躁病;抑うつ、例えば大きな抑うつ及び自殺性抑うつ;季節性気分障害;及び自殺を含むがこれらに限られない気分障害;
−不快を含むがこれらに限られない月経前症候群;
−攻撃性;薬物−誘導精神病;分裂感情性障害;精神分裂病、例えば妄想、緊張病、緊張型分裂病、解体型分裂病、妄想型精神分裂病、残遺分裂病及び分裂病様障害;ならびに睡眠不全、例えば二次的睡眠不全を含むがこれらに限られない精神病;
−概日リズム障害;睡眠過剰;不眠症;睡眠発作及び睡眠無呼吸を含むがこれらに限られない睡眠障害;
−どもり;ならびに
−凶暴性
を含むがこれらに限られない精神医学的障害の処置及び/又は予防のために適している。
本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物を上記で挙げた疾患において、付加処置及び/又は予防として共−投与することができる。
特に本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物を、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、又は将来入手可能になるであろう抗うつ剤、抗不安薬及び/又は抗精神病薬と組み合わせて、特に作用の有効性及び/又は開始を改善するために共−投与することができる。本発明の化合物及び他の薬剤は、抑うつ及び/又は不安の予防及び/又は処置用の同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として存在できることがわかるであろう。そのような組み合わせ調製物は、例えばツインパック(twin pack)の形態にあることができる。本発明の化合物及び他の薬剤を個別の製薬学的組成物として同時に、又は逐次的に投与できることもわかるであろう。
)、フルボキサミン(fluvoxamine)、パロキセチン(paroxetine)、セルトラリン(sertraline)及び製薬学的に許容され得るそれらの塩が含まれる。
本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物を他の脂質−低下薬と一緒に用い、かくして肥満の処置のためのいわゆる組み合わせ脂質−低下治療に導くこともできる。該追加の脂質−低下薬は、例えば高脂血症の処置のために通常用いられる既知の薬剤、例えば発明の背景において前に挙げた胆汁酸封鎖樹脂、フィブリン酸誘導体又はニコチン酸であることができる。適した追加の脂質−低下薬には他のコレステロール生合成阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤、特にHMG−CoAレダクターゼ阻害剤及びHMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、CB−1アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ(ezetimibe)なども含まれる。
本発明は、製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態又はその第4級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
下記で、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「DME」は1,2−ジメトキシエタンを意味し、「DCE」は1,2−ジクロロエタンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。「PS−TBD」はポリマー−担持TBDであり、「PS−NCO」はポリマー−担持イソシアナートである。
tor):EmrysTM Optimizerマイクロ波反応器(Personal Chemistry A.B.,現在はBiotage),機器の記述はwww.personalchemistry.comにおいて見いだされ得る,及びマルチ−モード反応器(multi−mode reactor):MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.),機器の記述はwww.milestonesci.comにおいて見出され得る,において行なわれた。
実施例A1
a)中間化合物1の製造
b)中間化合物2の製造
中間化合物3の製造
a)中間化合物4の製造
b)中間化合物5の製造
媒を蒸発させた。マニホールド中の10gのシリカゲルが取り付けられたSep−Pakを用い、真空下で残留物を精製した(溶離剤:CH2Cl2)。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量:0.060gの中間化合物5(12%)。
中間化合物6の製造
a)中間化合物7の製造
b)中間化合物8の製造
)中の中間化合物7(0.0444モル;2x6.4g)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.0666モル;2x3.6g)の混合物を170℃で15分間加熱した。沈殿を濾過し、2−プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、続いて乾燥した。収量:13.5gの中間化合物8(84%)。
c)中間化合物9の製造
d)中間化合物10の製造
e)中間化合物11の製造
の中間化合物11(83%)。
a)中間体12の製造
b)中間化合物13の製造
c)中間化合物14の製造
d)中間化合物15の製造
e)中間化合物16の製造
f)中間化合物17の製造
g)中間化合物18の製造
h)中間化合物19の製造
i)中間化合物20の製造
−1−イル−ボロン酸(0.336g,0.0028モル)、Pd(PPh3)4(0.243g,0.00021モル)の混合物をマイクロ波中で150℃において0.5時間加熱した。減圧下で溶媒を濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2 100からCH2Cl2(MeOH(NH3)97:3中で精製し、0.120gの中間体20の無色の油を与えた。
j)中間化合物21の製造
k)中間化合物22の製造
l)中間化合物23の製造
m)中間化合物24の製造
n)中間化合物25の製造
実施例B1
最終的化合物1−67の製造
最終的化合物2−04の製造
最終的化合物2−10の製造
最終的化合物3−91の製造
最終的化合物3−10の製造
最終的化合物4−04の製造
最終的化合物2−07の製造
最終的化合物2−01の製造
を用いるカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0から95/5)により残留物を精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ:0.020gを与え、それをDIPE/ヘプタン 2:1を用いて沈殿させ、10mgの最終的化合物2−01の白色の固体を得た。
最終的化合物2−08の製造
最終的化合物9−02の製造
式(I)の化合物のMCH−1受容体との相互作用を、蛍光定量画像法プレートリーダー(fluorimetric imaging plate reader)(FLIPR)フォーマット(Sullivan et al.著,Methods Mol Biol 114:1999年,125−133)において、試験管内一過性カルシウム(Ca2+)動態化アッセイ(in vitro transient calcium mobilization assays)で評価した。一般に、自然のアゴニスト(MCH)を、MCH−1受容体を発現する細胞と一緒にインキュベーションし、それは内部の蓄えからのCa2+の濃度−依存的一過性動態化を引き出す。試験化合物の受容体との相互作用を競合実験において評価する。受容体−発現細胞及び最大濃度より低い濃度のMCHを含有するインキュベーション混合物に、種々の濃度の試験化合物を加える。試験化合物は、そのアンタゴニスト力価及びその濃度に比例して、MCH−誘導Ca2+動態化を阻害する。
細胞培養及び膜調製
ヒトMCH−1受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を、GlutamaxTM(Invitrogen)を含み、10%熱−不活化胎児ウシ血清及び400μg/mlのゲネチシン(geneticin)が補足されたDulbecco’s Modified Eagles Medium(DMEM)とHAM’s
F12倍地の1:1混合物中で生育させる。
実験の24時間前に、MCH−1受容体−発現CHO細胞を、384−ウェル黒壁透明底ミクロタイタープレート(Costar)中に、20μl(ウェル当たり5,000個の細胞)において播種する。実験の日に、10mMのプロベニシド(probenicide)(Molecular Devices)を含有するウェル当たり20μlのカルシウムアッセイキットを加える。細胞を37℃及び5%CO2において細胞培養インキュベーター中に90分間負荷する。負荷の後、試験化合物の連続希釈液の20μlを加え、細胞を暗所中において室温でさらに20分間インキュベーションする。20分後、最大濃度より低い濃度のMCHの20μlを加え、細胞内カルシウムの変化をFLIPR II
I装置(Molecular devices)において直接記録する。
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下で測定される全Ca2+−反応のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のlog値に対して全Ca2+−反応のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作成し、非−線形回帰を用いてS字形阻害曲線を適合させた。個々の曲線から試験化合物のpIC50値を誘導した。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」(a.i.)は、式(i)の最終的化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態、その第4級アンモニウム塩及びそのプロドラッグに関する。
500グラムのa.i.を0.5リットルの2−ヒドロキシプロパン酸及び1.5リットルのポリエチレングリコールに60〜80℃で溶解する。30〜40℃に冷ました後、そこに35リットルのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に攪拌する。次いでそこに2.5リットルの精製水中の1750グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、攪拌しながらそこに2.5リットルのココア風味料及び50リットルの体積とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え、10mg/mlのa.i.を含んでなる経口用滴剤溶液を与える。得られる溶液を適した容器中に充填する。
9グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び1グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4リットルの煮沸精製水中に溶解する。この溶液の3リットル中に、最初に10グラムの2,3−ジヒドロキシブタン二酸及びその後20グラムのa.i.を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、12リットルの1,2,3−プロパントリオール及び3リットルのソルビトール70%溶液をそこに加える。40グラムのサッカリンナトリウムを0.5リットルの水中に溶解し、2mlのラズベリー及び2mlのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、20リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ1杯(5ml)当たり5mgの活性成分を含んでなる経口用溶液を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。
錠剤芯の調製
100グラムのa.i.、570グラムのラクトース及び200グラムの澱粉の混合物
を十分に混合し、その後約200mlの水中の5グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び10グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。続いて100グラムの微結晶性セルロース及び15グラムの水素化植物油をそこに加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を与える。
75mlの変性エタノール中の10グラムのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5グラムのエチルセルロースの溶液を加える。続いて75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10グラムのポリエチレングリコールを融解させ、75mlのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、続いて2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドン及び30mlの濃厚着色剤懸濁液を加え、全体を均一にする。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチル及び0.2gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注入用の煮沸水中に溶解する。約50℃に冷ました後、攪拌しながら4グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコール及び4グラムのa.i.をそこに加える。溶液を室温に冷まし、1リットルとするのに十分な量の注入用の水で補足し、4mg/mlのa.i.を含んでなる溶液を与える。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填する。
一般部A
HPLC勾配は、ポンプ及びGilson 215オートサンプラーを有するダイオード−アレー検出器(DAD)を含んでなるAgilent 1100モジュールにより与えられた。カラムからの流れはMS検出器に分けられた。イオン化は、化合物の型に依存してエレクトロスプレー又はAPCIである。典型的なエレクトロスプレー条件は、3.5kVの毛管針(capillary needle)電圧及び25Vのコーン電圧を用いる。源の温度は120〜150℃の温度に保持された(正確な温度は化合物毎に決定された)。典型的なAPCI条件は、17μAのコロナ放電電流及び25Vのコーン電圧を用いる。源の温度は140〜160℃の温度に保持された(正確な温度は化合物毎に決定された)。脱溶媒和温度は350℃であった。質量スペクトルは、例えば0.1秒の滞留時間を用いて1秒内に100から1000まで走査することにより、取得された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。
HPLC勾配は、Gilson 215オートサンプラーを有するWatersダイオード−アレー検出器(DAD)を持つWaters 1512ポンプにより与えられた。カラムからの流れはMS検出器に分けられた。イオン化は、化合物の型に依存してエレクトロスプレー又はAPCIである。典型的なエレクトロスプレー条件は、3.5kVの毛管針電圧及び25Vのコーン電圧を用いる。源の温度は120〜150℃の温度に保持された(正確な温度は化合物毎に決定された)。典型的なAPCI条件は、17μAのコロナ放電電流及び25Vのコーン電圧を用いる。源の温度は140〜160℃に保持された(正確な温度は化合物毎に決定された)。脱溶媒和温度は350℃であった。質量スペクトルは、例えば0.1秒の滞留時間を用いて1秒内に100から1000まで走査することにより、取得された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。
HPLC勾配は、脱ガス器、オートサンプラー、カラムオーブン(40℃に設定)及びダイオード−アレー検出器(DAD)を有するクオーターナリーポンプを含んでなるAgilent TechnologiesからのHP 1100により与えられた。カラムからの流れはMS検出器に分けられた。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源の温度は140℃に保たれた。データ取得は、MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行なわれた。
一般的方法Aに加え:Phenomenex Luna 5μ C18(2)カラム(4.6x100mm;プラスガードカートリッジ(guard cartridge))上で2ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。2つの移動相(移動相A:0.1%のギ酸を含む水;移動相B:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル)を用い、2ml/分の流量で3.5分内に95%Aから95%Bへの勾配条件を実施し、2分間保持した。典型的に、両端を含んで2μl〜7μlの注入体積を用いた。
一般的方法Bに加え:Waters Xterra MS 5μ C18カラム(4.6x100mm;プラスガードカートリッジ)上で2ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。2つの移動相(移動相A:7mMのアンモニアを含む水;移動相B:7mMのアンモニアを含むアセトニトリル)を用い、2ml/分の流量で3.5分内に95%Aから95%Bへの勾配条件を実施し、2分間保持した。典型的に、両端を含んで2μl〜7μlの注入体積を用いた。
一般的方法Cに加え:Advanced Chromatography TechnologiesからのACE−C18カラム(3.0μm,4.6x30mm)上で、1.5ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。用いられた勾配条件は:80%A(0.5g/l 酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル),10%C(メタノール)から6.5分内に50%B及び50%Cに、7分において100%Bに、そして7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入体積は5μlである。高分解能質量スペクトル(タイムオブフライト(Time of Flight),TOF)は、正のイオン化モードにおいてのみ、0.1秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション(lock mass calibration)のために用いられる標準物質であった。
一般的方法Cに加え:Advanced Chromatography TechnologiesからのACE−C18カラム(3.0μm,4.6x30mm)上で、1.5ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。用いられた勾配条件は:80%A(0.5g/l 酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル),10%C(メタノール)から6.5分内に50%B及び50%Cに、7分において100%Bに、そして7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入体積は5μlである。高分解能質量スペクトル(タイムオブフライト,TOF)は、0.3秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に2.5kVであり、負のイオン化モードの場合に2.9kVであった。コーン電圧は正及び負の両方のイオン化モードの場合に20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
一般的方法Cに加え:Advanced Chromatography TechnologiesからのACE−C18カラム(3.0μm,4.6x30mm)上で、1.5ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。用いられた勾配条件は:80%A(0.5g/l 酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル),10%C(メタノール)から6.5分内に50%B及び50%Cに、7分において100%Bに、そして7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入体積は5μlである。高分解能質量スペクトル(タイムオブフライト,TOF)は、正のイオン化モードにおいてのみ、0.1秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより取得された。毛管針電圧は2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
一般的方法Cに加え:10μlの注入体積を用いる以外は方法3と同じ。
一般的方法Cに加え:AgilentからのXDB−C18カートリッジ(3.5μm,4.6x30mm)上で、1ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。用いられた勾配条件は:80%A(0.5g/l 酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル),10%C(メタノール)から6.0分内に50%B及び50%Cに、6.5分において100%Bに、7.0分まで保持、及び7.6分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入体積は5μlである。高分解能質量スペクトル(タイムオブフライト,TOF)は、0.3秒の滞留時間を用いて0.5秒内に100から750まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に2.5kVであり、負のイオン化モードの場合に2.9kVであった。コーン電圧は、正及び負の両方のイオン化モードの場合に20Vであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられる標準物質であった。
一般的方法Cに加え:Advanced Chromatography TechnologiesからのACE−C18カラム(3.0μm,4.6x30mm)上で、1.5ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。用いられた勾配条件は:80%A(0.5g/l 酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル),10%C(メタノール)から6.5分内に50%B及び50%Cに、7分において100%Bに、そして7.5分において9.0分まで初期条件に平衡化である。注入体積は5μlである。低分解能質量スペクトル(ZQ検出器;四極(quadrupole))は、0.3秒の滞留時間を用いて1.0秒内に100から1000まで走査することにより取得された。毛管針電圧は3kVであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に20V及び50Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Cに加え:10μlの注入体積を用いる以外は方法8と同じ。
一般的方法Bに加え:Waters Xterra MS 5μ C18カラム(4.6x100mm;プラスガードカートリッジ)上で2ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。2つの移動相(移動相A:7mMのアンモニアを含む水;移動相B:7m
Mのアンモニアを含むアセトニトリル)を用い、2ml/分の流量で3.5分内に95%Aから95%Bへの勾配条件を実施し、5.5分間保持した。典型的に、両端を含んで2μl〜7μlの注入体積を用いた。
一般的方法Bに加え:Waters Xterra MS 5μ C18カラム(4.6x100mm;プラスガードカートリッジ)上で2ml/分の流量を用いて逆相HPLCを行なった。2つの移動相(移動相A:7mMのアンモニアを含む水;移動相B:7mMのアンモニアを含むアセトニトリル)を用い、2ml/分の流量で3.5分内に95%Aから95%Bへの勾配条件を実施し、4分間保持した。典型的に、両端を含んで2μl〜7μlの注入体積を用いた。
複数の化合物に関し、DSC823e(Mettler−Toledo)を用いて融点を決定した。30℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は400℃であった。
複数の化合物に関し、Mettler FP62装置上において開放毛細管中で融点を決定した。3又は10℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は300℃であった。デジタルディスプレーから融点を読み取った。
Claims (26)
- 一般式(I)
Aはフェニルあるいはインドリニル、インダゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニル、クロメニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり;
Bはフェニル;ビフェニル;ナフチル;シクロヘキシル;シクロヘキセニル;アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる複素環式基;ならびにN、O及びSの群から選ばれる1もしくは2個のヘテロ−原子を含有する複素環式5−もしくは6−員環に縮合したベンゾ−基から成る基の群から選ばれる基であり;
Dは式Y2−AlkY−Y1又はY2−AlkY−Pir1の基であり;但しDの主鎖は少なくとも3原子の長さであり;
Z、Y1、Y2は、それぞれ互いに独立して、共有結合;−O−;−NR7−;−S−;−SO−;及び−SO2の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであり;
AlkX、AlkY、AlkZは、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和C1−6炭化水素基であり、ここで各部分AlkY及びAlkZ中の1個もしくはそれより多い水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ及びホルミルの群から選ばれる基で置き換えられていることができ;
R1は水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;ニトロ;チオ;ホルミル;アルキル;アルキルオキシ;アルキルカルボニル;及びモノ−もしくはジ(アルキル)アミノの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
nは0、1又は2に等しい整数であり;
R2は水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;オキソ;ホルミル;アルキル;アルキルオキシ;アルキルオキシアルキル;モノ−及びジ(アルキル)アミノ;モノ−及びジ(アルキル)アミノアルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−及びジ(アルキル)アミノカルボニル;Het1;及びHet1カルボニルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
XはNR3R4及びPir2の群から選ばれる基であり;
R3、R4は、それぞれ互いに独立して、水素;アルキル;アルキルカルボニル;Ra及びRbのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるNRaRb及び(C=O)NRaRb;アリール;アリールオキシ;Het2;ならびにRa及びRbのそれぞれが独立してアルキル、アリール及びアルキルアリールから選ばれるNRaRb及び(C=O)NRaRb;アリール;アルキルオキシ;アルキルオキシカルボニル;アルキルスルホニル;アリールオキシ及びHet2の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ;
R8は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノもしくはジアルキルアミノ、ニトロ、チオ、アリール、ヘテロアリール及びホルミルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
Pir1はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり;
Pir2はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジイル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、インドリル及びイソインドリルの群から選ばれる基であり;ここで各Pir−基は場合により水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノ−カルボニル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェニル;ならびにR5及びR6が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるNR5R6の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができ;
Het1はピロリジニルであり;
Het2はピリジニルであり;
アリールはナフタレニル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ、ホルミル及びアルキルオキシの群からそれぞれ互いに独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;そして
アルキルは1〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基であるか;あるいは3〜7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であるか;あるいは1〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基に結合した3〜7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり;各基は場合により1個もしくはそれより多い炭素原子上でハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、チオ及びホルミルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができる]
に従う化合物。 - Aがフェニルであることを特徴とする請求項1に従う化合物。
- Bがフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれることを特徴とする請求項1〜2のいずれか1つに従う化合物。
- Y1及びY2が、それぞれ互いに独立して、共有結合;−O−;−NR7−;及び−S−の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。
- Y1が−NR7−;及び−S−の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであることを特徴とする請求項4に従う化合物。
- Y2が共有結合及び−O−の群から選ばれる請求項4に従う化合物。
- Pir1がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれることを特徴とする請求項4に従う化合物。
- AlkYが−CH2CH2−及び−CH2CH2CH2−の群から選ばれ、ここで各部分ALkY及びAlkZ中の1個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができる請求項4に従う化合物。
- Dが−OCH2CH2NH−、−CH2CH2NH−及び−OCH2CH2CH2NH
−の群から選ばれることを特徴とする請求項4に従う化合物。 - Zが共有結合;−O−及び−NH−の群から選ばれることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1つに従う化合物。
- AlkZが共有結合、−CH=CHCH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−及び−CH2CH2CH2CH2−の群から選ばれることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに従う化合物。
- Pir2がピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;及びピペラジニルの群から選ばれ;ここで各Pir基は場合により水素、ヒドロキシ;及びR5及びR6が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるNR5R6の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1つに従う化合物。
- AlkXが共有結合、−CH2−及び−CH2CH2−の群から選ばれることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1つに従う化合物。
- Aがフェニル又はインドリニル、インダゾリル、キノリニル及びピリジニルの群から選ばれる複素環式基であり;
Bがフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、クロマニル及びベンゾジオキソリルの群から選ばれ;
Dが式Y2−AlkY−Y1又はY2−AlkY−Pir1の基であり;但しDの主鎖は少なくとも3原子の長さであり;
Z、Y1、Y2が、それぞれ互いに独立して、共有結合;−O−;−NR7−;及び−S−の群から選ばれ;ここでR7は水素又はアルキルであり;
AlkX、AlkY、AlkZが、それぞれ互いに独立して、共有結合又は飽和もしくは不飽和C1−6炭化水素基であり;ここで各部分AlkY及びAlkZ中の1個もしくはそれより多い水素原子は場合によりオキソ−基で置き換えられていることができ;
R1がハロ及びアルキルオキシの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
nが0、1又は2に等しい整数であり;
R2が水素;ハロ;アルキル;アルキルオキシ;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニル;及びアミノカルボニルの群から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基を示し;
XがNR3R4及びPir2の群から選ばれる基であり;
R3、R4が、それぞれ互いに独立して、アルキル;アルキルカルボニルならびにモノ−もしくはジ(アルキル)アミノ、アリール及びHet2の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されたアルキルの群から選ばれ;
R8が水素であり;
Pir1がピロリジニル及びピペリジニルの群から選ばれる基であり;
Pir2がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルの群から選ばれる基であり;ここで各Pir基は場合により水素、ヒドロキシならびにR5及びR6が互いに独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びアルキルスルホニルの群から選ばれるNR5R6の群から選ばれる1個もしくはそれより多い基で置換されていることができ;
Het2がピリジニルであり;そして
アリールがフェニルである
請求項1に従う化合物。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤及び活性成分として請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 経口的に投与するのに適した形態にあることを特徴とする請求項16に従う製薬学的組成物。
- 抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項16〜17のいずれか1つに従う製薬学的組成物。
- 脂質−低下性化合物の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項16〜17のいずれか1つに従う製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体を請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項16〜17のいずれか1つに記載の製薬学的組成物の調製方法。
- 製薬学的に許容され得る担体を請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物ならびに抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項18に記載の製薬学的組成物の調製方法。
- 製薬学的に許容され得る担体を請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物及び脂質−低下性化合物の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項19に記載の製薬学的組成物の調製方法。
- MCH−受容体の拮抗、特にMCH−1受容体の拮抗が治療的に有用である疾患の予防及び/又は処置用の薬剤の製造のための請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物の使用。
- 不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害を含むがこれらに限られない精神医学的障害;肥満;糖尿病;性的障害及び神経学的障害の予防及び/又は処置用の薬剤の製造のための請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物の使用。
- 不安、摂食障害、気分障害、例えば双極性障害及び抑うつ、精神病、例えば精神分裂病及び睡眠障害の予防及び/又は処置の用の薬剤の製造のための、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物の使用。
- 肥満の予防及び/又は処置用の薬剤の製造のための、脂質−低下性化合物の群から選ばれる1種もしくはそれより多い他の化合物と組み合わされた請求項1〜14のいずれか1つに従う化合物の使用。
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