JP2009515892A5 - - Google Patents

Description

電位型イオンチャネルモジュレータとして有用なキナゾリン

（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害物質として有用な化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種障害の処置に該組成物を使用する方法にも提供する。

（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織で重要な役割を果たす。そのようなものとして、それらは各種疾患状態、たとえばてんかん（非特許文献１を参照）、疼痛（非特許文献２およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８を参照）、ミオトニー（非特許文献３およびＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５（５）：５４５−５２）、運動失調（非特許文献４を参照）、多発性硬化症（非特許文献５、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６を参照）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６を参照）はもちろんのこと、一連の精神障害、たとえば不安およびうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３）においても、重要な役割を果たす。

電位型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）から成る遺伝子ファミリーを含む。これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４を参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバ（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、公知のＮａチャネル遮断薬ＴＴＸに対する遮断に対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示す。突然変異解析は、グルタメート３８７をＴＴＸ結合にとって重要な残基であることを確認している（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）“Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６を参照）。

一般に電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常および異常疼痛間隔を構成およびコードする電気シグナルを伝達する神経系の興奮性組織における活動電位の迅速なアップストロークを開始させる原因である。ＮａＶのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減弱させ、限定されないが、慢性、炎症性、および神経障害性疼痛を含む、各種の疼痛状態を処置するのに有用である。既知のＮａＶアンタゴニスト、たとえばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（追補Ａ）：６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ 追補１：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（追補Ａ）：６１−８を参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ 追補２）：Ｓ１４−７を参照）は、ヒトおよび動物モデルで疼痛を減弱するのに有用であることが見出されている。

組織損傷または炎症の存在時に発生する痛覚過敏（痛いものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部は、損傷部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の変調がニューロン興奮性を制御するために使用される内在性機構であることを示す、増加しつつある一連の証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４を参照）。複数の動力学的および薬理学的に別個の電位型ナトリウムチャネルが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに見出される。ＴＴＸ耐性電流はテトロドトキシンのマイクロモル濃度に非感受性であり、他の電位型ナトリウムチャネルと比較したときに低速の活性化および非活性化速度論ならびにより脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は主に、侵害受容に関与すると思われる感覚ニューロンの部分母集団に限定される。詳細には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さい細胞体直径を有するニューロンにてほぼ独占的に示され、小径低速伝達軸索およびカプサイシンに反応性である軸索を生じさせる。多くの一連の実験的証拠は、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維にて発現され、脊髄への侵害受容性情報の伝達において重要である。

ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独自の領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、ＰＧＥ_２誘起痛覚過敏の著しい低下をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）“Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０を参照）。さらに最近では、機能性ＮａＶ１．８を欠損したノックアウトマウス系統がＷｏｏｄおよび共同研究者によって産生された。変異は、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）“Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８を参照）。加えて機械刺激受容および温度受容の両方の欠失がこれらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウトミュータントによって示された無痛覚は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察と一致している。

免疫組織化学インサイチュハイブリダイゼーションおよびインビトロ電気生理実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化される（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）“Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２を参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠も、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８”Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）“Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する未損傷Ｃ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆行させる。ひとまとめにされた遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。

複数のＮａチャネル遮断薬は、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１を参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３を参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３，およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）“Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１を参照）、炎症（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）“Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６４５−９を参照）、および神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４を参照）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）“Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０を参照）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）“Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８）を処置するために、そして麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１を参照）、現在使用されているか、臨床試験されている。

臨床的有意性を備えた各種動物モデルは、多くの異なる疼痛適応に対するナトリウムチャネルモジュレータの研究のために開発されている。たとえば悪性慢性痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照；大腿骨癌性疼痛（たとえばＫｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６を参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９を参照）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４を参照）；脊柱管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８を参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；筋筋膜痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ ＆ Ｄｏｄｄｓ，Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６を参照）；線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ ＆ Ｔａｉ，Ｉｎｔ Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９を参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ Ｈ，Ｒｅｎ Ｋ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７を参照）；腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６を参照）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４を参照）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５を参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ ＆ Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３を参照）；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１を参照）；ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ ＆ Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５を参照）；糖尿病性ニューロパシー（Ｂｅｉｄｏｕｎ Ａら、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８を参照）；ＨＩＶ関連ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ ＆ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ Ｙら、Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照）；
シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ ＆ Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ ＆ Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆ Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １１５：６２を参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ ＆ Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３を参照）；異所性近位および遠位発射（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７を参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ ＆ Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を参照）；化学療法誘発神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５）；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ ＆ Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８を参照）；中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４を参照）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照）；脳卒中後痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３を参照）；複合性局所性疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ Ｄら、Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；５（３ 追補 ２）：Ｓ１を参照）；幻肢痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ ＆ Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３を参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３を参照）；急性疼痛、急性術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３を参照）；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３を参照）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９を参照）；心臓痛を含む、胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照）；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９を参照）；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１を参照）；
急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照）；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７を参照）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（Ｓａｋｕｒａｉ ＆ Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８を参照）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７を参照）；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ ＆ Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１を参照）；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照）；ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０）；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５ Ｐｔ １）：１５４０−３を参照）；機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０を参照）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆ Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ Ｉｔａｌ Ｕｒｏｌ Ｎｅｆｒｏｌ Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８を参照）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８を参照）。

不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種ＣＮＳ障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。このような望ましくない副作用は、Ｎａチャネルサブタイプに対する活性でその選択性の程度を示すＮａチャネル遮断薬を使用することによって回避されうる。しかしながら現在流通しているＮａチャネル遮断薬には、このような選択性がない。おそらくこのように分子選択性がないために、現在流通している薬物は、使用依存性遮断を示し、一般に脱分極電位にて高い親和性を示して、既存のＮａチャネル遮断薬の治療濃度域における重要な因子と考えられている、活発発火ニューロンの優先的なターゲティングを生じる。各薬物はその独自の治療プロフィールを有するが、現在のＮａチャネル遮断薬は一般に中枢神経系（ＣＮＳ）および心臓血管（ＣＶ）副作用に関連付けられ、そのことはしばしば用量制限的である。めまい、鎮静、悪心、運動失調、および錯乱は、フェニトイン（商標）、メキシレチン（商標）、およびリドカイン（商標）に見られる特異的な副作用の一部である。

ｈＥＲＧチャネルに対して最小限の活性を有する、または阻害活性を有しないＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）は、心再分極に関与するカリウムイオンチャネル（ｈＥＲＧチャネル）をコードする。たとえばＰｅａｒｌｓｔｅｉｎ，Ｒ．，Ｒ．Ｖａｚら（２００３）．“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ｋ（＋） Ｃｈａｎｎｅｌ．Ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｂａｄ
Ｂｅｈａｖｉｏｒ．”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６（１１）：２０１７−２２を参照。ｈＥＲＧチャネルとの相互作用は、潜在的な心毒性の１つの指標である。ｈＥＲＧ遮断は、心臓ＱＴ間隔延長および分散の可能性を向上させる。ＱＴ間隔を延長する化合物のサブセットは、心室細動および心不全を引き起こしうる。Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．，Ｃ．Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｖｏｓ（２００３）．“Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ”．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２４（１２）：６１９−２５；Ａｌ−Ｋｈａｔｉｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｎ．Ｍ．ＬａＰｏｉｎｔｅら（２００３）．“Ｗｈａｔ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ ｓｈｏｕｌｄ ｋｎｏｗ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ．”Ｊａｍａ ２８９（１６）：２１２０−７；
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｅｎｉｃｈｅｌ．ｎｅｔ／ｐａｇｅｓ／ｓｉｔｅ＿ｍａｐ．ｈｔｍ。

チトクロムＰ４５０酵素ファミリーに対して最小限の活性を有する、または阻害活性を有しないＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。このファミリーのうち、ＣＹＰ３Ａ４アイソフォームが肝臓および小腸に存在する主要なアイソフォームであると考えられる。他の主要なアイソフォームとしては、ＣＹＰ ２Ｄ６、ＣＹＰ ２Ｃ９、およびＣＹＰ
１Ａ２が挙げられる。たとえば特許文献１を参照、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。１つ以上のアイソフォームを阻害するＮａチャネル遮断薬は、望ましくない副作用を起こしうるか、またはそのアイソフォームと相互作用するときに別の薬物と共に投与されたときに望ましくない薬物間相互作用を引き起こしうる。たとえばＤａｖｉｔ，Ｂ．ら（１９９９），“ＦＤＡ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ Ｐｒｅｄｉｃｔ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｌａｂｅｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：８９９−９１０；“Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ．ｈｔｍ）を参照。

Ｎａチャネルのあるサブタイプに対する選択性を示すＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。特に有用なのは、ＮａＶ１．２に対する望ましく低い活性を有する化合物である。

Ｌ型カルシウムチャネル１．２に対して望ましく低い活性を有するＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。ＣａＶ１．２カルシウムチャネルは平滑筋および横紋筋において、特に心臓、脳および内分泌細胞において豊富に発現される。これらのチャネルを遮断することは治療的に有用であるが、著しい副作用を生じうることもある。最も著しい懸念は、心収縮性の障害（すなわち陰性変力効果）および心臓のペースメーカー領域における電気伝導の減速である。たとえばＫｉｚｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、“Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ｄｒｕｇｓ，”Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２００１；１６１：１１４５−１１５８を参照。

カリウムチャネル１．５（「Ｋｖ１．５；ＫＣＮＡ５としても既知」に対して望ましく低い活性を有するＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。Ｋｖ１．５は、主にヒト心房細胞において見出されるが、脳においても見出される。たとえばＧｕｔｍａｎ，Ｇ．Ａ．ら、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５５：５８３−５８５（２００３）を参照。Ｋｖ１．５の望ましくない遮断は、痙攣または運動失調を生じうる。

改良された薬物動態および／または薬力学特性を有し、それゆえ治療目的のためにインビボ投与に適しているＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。このような特性としては、水溶性、バイオアベイラビリティ、クリアランス動力学が挙げられる。たとえばＳｈａｒｇｅｌ，Ｌ．，Ｙｕ，Ａ．，Ｅｄ’ｓ“Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，４ｔｈ Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｙａｃｏｂｉ，Ａ．，Ｓｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．，Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．Ｚ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｂ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００３；Ｂｉｒｋｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍａｄｅ Ｅａｓｙ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｒｏｓｅｖｉｌｌｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２００２；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．Ｇ．“Ｂａｓｉｃ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｗｅｌｌｉｎｇ，Ｐ．Ｇ．，Ｔｓｅ，Ｆ．Ｌ．Ｓ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００；およびＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）を参照。

上の満たされていない要求の１つ以上を満足するＮａチャネル遮断薬は、現在市販されているＮａチャネル遮断薬に勝る非常に望ましい進歩であり、それによる治療が必要な患者にとって非常に有益であろう。
米国特許第６，５１４，６８７号明細書 Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）"Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１） Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）"Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９６（１４）：７６３５−９ Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）"Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ"Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）"Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ"Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１ Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）"Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２

（発明の概要）
本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：

の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供する。

これらの化合物およびその製薬的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または症状を処置または軽減するために有用である。

（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明
本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：

の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺは、−Ｒ^１４のｗ_４ 個の独立出現によって場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり、ｗ_４は、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ_２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ_２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲ^ＸＹ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^ＸＹは、水素または

より選択される基であり；
式中：
ｗ_Ａ、ｗ_Ｂ、ｗ_Ｃ、およびｗ_Ｄのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^７）_４、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ_２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^７）_２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ^７は、水素、または２個までのＱ_１により場合に置換されたＣ_１−Ｃ_４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ_１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいはＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ_１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、ハロ、または−ＣＦ_３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ^６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^７）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^７）であり；
Ｒ^１４、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各出現は独立して、Ｑ−Ｒ^Ｘであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、

によって場合により独立して置換され；Ｒ^Ｘの各出現は、

より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル，一塩酸塩；
カルバミン酸，［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，３−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−，４−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル。

２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般に上述した化合物を含み、さらに本明細書に開示するクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書で使用するように、別途指摘しない限り、次の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、そのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられている。

本明細書に記載するように、本発明の化合物は、たとえば一般に上で例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基によって場合により置換されうる。「場合により置換される」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、「置換」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる交換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置を有することができ、いずれかの所与の構造において１個を超える位置が、特定された基から選択された１個を超える置換基によって置換されうるとき、置換基は各位置において同じまたは異なるかのどちらかである。本発明により考えられる置換基の組み合わせは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組み合わせである。「安定な」という用語は、本明細書で使用するように、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下で４０℃以下の温度にて、少なくとも１週間保管されたときに実質的に変化しない化合物である。

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用するように、分子の残りへの単一の結合点を有する、完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち非分岐）または分岐の、置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では「炭素環」、「シクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」または「シクロアルキル」ともいう）単環式炭化水素または２環式炭化水素を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「シクロ脂肪族」（「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和された、または１個以上の飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環式Ｃ_３−Ｃ_８炭化水素または２環式Ｃ_８−Ｃ_１２炭化水素をいい、ここで前記２環式環系のいずれの個々の環も３〜７員を有する。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびそのハイブリッド、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルを含む。

「ヘテロ脂肪族」という用語は本明細書で使用するように、１または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上によって独立して置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分岐または非分岐の、環式または非環式であり、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」、または「複素環式」を含む。

「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用するように、環員の１個以上が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、２環式、または３環式環系を意味する。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、環系内の各環は３〜７個の環員を含有する。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれかの酸化形態；いずれかの塩基性窒素の４級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなどの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなどの）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなどの）を含む）の１つ以上を意味する。

「不飽和」という用語は、本明細書で使用するように、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。

「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義したような、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に結合されたアルキル基を指す。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換されうるアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、ここで系内の各環は３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用されうる。「アリール」という用語は、下で定義するようにヘテロアリール環系も指す。

単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、環内の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで系内の各環は３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用されうる。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有し、それゆえ「場合により置換され」うる。上および本明細書で別途定義しない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は一般に、ハロゲン；−Ｒ^ｏ；−ＯＲ^ｏ；−ＳＲ^ｏ；Ｒ^ｏによって場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ^ｏによって場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ^ｏによって場合により置換された−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；Ｒ^ｏによって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；

；Ｒ^ｏによって場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ^ｏによって場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ^ｏによって場合により置換された−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；またはＲ^ｏによって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）より選択され；Ｒ^ｏの各独立出現は、水素、場合により置換されたＣ_１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ_２（Ｐｈ）より選択され、あるいは上の定義にもかかわらず、同じ置換基または別の置換基上のＲ^ｏの２回の独立出現は、各Ｒ^ｏ基が結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。

Ｒ^ｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１−４ 脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロＣ_１−４脂肪族より選択され、Ｒ^ｏの上記のＣ_１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。

脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有し、それゆえ「場合により置換され」うる。上および本明細書で別途定義しない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、あるいは非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で挙げた置換基より選択され、加えて以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊を含み、各Ｒ^＊は、水素または場合により置換されたＣ_１−６脂肪族基より独立して選択される。

上および本明細書で別途定義しない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は一般に、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋より選択され；Ｒ^＋は、水素、場合により置換されたＣ_１−６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは酸素、窒素、または硫黄より独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、あるいは上の定義にもかかわらず、同じ置換基または別の置換基上のＲ^＋の２回の独立出現は、各Ｒ^＋基が結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。

Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１−４脂肪族）より選択され、Ｒ^＋の上記のＣ_１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。

「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されうる、または１個以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの２個の結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。

上で詳説したように、ある実施形態において、Ｒ^ｏ（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。

Ｒ^ｏ（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現が、各変数が結合される（複数の）原子とひとまとめにされるときに形成される例示的な環としては、限定されないが、以下が挙げられる：ａ）同じ原子に結合され、その原子とひとまとめにされて環を形成する、Ｒ^ｏ（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現、たとえばＮ（Ｒ^ｏ）_２、ここでＲ^ｏの両方の出現が窒素原子とひとまとめにされて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なるに結合され、それらの原子の両方とひとまとめにされて環を形成する、Ｒ^ｏ（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現、たとえばフェニル基がＯＲ^ｏ の２回の出現によって置換される場合、

これらのＲ^ｏの２回の出現は、それらが結合される酸素原子とひとまとめにされて、縮合６員酸素含有環：

を形成する。Ｒ^ｏ（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現が、各変数が結合される（複数の）原子とひとまとめにされるときに、各種の他の環が形成されうることが認識されることと、上で詳説した例が限定することを意図しないことが認識されるであろう。

別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；たとえば各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものである。したがって本発明の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。加えて別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば重水素または三重水素による水素の置換、あるいは^１３Ｃ−または^１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物学的アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。

本明細書で使用するように、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＡ−１、式ＩＢ−１、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＡ−１、式ＩＩＢ−１、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＡ−１、式ＩＩＩＢ−１におけるキナゾリン環およびその実施形態は、次の番号方式を利用する：

３．例示的な化合物の説明：
一実施形態において、本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：

の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺは、−Ｒ^１４のｗ_４ 個の独立出現によって場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり、ｗ_４は、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ_２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ_２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲ^ＸＹ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^ＸＹは、水素または

より選択される基であり；
式中：
ｗ_Ａ、ｗ_Ｂ、ｗ_Ｃ、およびｗ_Ｄのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^７）_４、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ_２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^７）_２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ^７は、水素、または２個までのＱ_１により場合により置換されたＣ_１−Ｃ_４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ_１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいはＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ_１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、ハロ、または−ＣＦ_３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ^６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^７）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^７）であり；
Ｒ^１４、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各出現は独立して、Ｑ−Ｒ^Ｘであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＰＯ−、−ＰＯ_２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−によって場合により独立して置換され；Ｒ^Ｘの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−ＯＰ（Ｏ）_２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）_２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）_２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）_２より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル，一塩酸塩；
カルバミン酸，［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，３−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，４−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル。

別の実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１または式ＩＢ−１：

の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−Ｒ^１４のｗ_４ 個の独立出現によって場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖または分岐アルキル基であり、ｗ_４は、０〜３であり；
Ｒ^ＹＺ’の２個までのメチレン単位が、−Ｏ−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲ^ＸＹ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^ＸＹは、水素または

より選択される基であり；
式中：
ｗ_Ａ、ｗ_Ｂ、ｗ_Ｃ、およびｗ_Ｄのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^７）_４、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ_２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、または−Ｒ^６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_３、−Ｒ^７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^７、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、ハロ、−ＣＦ_３、または−ＮＯ_２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^７）_２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ^７は、水素、または２個までのＱ_１により場合により置換されたＣ_１−Ｃ_４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ_１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいはＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ_１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、ハロ、または−ＣＦ_３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ^６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルより独立して選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^７）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^７）であり；
Ｒ^１４、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各出現は独立して、Ｑ−Ｒ^Ｘであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＰＯ−、−ＰＯ_２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−によって場合により独立して置換され；Ｒ^Ｘの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−ＯＰ（Ｏ）_２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）_２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）_２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）_２より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。

一実施形態において、Ｒは水素である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐アルキルである。例示的なＲとしては、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖または分岐アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。

一実施形態において、Ｒ’は水素である。別の実施形態において、Ｒ’は、Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族である。

一実施形態において、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＨＦ_２より選択される３個までの置換基によって場合により置換されるＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり、前記Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族の２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−によって場合により置換される。

一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２またはＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−によって場合により置換される。

一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環であり；Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２またはＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−によって場合により置換される。

一実施形態において、Ｒ’の２回の出現は、それらが結合される（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２またはＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−によって場合により置換される。

別の実施形態において、ＷはＯＨである。

なお別の実施形態において、Ｒ^ＸＹは：

である。

ある実施形態において、ＹはＰであり、ＸはＯである。

別の実施形態において、各Ｚは、−Ｏ−である。

なお別の実施形態において、Ｒ^ＸＹは：

より選択される。

なお別の実施形態において、Ｒ^ＸＹは：

、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、

、ＰＯ_３−スペルミン、ＰＯ_３−（スペルミジン）_２またはＰＯ_３−（メグラミン）_２より選択される。

なお別の実施形態において、Ｒ^ＸＹは：

より選択される。

一実施形態において、ｘは０〜２である。あるいはｘは１または２である。あるいはｘは１である。

一実施形態において、Ｒ^３は、キナゾリン環の６または７位に存在する。

別の実施形態において、Ｒ^３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される。

一実施形態において、Ｒ^３は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。

別の実施形態において、各Ｒ^３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

一実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ^３は、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。

なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮより選択される。

なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

一実施形態において、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮより選択される。

なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。あるいは、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

一実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ^５は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−ＯＰ（Ｏ）_２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）_２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）_２、−ＯＰＯ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。

別の実施形態において、Ｒ^５は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、４−ＣＨ_３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ_３、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである。

ある実施形態において、ｚは０〜２である。他の実施形態において、ｚは０であり、環は非置換である。好ましいＲ^４基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。他の例示的なＲ^４基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ_２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ_２ピリジル、または−ＣＨ_２チアゾリルより選択される場合により置換された基である。

ある実施形態において、ｘは０〜２である。他の実施形態において、ｘは１〜２である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３はキナゾリン環の６または７位で置換される。キナゾリン環が置換されるとき（ｘは１〜４である）、Ｒ^３基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。なお他の実施形態において、Ｒ^３の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ^３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ^３は、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

ある実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ^５ 基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−ＯＰ（Ｏ）_２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）_２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）_２、−ＯＰＯ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。

なお他の実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ^５の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、４−ＣＨ_３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ_３、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである。

なお別の実施形態において、ｚは０〜４であり、Ｒ^４基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。

なお他の実施形態において、ｚは０〜４であり、Ｒ^４基は、それぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ_２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ_２ピリジル、または−ＣＨ_２チアゾリルより選択される場合により置換された基である。

すぐ上で述べた化合物について、ある実施形態において、ｘは０〜４であり、Ｒ^３基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である。

なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、Ｒ^３の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。

なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ^３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ^３は、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

なお他の実施形態において、すぐ上で述べた化合物について、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ^３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である。

式ＩＡまたは式ＩＢの一実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＡまたは式ＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、１個のメチレン単位が−Ｏ−によって置換されたＣ_１−Ｃ_６脂肪族である。式ＩＡまたは式ＩＢの一実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＡ−１の一実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３） _２ 、−Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。式ＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３） _２ 、−Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。式ＩＢ−１の別の実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

一実施形態において、本発明は式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：

の化合物を提供する。

式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの一実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

別の実施形態において、本発明は式ＩＩＡ−１または式ＩＩＢ−１：

の化合物を提供する。

式ＩＩＡ−１の一実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３） _２ 、−Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。式ＩＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３） _２ 、−Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。式ＩＩＢ−１の別の実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

の化合物を提供する。

式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの一実施形態において、Ｒ^ＹＺは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、１個のメチレン単位が−Ｏ−によって置換されたＣ_１−Ｃ_６ アルキルである。

式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの一実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。式ＩＩＩＢの別の実施形態において、Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＡの別の実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＢの別の実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１：

の化合物を提供する。

式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。

式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１の別の実施形態において、Ｒ^５は、水素またはハロである。一実施形態において、Ｒ ^５ は水素である。別の実施形態において、Ｒ^５はハロである。

式ＩＩＩＡ−１またはＩＩＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３） _２ 、−Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＡ−１の別の実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＢ−１の別の実施形態において：
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はフルオロであり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ^３は−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は水素であり；
Ｒ^ＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

一実施形態において、本発明は、下で表２に示した化合物を提供する。
表２

４．一般合成方法：
本発明の化合物は、下の一般スキーム、および続く調製実施例によって例証されるように、類似の化合物に関して当業者に既知の方法によって、一般に調製されうる。

スキームＡ：４−クロロキナゾリンを経由する式ＩＡの化合物の一般的調製

条件：ａ）ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ；ｂ）クロラール水和物、ＨＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＨＯＮＨ_２＊ＨＣｌ；ｃ）Ｈ_２ＳＯ_４；ｄ）酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２；ｅ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｇ）ａｑ．ＮａＯＨ；ｈ）ａｑ．ＮａＯＨ、ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２；ｉ）ＰＯＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゼン；ｊ）Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

スキームＢ：４−クロロキナゾリンを経由する式ＩＡの化合物の追加の調製

条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ；ＢｎではＨ_２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ^３ＳｉではＴＢＡＦなど；ｃ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｄ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｅ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎでは、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ^３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｆ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温。

スキームＣ：２，４−ジクロロキナゾリンを経由する式ＩＡの化合物の一般的調製

条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ_３；ｃ）Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ）_４、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ。

スキームＤ：４−クロロキナゾリンを経由する式ＩＢの化合物の一般的調製

条件：ａ）ａｑ．ＮＨ_４ＯＨ；ｂ）クロラール水和物、ＨＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４、ＨＯＮＨ_２ ^＊ＨＣｌ；ｃ）Ｈ_２ＳＯ_４；ｄ）酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２；ｅ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｇ）ａｑ．ＮａＯＨ；ｈ）ａｑ．ＮａＯＨ、ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２；ｉ）ＰＯＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゼン；ｊ）Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

スキームＥ：４−クロロキナゾリンを経由する式ＩＢの化合物の追加の調製

条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；ＢｎではＨ_２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ^３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｃ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｄ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、室温または加熱；ｅ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎでは、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ^３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｆ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温。

スキームＦ：２，４−ジクロロキナゾリンを経由する式ＩＢの化合物の一般的調製

条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ_３；ｃ）Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ）_４、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ。

上のスキームＡ〜Ｃは、式ＩＩＡ、ＩＩＡ−１、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＡ−１の化合物の調製にも有用である。スキームＤ〜Ｆは、式ＩＩＢ、ＩＩＢ−１、ＩＩＩＢ、およびＩＩＩＢ−１の化合物の調製にも有用である。

５．化合物の使用、製薬的に許容される組成物、製剤および投与
ＷＯ２００４／０７８７３３は、本発明の化合物を含むナトリウムチャネル遮断薬の種類を開示している。しかしながら本発明の化合物は、それらを治療的により有用にする下で述べる予期しない特性を示す。

一実施形態において、本発明のある化合物は、改善されたナトリウムチャネルの阻害物質として有用である。

別の実施形態において、本発明のある化合物は、１つ以上の他のナトリウムチャネルに対して１つのナトリウムチャネル、たとえばＮａＶ１．８を阻害することにおいて改善された選択性を所有する。特に有用なのは、ＮａＶ１．２またはＮａＶ１．５に対する望ましく低い活性を有する化合物である。

別の実施形態において、本発明のある化合物は改善されたＮａＶ１．８の阻害物質である。

別の実施形態において、本発明のある化合物は、たとえば生理学的に適切なｐＨにおいて改善された水溶性を有する。

なお別の実施形態において、本発明のある化合物は、改良された薬物動態および薬力学特性を有し、それゆえ治療目的のためのインビボ投与により適している。このような特性としては、経口バイオアベイラビリティ、クリアランス動態、有効性などが挙げられる。

別の実施形態において、本発明のある化合物は、ｈＥＲＧチャネルに対して望ましく低い活性を有する。

別の実施形態において、本発明のある化合物は、アイソザイムＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６を含むチトクロムＰ４５０酵素ファミリーの主要アイソフォームに対して望ましく低い活性を有する。

別の実施形態において、本発明のある化合物は、ＣａＶ１．２チャネルおよび／またはＫｖ１．５に対して望ましく低い活性を有する。

それゆえ本発明の一実施形態において、化合物は１つ以上の次の予期しない、治療的に有益な特徴を有する：ＮａＶ１．８チャネルの強力な阻害、１つ以上の他のナトリウムチャネルに勝る１つのナトリウムチャネル、たとえばＮａＶ１．８に対する選択性、改善された水溶性、改善された薬物動態および薬力学特性、ｈＥＲＧチャネルに対する望ましく低い活性、チトクロムＰ４５０酵素ファミリーの主要アイソフォームに対する望ましく低い活性、またはＬ型ＣａＶ１．２および／またはＫｖ１．５に対する望ましく低い活性。このような特徴の存在は、個別にまたは組み合わされて、化合物を、後述する各種の疾患の１つ以上を治療するためのヒトへの投与に、さらに適するようにする。

「望ましく低い活性」という句は、本明細書で使用するように、前記化合物のヒトへの投与への適合性を評価するときに前記活性が好都合（たとえばリスク因子を緩和する）であると見なされるように十分に低い、標的／酵素に対する化合物の活性のレベルを意味する。

本発明の化合物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む疾患、障害、および症状の治療に有用である。したがって本発明の別の態様において、製薬的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。

一実施形態により、本発明の化合物は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される疾患を治療するのに有用である。

別の実施形態において、本発明の化合物は下部尿路障害を治療するのに有用である。たとえばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ ２００４／０６６９９０を参照、その内容は参照により本明細書に組み入れられている。

本発明の化合物のいくつかが、処置のための遊離形態で、または適切な場合にはその製薬的に許容される誘導体として存在しうることも認識されるであろう。本発明により、製薬的に許容される誘導体としては、限定されないが、製薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与のときに本明細書に別途記載されるような化合物を直接または間接的に提供できる、いずれかの付加体または誘導体、あるいはその代謝産物または残留物が挙げられる。

本明細書で使用するように、「製薬的に許容される塩」は、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩を指す。「製薬的に許容される塩」は、レシピエントへの投与のときに、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残留物を直接的にかまたは間接的にかのどちらかで提供することができる、本発明の化合物の非毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩のいずれかを意味する。本明細書で使用するように、「その阻害活性代謝産物または残留物」という用語は、その代謝産物または残留物が、標的チャネルの阻害物質でもあることを意味する。

製薬的に許容される塩は、当分野で公知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩を含む。製薬的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の製薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も考える。水または油溶性あるいは分散性生成物は、そのような４級化によって得られうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。

上述のように、本発明の製薬的に許容される組成物はさらに、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形態に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などを含む、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬的に許容される組成物を調合するのに使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物学的効果を生成することによって、またはそうでなければ製薬的に許容される組成物の他のいずれかの（複数の）成分と有害な方法で相互作用することによって、いずれかの常套の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。製薬的に許容される担体として作用しうる物質のある例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液はもちろんのこと、他の非毒性適合性滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、同様に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料、および抗酸化剤も、調合者の判断に従って組成物中に存在しうる。

なお別の態様において、化合物、または化合物を含む製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある被験体に投与する工程を含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を処置するまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある被験体に投与する工程を含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛を処置またはその重症度を軽減するための方法が提供される。ある他の実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある被験体に投与する工程を含む、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛を処置するまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。なお他の実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある被験体に投与する工程を含む、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛、または癌性疼痛を処置するまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。

本発明のある実施形態において、化合物およびその製薬的に許容される組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の１つ以上を処置するまたはその重症度を軽減するために有効な量である。

本発明の方法による化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の１つ以上を処置するまたはその重症度を軽減するために有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を使用して投与されうる。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、被験体間で変化するであろう。本発明の化合物は好ましくは、投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態で調合される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医療上の判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；利用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の期間；利用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；および医療分野で公知の同様の因子を含む各種の因子によって変化するであろう。「患者」という用語は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の製薬的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与されうる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回以上、経口または非経口的に投与されうる。

経口投与用の液体投薬形態としては、限定されないが、製薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ−ル、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および香料などのアジュバントも含みうる。

注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術に従って調合されうる。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもありうる。利用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。

注射用調合物はたとえば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を包含させることによって、滅菌されうる。

本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化させることがしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を持つ結晶性または無定形物質の液体懸濁剤の使用によって実現されうる。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。あるいは非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成されうる。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーへの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製されうる。化合物のポリマーに対する比および利用された特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。

経直腸および経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製されうる坐剤である。

経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な製薬的に許容される賦形剤、または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。

同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、および製薬調合分野で周知の他のコーティングによって調製されうる。それらは場合により乳白剤を含有し、（複数の）活性成分のみを、または（複数の）活性成分を優先的に、腸管のある部分において、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。

活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態でもありうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび製薬調合分野で周知の他のコーティングによって調製されうる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されうる。そのような投薬形態は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含みうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。それらは場合により乳白剤を含有し、（複数の）活性成分のみを、または（複数の）活性成分を優先的に、腸管のある部分において、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下で製薬的に許容される担体および必要とされうるようないずれかの必要な保存料または緩衝剤と混合されうる。眼用調合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて本発明は、化合物の体への制御放出を提供する追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そのような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって調製される。皮膚での化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによってのどちらかで制御されうる。

本発明の化合物および製薬的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および製薬的に許容される組成物が１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法（治療薬または技法）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／または技法ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること（たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる）、またはそれらが異なる効果を達成しうる（たとえばいずれかの副作用の制御）ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または症状を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または症状に適切である」として既知である。たとえば例示的な追加の治療剤は、限定されないが：非オピオイド鎮痛剤（インドール、たとえばエトドラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン、たとえばナブメトン；オキシカム、たとえばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体、たとえばアセトアミノフェン；プロピオン酸、たとえばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、たとえばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジフルニサル；フェナム酸塩、たとえばメクロフェナム酸、メフェナム酸；およびピラゾール、たとえばフェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬）アゴニスト（たとえばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプロノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられる。加えて非薬物鎮痛剤手法が本発明の１つ以上の化合物の投与と合せて利用されうる。たとえば麻酔学的（髄腔内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法的（理学療法、歯科矯正装置、ジアテルミー）、または心理的（認知方法−催眠状態、バイオフィードバック、または行動論的方法）手法も利用されうる。追加の適切な治療剤または手法は一般に、参照によりその全体の内容が本明細書に組み入れられている、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｐｏｒｔｅｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，２００６、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、およびＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示される組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲で変化するであろう。

本発明の化合物またはその製薬的に許容される組成物は、埋め込み可能な医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は、別の態様において、埋め込み可能な機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み可能な機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み可能な機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み可能な機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み可能な機器を含む。適切なコーティングおよびコートされた埋め込み可能な機器の一般的な作製は、米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは、組成物中に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによって場合によりさらに被覆されうる。

本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、または前記生体サンプルに接触させることを含む。「生体サンプル」という用語は、本明細書で使用するように、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。

生体サンプルにおけるＮａＶ１．８の阻害は、当業者に既知である各種の目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、生物学的および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害物質の比較評価が挙げられる。

本明細書に記載した発明をより十分に理解しうるために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は例証のみの目的であり、本発明を何らかの方法によって限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。

当業者に既知の一般的な方法を使用する式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢの化合物の調製に有用でありうる試薬、溶媒などおよびその省略形は、限定されないが、以下を含む：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム
Ｌｉ_２ＣＯ_３：炭酸リチウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
一般的なＬＣ／ＭＳ方法
ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−１５０−ＥＸ ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１９注入モジュール、３．０ｍＬ／分 流量、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％
ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出装置を使用して得た。

（実施例１）
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）

Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド

６−フルオロ−２−アニス酸（１１０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を数回に分けて１５分間にわたって塩化チオニル（２３０ｍｌ、３．２ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（９２．５ｇ、０．７０ｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）中の氷浴で冷却した溶液に滴加した。滴下漏斗を最小量のアセトニトリルですすいだ。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌して、続いて冷水２Ｌに注いだ。得られたスラリーを１時間激しく撹拌した。生成した固体を濾過によって収集して、水で２回洗浄した。濾滓をジクロロメタン２Ｌに溶解させて、この溶液を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（４００ｍＬ）および飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させて、Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド（１８６ｇ、９３％）を褐色がかった固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン

Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（３１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のエタノール（６２６ｍＬ）中懸濁液に６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０５ｍＬ）を添加した。１０分後、３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（６０ｍＬ）を添加して、スラリーを生成した。反応物を還流下で１８時間加熱して、室温まで冷却した。ＮａＯＨ（２２．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）および３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（２６ｍＬ）を添加して、反応物を還流下で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（４５ｍＬ）を添加し、反応物を還流下で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、ＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（７０ｍＬ）を添加して、反応物を還流下で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、氷（８００ｍＬ）に注いだ。ｐＨを濃ＨＣｌ溶液の添加によって３〜４に調整して、沈殿したオフホワイト色固体を濾過して、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２８ｇ、８９％）を得た。

４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン

Ｎ_２雰囲気下で、２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に懸濁させて、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６．８ｍＬ、２１１．０５ｍｍｏｌ）を、次にＰＯＣｌ_３（１３．１１ｍＬ、１４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で加熱して、１．５時間後に生成物の生成の完了を観測した。室温までの冷却後、混合物を氷１リットルにゆっくり注いだ。次に溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を使用してｐＨを７に調整した。層を分配して、分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。すべての有機層を合せて、Ｎａ _２ ＳＯ _４ で乾燥させ、濾過して、濃縮して、暗色油を得た。粗物質は７５％ ＣＨ_２Ｃｌ_２／２５％ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリンを黄色固体（１８．８２ｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール

Ｎ_２雰囲気下で、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（７．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍＬ）に溶解させて、ドライアイス／アセトン浴を使用して−５０℃内部温度まで冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２ 中１．０Ｍ ＢＢｒ _３ 溶液（１１５．６ｍＬ、１１５．６ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴加する一方、内部温度を−５０℃に維持した。反応混合物を０℃まで加温して、反応は１．５時間後に完了した。次にそれをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液によってゆっくりと反応停止させてｐＨ７とした。ＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの分配後に、混合物を分離して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２によって２回抽出した。合せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、褐色固体を得た。７５％ ＣＨ_２Ｃｌ_２／２５％ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノールを黄色固体（４．３７ｇ、６６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．７１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ベンジル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

Ｎ_２雰囲気下で、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（１．４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカルバメート（１．８１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、続いてトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温して、１．５時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとで分配した後、層を分離して、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−ベンジル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．１ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール

Ｎ_２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２１０ｍｇ）を（Ｒ）−ベンジル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に添加した。Ｎ_２で２回パージして、反応混合物を含有するフラスコ内の雰囲気を排除した後、反応物をＨ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応が完了していなかったので、追加のＰｄ／Ｃ ２００ｍｇを添加して、反応物をさらに４時間撹拌した。反応物をセライトのパッド（１５０ｍＬ）でＭｅＯＨ １．８ｍＬを使用して濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノールを黄色固体（１．４ｇ、９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．０５分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）

方法Ａ。０℃にて、２−メトキシエチルクロロホルメート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０４分）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１６５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加して、透明溶液を生成させた。混合物を−５０℃外部温度まで冷却して、２−メトキシエチルクロロホルメート（６５μＬ）およびＴＨＦ（６５μＬ）の１：１混合物を滴加した。完全な添加の後、反応をＨ_２Ｏによって停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ヘキサンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）（１３０ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
４４１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１０分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１のＨＣｌ塩）

エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１５ｍＬ）を、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）中溶液に添加した。エーテル（１０ｍＬ）の添加後、生成した沈殿を濾過および乾燥した。物質をＭｅＯＨに溶解させ、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１のＨＣｌ塩）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例２）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド

４−メチル−２−アミノベンゾニトリル（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２
８００ｍＬ中撹拌溶液に、トリエチルアミン（７７．４ｇ、０．７６ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４．６２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を添加した。溶液を０〜５℃まで冷却して、反応温度を０〜５℃に維持しながらｏ−塩化アニソイル（１２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。反応物を次に３０〜４０℃で３時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加して、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離して、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、固体残渣を得て、それにヘキサン８００ｍＬを添加した。スラリーを撹拌し、濾過して、Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミドを黄色粉末（１８０ｇ、９０％）として得た。融点１４７〜１４９℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４２９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ），６．８−７．２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），８．２−８．４（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２２．６８，５５．７，９９，１１１．２７，１１６．７，１２０．３，１２１．１，１２４．１５，１３１．７，１３２．２５，１３３．６７，１４１．３２，１４１．１，１５７．２，１６３．Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］^＋）＝２６８．
２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン

Ｎ_２雰囲気下のＮ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド（１８０ｇ、０．６７ｍｏｌ）のエタノール１．８Ｌ中機械撹拌懸濁物に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（水１．２５Ｌ中３１０ｇ）を添加した。該混合物に、３０％過酸化水素（３５０ｍＬ、３．６４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に溶液を８０℃までゆっくり加熱して、この温度を４時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、得られた懸濁物を氷冷水（１．８Ｌ）で反応停止させて、酢酸でｐＨ５〜６まで酸性化し、固体残渣を得た。固体を濾過して、水で洗浄し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２ ５．５Ｌに溶解させて、水（２×１８Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体（１００ｇ、５４％）を得た。融点１６５〜１７０℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４２９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，３），６．８−７．２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），８．２−８．４（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１．６８，５５．６，１１１．３，１１８．２，１１９．６，１２１．１，１２５．７，１２７．１４，１２７．６４，１３０．９６，１３２．５６，１４４．９，１４９．０６，１５０．４２，１５７．２５，１６１．５２．Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］^＋）＝２６８．
４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン

２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）のトルエン１Ｌ中機械撹拌懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ）を、続いてオキシ塩化リン（６９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。反応物を次に８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留してトルエンを除去し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２ ２．２Ｌに溶解させた。氷水を添加して、温度を２０℃未満に維持しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液によってｐＨを８〜９に調整した。得られた有機層を分離して水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出し、合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸留した。粗生成物を２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサンに溶解させて、溶液をシリカゲル（２．５ｋｇ、６０〜１２０メッシュ）に通過させて、生成物が溶離するまでシリカ床を２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンによって洗浄した。純画分を収集して合せ、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加して、混合物を撹拌および濾過して、４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリンを白色〜オフホワイト色固体（７７ｇ、７２％）として得た。融点１６１〜１６４℃。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−８（ｄ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］^＋）＝２８５．
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール

ジクロロメタン中のボロントリブロミド（１Ｍ、９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（９３．２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２Ｌ）中冷却（−３０〜−４０℃）溶液に添加した。得られた混合物を約４時間放置して室温まで加温させ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液４Ｌにゆっくり注いだ。ＣＯ_２が生成されなくなるまで撹拌を続けた。層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で乾燥まで蒸発させた、収量：９０ｇ。残渣は、溶離液としてのジクロロメタンによって短いシリカ栓で濾過した。収量：５７．９ｇ（６５％）の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（^１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ：＞９０％純度）。なお存在する唯一の不純物は対応するブロモキナゾリン（ＬＣ−ＭＳ，Ｍ^＋ _{ｆｏｕｎｄ}＝２７１［Ｍ^＋１］；３１５，３１７［Ｍ−Ｃｌ＋Ｂｒ］，Ｂｒ同位体パターン存在）であることが見出された。

（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

室温のＤＭＦ２．５ｍＬ中の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５５１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２５〜８５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９４ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例３）
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

（３Ｒ）−（＋）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン（１２．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中冷却（０〜５℃）溶液に、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１７．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、水（９００ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出して、合せた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥まで蒸発させた。黄色残渣（２１ｇ）を室温のメタノール１００ｍＬで処理した。固体を濾過によって収集して、メタノールで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５．１ｇ、５５％）を黄色固体として得た。

２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）によって約３時間処理した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、残渣をトルエン（１００ｍＬ）でストリッピングした。１０％炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）［メタノールを添加するのは、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールが純粋なＣＨ_２Ｃｌ_２にあまり溶解性でないからである］を残渣に添加して、すべての固体が溶解するまで撹拌を続けた。層を分離して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物によって抽出した。合せた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させて、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１１．０ｇ、９５％）を純度９８＋％の黄色固体として得た。

（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）

方法Ａ。−５０℃にて、エチルクロロホルメート（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．０４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。Ｎ_２雰囲気下、室温にて、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を−５５℃まで冷却した後、エチルクロロホルメート（ＴＨＦ６００μＬ中５９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を３０分間の期間にわたって室温まで加温した。混合物をＨ_２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）（２１０ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物２のＨＣｌ塩）

Ｎ_２雰囲気下で、エーテル中１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３ｍＬ）中溶液に滴加した。反応物を１０分間撹拌した後、エーテル（３０ｍＬ）を添加して、生成した沈殿を濾過して、乾燥させて、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物２のＨＣｌ塩）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３６分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例４）
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）

（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）

−５０℃にて、ｎ−プロピルクロロホルメート（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４２分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例５）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）

（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド

４−フルオロアニリン（５８．２ｇ、０．５０ｍｏｌ）を１０％ ＨＣｌ水溶液にゆっくり添加した。本懸濁物を、機械撹拌している水７５０ｍＬ中のクロラール水和物（９５ｇ、０．５５ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．５ｋｇ）の混合物に添加した。水（２５０ｍＬ）中に溶解させたヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｇ、１．６３ｍｏｌ）を添加して、生じたスラリーを１００℃にて加熱した。この温度に達した後、加熱マントルをただちに除去して、溶液を室温まで冷却させた。生成した沈殿を濾過によって収集し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで６０℃にて乾燥させた。収量：オフホワイト色固体としてのＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド７８．２ｇ。

５−フルオロインドリン−２，３−ジオン

濃硫酸（２００ｍＬ）を５０℃で加熱して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドをゆっくりと添加した。黒色溶液を９０℃で慎重に加熱した。この温度において、温度を９０℃に維持するにはある多少の冷却が必要であった。熱が発生しなくなったら、反応混合物を９０℃でさらに３０分間加熱した。暗赤色溶液を室温まで冷却して、激しく撹拌しながら氷水３Ｌおよび酢酸エチル１Ｌに注入した。層を分離して、水層を酢酸エチル（１×１Ｌ、１×０．５Ｌ）によって抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。収量：暗赤色固体、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３５．３ｇ（５２％）。

２−アミノ−５−フルオロベンズアミド

５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３５．３ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）、濃硫酸１ｍＬ、および３５％過酸化水素水溶液２２ｍＬ中で７０℃にて加熱した。溶液をその温度で１時間半維持して、その期間中に反応混合物中に固体が生成した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集して、水で３回洗浄した。湿潤固体を水１５０ｍＬに懸濁させて、２５％アンモニア水溶液４０ｍＬを添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集して、水で２回洗浄した。固体をトルエン（３×１００ｍＬ）による共沸蒸留で乾燥させて、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（９．５ｇ）を得た。合せた濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させて、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（３．５ｇ）をオフホワイト色固体として得た。両方の画分を次の反応工程で使用するために合せた。

６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン

ｏ−塩化アニソイル（１５．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（１３．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に滴加した。すぐに沈殿が生成を開始した。溶液の撹拌を室温にて５時間続けた。生成した沈殿を濾過によって収集して、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中５０℃にて乾燥させた。乾燥させた固体を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させて、透明溶液が得られるまで還流下で加熱した（３時間）。反応混合物を室温まで冷却して、濾過した。濾液を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜１まで酸性化した。生成した沈殿を濾過により収集して、水で２回、メタノールで２回、およびジエチルエーテルで２回洗浄した。固体を４５℃のオーブンで乾燥させて、６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８．２％、８０％）を白色固体として得た。

４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）メチルキナゾリン

６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（４．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）中懸濁物を還流下で、透明な暗色溶液が得られるまで加熱した（１時間）。反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で体積を減少させた。黒色油状残渣を氷３００ｇに注いだ。ジクロロメタン（６００ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加して、温度を常時５℃未満に維持した。ｐＨを監視して、ｐＨが１０〜１１になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を５℃未満の温度で１時間撹拌して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０〜１１に維持した。層を分離して、有機層を氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（３００ｍＬ）を有機層に添加した。この混合物を短いシリカゲル栓で濾過して、ジクロロメタン／ヘプタン（２：１）で溶離させた。生成物を含有するすべての画分を合せて、乾燥まで蒸発させた。残渣をヘプタンで粉砕して、４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−メチルキナゾリン（１１．５ｇ、７６％）を白色固体として得た。

２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール

４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）メチルキナゾリン（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却した。次に１Ｍ ＢＢｒ_３（５１．９５ｍＬ、５９．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで加温して、ＮａＨＣＯ_３で反応停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ヘキサン中５〜２０％ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．６１ｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカルバメートオキサラート（１．３５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液を、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌した後、反応物をＨ_２Ｏで反応停止させて、層を分離して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８０分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール

Ｎ_２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１４０ｍｇ）を（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。Ｎ_２で２回パージして、反応混合物を含有するフラスコ内の雰囲気を排除した後、反応物をＨ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（９４０ｍｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．６８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）

−４０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８７分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％
ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例６）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）

（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）
方法Ａ。

室温の（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に１：１ ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液１０ｍＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２ １５ｍＬで希釈した。得られたエマルジョンを濾過して、有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．９１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

０℃におけるＤＭＦ ５００ｍＬ中の（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（２１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３μＬを添加した。反応混合物を２５分間撹拌して、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））によって精製し、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。

Ｎ_２雰囲気下、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を−２０℃外部温度まで冷却して、イソブチルクロロホルメート（１８０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−２０℃にて１０分間、室温にて１５分間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで反応停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとで分配して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２でもう１回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、ヘキサンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物中の６％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）（３０６ｍｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物５のＨＣｌ塩）

Ｎ_２雰囲気下で、無水エーテル（１２ｍＬ）を（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．３６５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を４５秒の期間にわたって添加して、そのとき沈殿が生成した。反応物をさらに１０分間撹拌してから、真空濾過によって固体を得て、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物５のＨＣｌ塩）（３００ｍｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，７Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート硫酸塩（化合物５のＨ_２ＳＯ_４塩）

アセトニトリル中Ｈ_２ＳＯ_４の０．５Ｍ溶液（２．３８ｍＬ）を、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。生成されたゼラチン状白色スラリーを濾過して、ＴＨＦで洗浄して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート硫酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例７）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）

（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２ １．８ｍＬ中の２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_２Ｃｌ_２ １．８ｍＬ中の（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温まで１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２ １０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈して、有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をヘキサン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）

室温の（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に１：１ ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１．４ｍＬを添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液１０ｍＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２
１０ｍＬで希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．８９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））、これを次の工程で使用した。

０℃におけるＤＭＦ６００μＬ中の（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、（２−メトキシ−エチル）クロロホルメート（２１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５分間撹拌して、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））によって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例８）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）

（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）

−５０℃におけるＣＨ_２Ｃｌ_２ ６００μＬ中の（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を１５分間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））によって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．８３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例９）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）

（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）
０℃にて、イソブチルクロロホルメート（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２によって希釈した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））によって精製し、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４１分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１０）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）

方法Ａ。−５０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温にて、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を−６０℃外部温度まで冷却した。ネオペンチルクロロホルメート（１．０ｍＬ ＴＨＦ中１３２μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加がいったん完了したら、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ_２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）（３４５ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％
ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物９のＨＣｌ塩）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液に、エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．３９５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（１２ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物９のＨＣｌ塩）（３２５ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄｕｅ ｔｏ ｗａｔｅｒ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６６分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１１）
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）

（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）

方法Ａ。０℃にて、エチルクロロホルメート（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
４１１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１５分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を−４０℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（ＴＨＦ ０．３３ｍＬ中３３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ_２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）（１３０ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／ Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１０のＨＣｌ塩）

（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１５５ｍＬ）を添加した。エーテル（２８ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１０のＨＣｌ塩）（１４０ｍｇ、１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄｕｅ ｔｏ ｗａｔｅｒ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２５分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１２）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）

方法Ａ。０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（２７３μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を−６０℃まで冷却した。ネオペンチルクロロホルメート（ＴＨＦ２．０ｍＬ中１１６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ_２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）（３４０ｍｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６６分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／ Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１１のＨＣｌ塩）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（２０ｍＬ）の添加後、生成した沈殿を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）（２２５ｍｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１３）
（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）

（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）

方法Ａ。−５０℃にて、イソプロピルクロロホルメート（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．７（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４２分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温、Ｎ_２雰囲気下にて、トリエチルアミン（２３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を−７０℃まで冷却した。トルエン中イソプロピルクロロホルメートの１．０Ｍ溶液（１３３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで加温した。反応物をＨ_２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機抽出物をＨ_２Ｏで２回洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）（２３ｍｇ、３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１２のＨＣｌ塩）

Ｎ_２雰囲気下で、エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中溶液に添加した。エーテル（１５ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物をさらに２０分間撹拌した。固体を真空濾過によって収集して、乾燥させて、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１２のＨＣｌ塩）（２１５ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４３分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１４）
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）

（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）

方法Ａ。０℃にて、プロピルクロロホルメート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に添加して、反応物を−６０℃まで冷却した。プロピルクロロホルメート（ＴＨＦ０．５５ｍＬ中５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ_２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）（１９６ｍｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／ Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）

（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に、エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（２０ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）（１３０ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．４０分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１５）
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）

（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）

方法Ａ。−４０℃にて、２−メトキシエチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応物を室温までゆっくり加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１７分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。室温にて、トリエチルアミン（２６０ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を−７０℃外部温度まで冷却して、２−メトキシエチルクロロホルメート（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。クロロホルメートの添加がいったん完了したら、反応物をＨ_２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２によって３回抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンの１：１混合物中の２〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）（２０５ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２０分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１４のＨＣｌ塩）

Ｎ_２雰囲気下で、エーテル（５ｍＬ）を（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に添加した。エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２３６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、そのとき沈殿が生成した。追加のエーテル（５ｍＬ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１４のＨＣｌ塩）（１６０ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．９５（ｍ，７Ｈ，ｗａｔｅｒ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｇｉｏｎ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．２２分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１６）
（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）

（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）

方法Ａ。−４０℃にて、イソブチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７５分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

方法Ｂ。−７０℃にて、トリメチルアミン（２１５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）による溶液に添加して、続いてイソブチルクロロホルメート（１００μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を３０分間撹拌して、室温まで加温した。混合物をＨ_２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンの１：１混合物中の２．５〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）（１９５ｍｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７７分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１５のＨＣｌ塩）

エーテル中２．０Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２２５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液に添加した。さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を添加して撹拌を容易にした。反応物を２０分間撹拌させた後、エーテル（１２ｍＬ）を添加して、撹拌をさらに１０分間継続した。生成した沈殿を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（６−（２−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１５のＨＣｌ塩）（定量的収量）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，７Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１７）
（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）

（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）

−４０℃にて、イソプロピルクロロホルメート（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％
ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７５分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％
ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（実施例１８）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１７）

２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン

還流凝縮器および塩化カルシウムガードチューブを装備したフラスコ内の７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３３ｇ、１．３２ｍｏｌ）の塩化ホスホリル（５００ｍｌ、５．２３ｍｏｌ）中の懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２５ｍｌを添加した。気体の生成が停止した後（約３０分後）、混合物を還流下で一晩加熱した。暗色溶液を室温まで冷却して、氷および水４Ｌにゆっくり注いだ。溶液を激しく撹拌された氷および水混合物にゆっくり添加することによって、そしてさらなる氷の添加によって、温度を５℃未満で慎重に維持した。冷懸濁物をジクロロメタン（２×１Ｌ）によって抽出した。暗色有機溶液を水およびＮａＣｌ飽和水溶液（０．５Ｌ）によって洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。有機層をシリカゲルの栓で濾過した。２つの画分を収集し、元の体積の半量まで濃縮して、ヘプタン０．５Ｌを各画分に添加した。結晶が生成を開始するまで蒸発を継続させた。混合物を５℃まで冷却して、生成した固体を濾過によって収集し、２，４−ジクロロ−７−メチル−キナゾリンの２回の画分を得た：オフホワイト色物質１２３ｇ（４４％）および黄色物質７９ｇ（２８％）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下でジクロロメタン４０ｍＬに懸濁させて、０℃まで冷却した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．７５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよびＥｔ_３Ｎ（２．６２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させて、該反応混合物に滴加した。反応物を室温まで加温して、１６時間撹拌した。反応物を水によって反応停止させて、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．８２ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．２６分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．１７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ中溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを数回に分けて添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させて、０℃まで冷却し、塩基性になるまで１Ｍ ＮａＯＨによって反応停止させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの分配後に、混合物を分離して、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２によって２回抽出した。合せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（８００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋（０．７９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中溶液を−３０℃まで冷却した。それにＥｔ_３Ｎを添加して、続いてイソブチルクロロホルメートを滴加した。反応は５分後に完了した。反応を水で停止させて、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７４分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン

２−ブロモベンズアルデヒド（５５．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）および（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（７５．０ｇ、４６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５０ｍｌ中溶液を窒素雰囲気下で一晩還流させた。冷却溶液を１５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液０．５Ｌに注いで、ＣＯ_２が生成されなくなるまで撹拌した。層を分離して、水層をジクロロメタン２５０ｍｌで抽出した。合せた有機層を５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＮａＣｌ水溶液２５０ｍｌで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗物質を真空蒸留によって精製して、１２ｍｂａｒにて６２〜６３℃で沸騰する画分を収集して、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（４２．６ｇ、６９％）を淡黄色油として得た。

２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

−７８℃、窒素雰囲気下で１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（１９．８ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後、得られた暗色溶液を−７８℃にてさらに１時間撹拌した。続いて、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温までゆっくり加温した。窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した後、溶液を水４００ｍｌに注入した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加して、層を分離した。水層を酢酸エチル（それぞれ１５０ｍｌおよび５０ｍｌ）で２回抽出して、合せた有機層を水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。得られた褐色油（２１ｇ）を３×１０^−３ｍｂａｒ、９０〜９５℃におけるバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留によって精製して、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４．４ｇ、５９％）をやや黄色の油として得た。

（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１７）

（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波照射によって１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５８分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％
ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１８）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート

（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬによる溶液を−３０℃まで冷却した。それにＥｔ_３Ｎを添加して、続いてネオペンチルクロロホルメート（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応は５分後に完了した。反応を水で停止させて、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．９０分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１８）

（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波照射によって１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．５４（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６９分で）（１０％−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。

以下の表３は、本発明の例示的な化合物の分析データを示す。「ＲＴ」は保持時間（分）を意味する。
表３

方法：
（Ａ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＵＸ ＬＣＴ ４チャネルＬＣ／ＭＳ，Ｗａｔｅｒｓ ６０Ｆポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ４プローブオートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ ８４９注入モジュール、流量１．５ｍＬ／分／カラム、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ＭＵＸ ＵＶ−２４８８ ＵＶ検出装置、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出装置。
（Ｂ）ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−１５０−ＥＸ ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１９注入モジュール、流量３．０ｍＬ／分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出装置。
（Ｃ）ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−１５０−ＥＸ ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１９注入モジュール、流量３．０ｍＬ／分、４０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出装置。

化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下のように評価した。対象とするＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからＮａＶ依存膜電位変化を引き起こすために化学的または電気的手段のどちらかによって刺激して、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ
ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照）を、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合わせて利用した。

Ｂ）化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび染料の添加
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位型ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコートプレートにウェル当たり６０，０００細胞にて播種した。他のサブタイプは、対象とするＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
１）アッセイの日に、培地を吸引して、細胞をバス溶液＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄する。
２）１５μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は、５ｍＭクマリンストック溶液に１０％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７を１：１で混合して、次に混合物を適切な体積のＢＳ＃２に溶解させることによって調製する。
３）９６ウェルプレートからバス溶液を除去した後に、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを付した。プレートを暗所で室温にて３０分間インキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２によるオキソノール溶液１５μＬを調製する。ＤｉＳＢＡＣ_２（３）に加えて、この溶液は０．７５ｍＭ ＡＢＳＣ１およびベラトリジン３０μＬ（１０ｍＭ ＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）および／またはデルタメトリンを含有する必要がある。
５）３０分後に、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去して、細胞をＢＳ＃２ ２２５μＬで２回洗浄する。前と同様に、残りの体積は４０μＬである必要がある。
６）バスを除去するときに、細胞にＤｉＳＢＡＣ_２（３）溶液８０μＬを添加し、その後、ＤＭＳＯに溶解された試験化合物を、所望の試験濃度を達成するために薬物添加プレートから各ウェルに添加して、完全に混合する。ウェル内の容積はほぼ１２１μＬである必要がある。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム・アドバック・プロトコルを用いたＶＩＲＰ（登録商標）でアッセイする準備が整う。ＮａＶ依存分極を刺激するために、バス溶液＃１ １２０μＬを添加する。テトラカイン２００μＬを、ＮａＶチャネルの遮断のアンタゴニスト正の対照として使用する。

ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定された、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから引いた。バックグラウンド強度は、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得られる。時間の関数としての応答を次に、以下の式を使用して得た比として報告する：

データは初期（Ｒ_ｉ）および最終（Ｒ_ｆ）比を計算することによってさらに変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値が存在する。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ _ｉ を計算する。Ｎａ^＋アドバック分析時間ウィンドウでは、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒にてサンプリングする。

対照応答は、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の不在下で（負の対照）アッセイを実施することによって得られる。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上記のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａを：

として定義する。式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ_２ ０．１、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨによりｐＨ７．４（最終Ｋ濃度 約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ６（３）：ＤＭＳＯ中５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ_２Ｏ中２００ｍＭストックとして調製し、室温にて貯蔵
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清、認定（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）および１％ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１０５６９−０１０）中で培養する。細胞は、通気キャップフラスコ内で９０％湿度および１０％ ＣＯ_２にて１００％コンフルエントまで培養する。それらを日程計画の要求に応じて、トリプシン化によって１：１０または１：２０で分割し、そして次の分割の前に２〜３日間培養する。

Ｃ）電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
以下は、光学膜電位法＃２を使用してＮａＶ１．８阻害活性を測定する方法の例であった。他のサブタイプは、対象とするＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施した。

ＮａＶ１．８を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート内に播種した。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）によって以下のように染色した。

試薬：
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
５ｍＭ β−シクロデキストリン
バス溶液＃１（上記参照）
２００ｍＭ Ａｕｒｏｒａ ＡＢＳＣ１
添加プロトコル：
２Ｘ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／８μＭ
ＤｉＳＢＡＣ６（３）：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ６（３）は、等体積の１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃと共にボルテックスし、続いてバス溶液＃１の必要量中でボルテックスする。各細胞プレートは、２Ｘ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３） ５ｍＬを必要とした。２Ｘ ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）５０μＬを、洗浄した細胞を含有するウェルに添加して、両方の染料の４μＭ最終染色濃度を得た。細胞は暗所で室温にて３０分間染色した。

２Ｘ ＡＢＳＣ１＝１ｍＭ ＡＢＳＣ１：２００ｍＭ ＡＢＳＣ１の必要量を５０ｍｌ円錐管に添加して、作製される溶液１ｍＬ当たり１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １μＬと混合して、共にボルテックスした。バス溶液＃１を添加して、２Ｘ溶液を作製した。最後にＡＢＳＣ１を添加した。

２Ｘ ＡＢＳＣ１溶液を使用して、化合物プレートを溶媒和した。化合物プレートが２Ｘ薬物濃度で作製されたことに注意する。染色プレートを再度洗浄して、残渣体積５０μＬを残した。２Ｘ ＡＢＳＣ１ ５０μＬ／ウェルを添加した。細胞は暗所で室温にて３０分間染色した。

有用な電気刺激器具および方法は、どちらも参照により本明細書に組み入れられている、ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２およびＮａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２００６，２４（４），４３９−４４６に記載されている。器具は、マイクロタイタープレートハンドラ、クマリンおよびオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェルに電極を挿入するための装置を含む。統合コンピュータ制御の下で、この器具はユーザがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達した。

試薬
アッセイ緩衝液＃１＝バス溶液＃１
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７
オキソノールストック（３３３３Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ６（３）
クマリンストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００Ｘ）水中、２００ｍＭ ＡＢＳＣ１
アッセイプロトコル
１．アッセイされた各ウェルに電極を挿入または使用した。
２．電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達した。２秒間の刺激前記録を実施して、非刺激強度を得た。５秒間の刺激後記録を実施して、静止状態の緩和を調査した。

データ分析
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定された、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告した。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから引いた。バックグラウンド強度は、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得られた。時間の関数としての応答を次に、以下の式を使用して得た比として報告した：

データを、初期（Ｒ_ｉ）および最終（Ｒ_ｆ）比を計算することによってさらに変換した。これらは刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間の平均比の値であった。次に刺激への応答Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ _ｉ を計算した。

対照応答は、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の不在下で（負の対照）アッセイを実施することによって得られた。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上記のように計算した。化合物アンタゴニスト活性Ａを：

として定義する。式中、Ｒは試験化合物の比応答である。

試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学アッセイ
後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価するために、パッチクランプ電気生理学を使用した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下２〜１０日間培養物中で維持した（Ｂ２７を添加されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡ、グルタミンおよび抗生物質より成る培地）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）は、視覚的に同定して、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された先の細いガラス電極によってプローブした。「電圧クランプ」モードは、−６０ｍＶにおいて細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用した。加えて、「電流クランプ」モードは、電流注入に応答して活動電位発生を遮断する化合物の有効性を試験するために利用した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。

ＤＲＧニューロンでの電圧クランプアッセイ
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、パッチクランプ技法の全細胞変化を使用して、ＤＲＧ細胞体から記録した。記録は室温にて（約２２℃）、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して行った。全細胞配置を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液を細胞内で平衡させるために約１５分与えた。電流を、２〜５ｋＨｚでローパスフィルタ処理し、１０ｋＨｚにてデジタルサンプルした。直列抵抗は６０〜７０％補償され、実験中に連続して監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部電位（−７ｍＶ）は、データ分析には考慮しなかった。試験溶液は、重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて細胞に加えた。

実験特有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒ごとに１回、細胞を繰り返し分極させることによって、用量依存関係を電圧クランプモードで決定した。次の試験濃度に進む前に、遮断効果を水平状態にした。

溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ_２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。

細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ_２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．４４）、ＭｇＣｌ_２（０．５）、ＭｇＳＯ_４（０．４１）、ＮａＨＣＯ_３（４）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ_２（０．４）、ＮｉＣｌ_２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０^−３）。

化合物のＮａＶチャネル阻害活性の電流クランプアッセイ
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）を用いて全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）に：１５０Ｋ−グルコナート、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ Ｈｅｐｅｓ、２ ＭｇＣｌ_２、（ＫＯＨによってｐＨ７．３４に緩衝した）を充填した（ｍＭ）。細胞は：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌ、および１０ Ｈｅｐｅｓに浸漬した（ｍＭ）。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした；液体接合部電位は取り込み中に補正されなかった。記録は室温にて実施した。

これらの手順に従って、本発明の代表的な化合物は、所望の電位型ナトリウムチャネル活性および選択性を所有することが見出された。

化合物のＬ型ＣａＶ１．２阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下のように評価した。対象とするＣａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからＣａＶ依存膜電位変化を引き起こすために電気的手段によって刺激し、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ
ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照）を、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒμｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合わせて利用した。

電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
正の対照（１００％遮断）
本アッセイの正の対照は、１２５μＭミベフラジルであり、２５０μＭ溶液の２５μＬを、アッセイ緩衝液２５μＬを含有するアッセイプレートに添加することによって得られた。各アッセイプレートは、正の対照ウェルを含んでいた。
負の対照（遮断なし）
本アッセイの負の（ベースライン）対照はＤＭＳＯであった。これは１％ ＤＭＳＯ（アッセイ緩衝液中）２５μＬを、アッセイ緩衝液２５μＬを含有するアッセイプレートに添加することによって得られた。各アッセイプレートは、負の対照ウェルを含んでいた。バックグラウンドの減算
アッセイプレートのプラスチックによる（またはアッセイ緩衝液による）蛍光バックグラウンドは、細胞を含まないプレートを同じ光学配置でＥＶＩＰＲに通過させることによって評価した。各列および各波長の平均バックグラウンド値を、比変化および活性計算の前にＭＯＤ３で引いた。
試薬
アッセイ緩衝液：
バスＹ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｌａｂ Ｓｕｐｐｏｒｔにより調製）
１４０ｍＭ ＴＭＡ−Ｃｌ
４．５ｍＭ ＫＣｌ
１ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１０ｍＭ グルコース
浸透圧モル濃度＝２９５ｍＯｓｍ（２８０〜３１０許容範囲）
Ｈ_２Ｏ中５００ｍＭ ＢａＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ＃Ｂ０７５０）
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ_２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ_２Ｏ中２００ｍＭ Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １７（Ａｕｒｏｒａ ＃ＶＡＢＳＣ）アッセイ体積
５０μＬ
アッセイでのＤＭＳＯ濃度
０．５％（７５％ ＤＭＳＯ／２５％水の１μＬ、希釈係数１６０）
化合物のインキュベーション時間
２０〜２５分
装置
本スクリーニングは、Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）システムで実施した。システムは下のように表される：
Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）は、化合物プレート貯蔵ユニット（スタッカー）を装備していた。スタッカーは、トレイのセット（各トレイは１２個の化合物プレートを保持する）を保持する。ライブラリーを、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔから、３８４ウェル形式で事前にスポットした（化合物および対照１μＬ／ウェル）中間体プレートとして、７５％ ＤＭＳＯ／２５％脱イオンＨ_２Ｏによる１．６ｍＭストック溶液として受け取った。プレートはオキソノール染料溶液８０μＬで希釈して、２Ｘストックを生成した。３個のＥＶＩＰＲ読み取り機を三菱ロボットアームによってＡｌｌｅｇｒｏシステムに組み込んだ。１個のＥＶＩＰＲのみを各実験で使用した。
装置の設定
光学：
読み取り周波数：１０Ｈｚ
励起波長：４００ｎｍ
発光波長：４６０ｎｍおよび５６０ｎｍ
電気刺激：
パルス幅：１１．１ｍｓ
刺激電流：０．８ａｍｐｓ
刺激周波数：９０Ｈｚ
刺激前時間：２秒
刺激時間：３秒
刺激後時間：１秒
波形：２相性方形波
プレートウォッシャー設定：
ＥＬｘ４０５ウォッシャーの設定は、残渣体積２５μＬを残すであろう。

プレート型：３８４
サイクル回数：３
浸漬／振とう：なし
分配：分配体積 １００
分配流量 １
分配高さ ８０
水平分配位置 −２０
水平ｙ分配位置 −５
吸引：吸引高さ ４８
水平吸引位置 −１８
水平ｙ吸引位置 −５
吸引速度 ０
吸引遅延 ０
最終吸引遅延 ５００
アッセイ手順
ＨＴＳ Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）での手順の流れ
１．回転式コンベア：アッセイプレート（セルプレート）を回転式コンベアモジュール＃１（ＣＯ_２＝５％、周囲温度および相対湿度）に入れた
２．バリア：アッセイプレートを回転式コンベアから回収して、環境バリアを通過させた（残りの工程は室温および周囲ＣＯ_２で実施する）。
３．ウォッシャー：アッセイプレートをバスＹでＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５において洗浄した。
４．複数試薬ディスペンサ（ＭＲＤ）：バスＹ中のＣＣ２−ＤＭＰＥ２５μＬ（および等体積のＰｌｕｒｏｎｉｃ）を各ウェルに添加して１０μＭとした。
５．バリア：アッセイプレートをバリアに通過させた。
６．回転式コンベア：室温にて３０分間のインキュベーション。
７．バリア：アッセイプレートをバリアに通過させた。
８．ウォッシャー：アッセイプレートをバスＹでＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５において洗浄した。
９．高密度移動ステーション：
ａ．オキソノール染料添加溶液８０μＬ（バスＹ中の４μＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）、１ｍＭ ＶＡＢＳＣおよび３０ｍＭ ＢａＣｌ_２）を化合物プレート（化合物１μＬを予めスポット）にＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（オフライン）を使用して添加した。

ｂ．プレートをＣｙＢｉＷｅｌｌ（オフライン）で混合した（３回、２０μＬ）。プレートを化合物トレイに入れた。

ｃ．化合物トレイを化合物トレイスタッカーから回収して、化合物プレートバーコードを読み取る。

ｄ．アッセイプレートバーコードを読み取り、ＳｃｉＣｌｏｎｅデッキに移動させた。

ｅ．化合物２５μＬおよびオキソノールをＳｃｉＣｌｏｎｅデッキ上の化合物から吸引して、アッセイプレートに移動した。

ｉ．最終アッセイ体積＝５０μＬ
ｉｉ．最終化合物濃度＝１０μＭ
ｆ．ＳｃｉＣｌｏｎｅチップをＤＭＳＯおよび５％エタノール水溶液で洗浄して、外部のキャリーオーバーを除去した。
１０．回転式コンベア：アッセイプレートを室温で２０分間インキュベートした。
１１．バリア：アッセイプレートを最終バリアに通過させた。
１２．三菱ロボットアーム：アッセイプレートをバリアアウトプットから回収して、セルプレートをＥＶＩＰＲ ３８４−１へ送達し、命令を送信してＥＶＩＰＲ動作を開始させる。
アッセイウィンドウ
アッセイウィンドウ基準：
合格プレート≦０．５、不合格プレート＞０．５

データ縮小
ＥＶＩＰＲファイルを縮小して、データベースへ送出するデータの量を減少させた。対象とする２個の「ウィンドウ」を各ＥＶＩＰＲファイルからフィルタリングした。各ウィンドウは、各ウェルで測定した応答のスライスである。第１ウィンドウは刺激前に測定する。第２ウィンドウは応答のピークをサンプリングする。２つの比を使用して応答サイズを決定する。
データ分析
ＶＩＰＲでデータをいったん収集したら、それらをアーカイブして、縮小形でＭｏｄ３にアップロードした。Ｍｏｄ３に入ると、個々のアッセイプレートはそれぞれＱＣされた（許容されるウィンドウおよび動的範囲を探して）。

ｈＥＲＧアッセイ：平面パッチ
ｈＥＲＧ阻害は、ｈＥＲＧの構造遺伝子で安定的に形質導入されたチャイニーズハムスター肺細胞系（ＣＨＬ）でアッセイした。細胞は多数のｈＥＲＧチャネルを発現して、５００ｐＡ〜１．５ｎＡのｈＥＲＧ外向きＫ^＋電流を生じる。方法は、３８４ウェル形式での培地スループット電気生理測定を可能にする平面パッチ装置（ＩｏｎＷｏｒｋｓ ＨＴ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した。ｈＥＲＧ阻害の効力は、試験した化合物の１．１μＭ、３．３μＭ、１０μＭ、および３０μＭにて測定した。化合物は３×添加緩衝水溶液から添加した。

ｈＥＲＧアッセイ：マニュアルパッチ
ｈＥＲＧ阻害は、ｈＥＲＧの構造遺伝子で安定的に形質導入されたチャイニーズハムスター肺細胞系（ＣＨＬ）でアッセイした。電気生理実験では、細胞を小型カバースリップで培養して、２〜３日後に培養物中での記録に使用した。電気生理記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって実施した。内部溶液：１００ｍＭ Ｋ−グルコナート、４０ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３。バス溶液：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＮａＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭグルコース、ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３。ｈＥＲＧテール電流を、以下に示す刺激プロトコルによって誘発し、刺激の位相ＡおよびＢで見られたピーク外向き電流を試験化合物の存在または不在下で測定した（６〜１０分暴露）。

本発明の化合物は、ｈＥＲＧに対して望ましく低い活性を示す。

ＣＹＰ−４５０アイソザイムアッセイ
化合物調製：
１．所望の化合物をＰｉｅｓｏ Ｓａｍｐｌｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｒｏｂｏｔ（ＰＳＤＲ（商標））によって、ウェル当たり８ｎＬでプレーティングした（７５％ ＤＭＳＯ／２５％ Ｈ_２Ｏ中２ｍＭ）。
２．化合物を約１０００ｒｐｍで短時間遠心分離して、化合物液滴をウェルの底へシフトさせた。
３．ＰＶＰ １０Ｋ（賦形剤、７５％ ＤＭＳＯ／２５％ Ｈ_２Ｏ中０．２％）をＰＳＤＲ（商標）と共にウェル当たり１００ｎＬでプレーティングした。
４．化合物およびＰＶＰ １０Ｋを約１０００ｒｐｍで短時間遠心分離して、化合物および賦形剤が十分に混合するようにした。
５．プレートの乾燥を、家庭用真空装置を使用して少なくとも３時間にわたって開始させた。
６．プレートを高真空（５０ミリトール）装置に移して、乾燥プロセスを少なくとも１５時間継続した。

所望のＣＹＰ−４５０アイソザイム（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６）に以下のアッセイプロトコルを利用した。

アッセイプロトコル
以下のすべての試薬を、Ｆｌｙｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＦＲＤ（商標））を使用して添加した。
１．ｄＨ_２Ｏ ８００ｎＬを１００％活性対照、化合物、およびバックグラウンド対照ウェルに添加した。
２．適切な対照薬物８００ｎＬ（３Ａ４：クロトリマゾール、２Ｃ９：ミコナゾール、１Ａ２：チクロピジン、２Ｃ１９：ランソプラゾール、または２Ｄ６：プロパノロール；ｄＨ_２Ｏに最終溶解された１０μＭ）。
３．５００ｍＭ Ｋ^＋リン酸緩衝液（ｐＨ８．４）２００ｎＬを１００％活性対照、薬物対照、および化合物ウェルに添加した。
４．５００ｍＭ Ｋ^＋リン酸緩衝液（ｐＨ８．４）中のＣｏｎｔｒｏｌ Ｉｎｓｅｃｔ Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅ ６００ｎＬ（ＰａｎＶｅｒａ Ｐ２３１５）をバックグラウンド対照ウェルに添加した。この試薬の計算は、１００％活性対照ウェルのタンパク質濃度に基づいていた。
５．プレートは、ＮａｎｏＰｌａｔｅ（商標）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＮＰＲ（商標））を使用して、化合物蛍光について走査した。
６．１００ｍＭ Ｋ^＋リン酸緩衝液（５０ｍＭ Ｋ^＋２Ｃ９および２Ｃ１９のリン酸緩衝液）中のＮＡＤＰ^＋（Ｓｉｇｍａ、最終１００μＭ）および基質２００ｎＬをすべてのウェルに添加した。蛍光原基質（３Ａ４：５μＭ Ｖｉｖｉｄ（商標）３Ａ４ Ｒｅｄ、２Ｃ９：１μＭ Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｃ９ Ｇｒｅｅｎ、１Ａ２：２μＭ Ｖｉｖｉｄ（商標）１Ａ２ Ｂｌｕｅ、２Ｃ１９：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｃ１９ Ｂｌｕｅ、および２Ｄ６：１０μＭ Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｄ６ Ｂｌｕｅ）を、その関係するＣＹＰ４５０アイソザイムの基質のＫ_ｍに相当する最終濃度で添加した。
７．１００ｍＭ Ｋ^＋リン酸緩衝液（５０ｍＭ Ｋ^＋２Ｃ９および２Ｃ１９用のホスフェート緩衝液）中の所望のＣＹＰ４５０アイソザイムおよび再生緩衝液（３．３ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．４ユニット／ｍｌ グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１００ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および０．０００２５％ Ａｎｔｉｆｏａｍ ２８９；Ｓｉｇｍａから得た試薬）４００ｎＬを、１００％活性対照、薬物対照、および化合物ウェルに添加した。所望のアイゾザイムを添加し、以下の最終濃度の所望のアイゾザイムを得た：５ｎＭ ＣＹＰ３Ａ４、１０ｎＭ ＣＹＰ２Ｃ９、５ｎＭ ＣＹＰ１Ａ２、５ｎＭ ＣＹＰ２Ｃ１９、または２０ｎＭ ＣＹＰ２Ｄ６。
８．プレートを室温にて６０分間インキュベートした。
９．プレートは、ＮａｎｏＰｌａｔｅ（商標）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＮＰＲ（商標））を使用して、溶液蛍光について走査した。
１０．ＮＰＲ（商標）データを、データビジュアライザへのインポートと互換性の形式に変換して、取り込んだデータの分析を完了させた。

本発明の化合物は、ＣＹＰ４５０アイソザイムの１つ以上に対して望ましい低い活性を示す。
本発明の選択した化合物の、ＮａＶ１．８チャネルに対する活性を以下で表４に示す。表４では、記号は以下の意味を有する。

「＋＋＋」は＜１μＭを意味する；「＋＋」は１μＭ〜５μＭを意味する；「＋」は、＞５μＭを意味する。
表４

Claims (45)

1. 式ＩＡまたは式ＩＢ：
   

   

   の化合物またはその製薬的に許容される塩
   （式中：
   ｚは、０〜３であり；
   Ｒ^ＹＺは、−Ｒ^１４のｗ_４ 個の独立出現によって場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり、ｗ_４は、０〜３であり；
   Ｒ^ＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ_２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ_２−によって場合により置換され；
   ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
   Ｗは、ハロ、−ＯＲ^ＸＹ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり；
   Ｒ^ＸＹは、水素または
   

   

   より選択される基であり；
   式中：
   ｗ_Ａ、ｗ_Ｂ、ｗ_Ｃ、およびｗ_Ｄのそれぞれは独立して、０または１であり；
   各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ^７）_４、−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、または−Ｒ^６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ_２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、
   

   

   より選択される置換基によって場合により置換され；
   ｎは、０〜２であり；
   Ｍ’は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、または−Ｒ^６であり；前記アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ_２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ_２）、またはＮ（Ｒ^７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ^６中のいずれの水素も、オキソ、
   

   

   より選択される置換基によって場合により置換され；
   Ｚは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^７）_２−であり；または
   Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
   Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
   Ｘは、ＯまたはＳであり；
   各Ｒ^７は、水素、または２個までのＱ_１により場合により置換されたＣ_１−Ｃ_４脂肪族より独立して選択され；
   各Ｑ_１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいはＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ_１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族、−（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４脂肪族）_２、ハロ、または−ＣＦ_３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
   Ｒ^６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｎまたはＮ（Ｒ^７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかが−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
   Ｒ^９は、Ｃ（Ｒ^７）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^７）であり；
   Ｒ^１４、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各出現は独立して、Ｑ−Ｒ^Ｘであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、
   

   

   によって場合により独立して置換され；Ｒ^Ｘの各出現は、
   

   

   より独立して選択され；
   Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ_１−Ｃ_６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
   以下の化合物が除外されることを条件とする：
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，フェニルメチルエステル，一塩酸塩；
   カルバミン酸，［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエステル；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，３−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，４−ピリジニルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル，トリフルオロアセテート（塩）；および
   カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−，（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル）。
2. Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ’が水素である、請求項１〜２に記載の化合物。
4. ＷがＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^ＸＹが：
   

   

   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^ＸＹが：
   

   

   から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^ＸＹが：
   

   

   

   、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、
   

   

   、ＰＯ_３−スペルミン、ＰＯ_３−（スペルミジン）_２またはＰＯ_３−（メグラミン）_２より選択される、請求項５に記載の化合物。
8. Ｒ^ＸＹが：
   

   

   

   から選択される、請求項５に記載の化合物。
9. ｘが０〜２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. ｘが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^３がキナゾリン環の６または７位に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、ハロ、
    

    

    あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^３が独立して、
    

    

    、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^３が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１２に記載の化合物。
15. ｘが１であり、Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
16. ｘが１であり、Ｒ^３が、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ^３が、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
18. ｘが１であり、Ｒ^３が、キナゾリン環の７位にあり、
    

    

    より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
19. ｘが１であり、Ｒ^３が、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
20. ｙが０〜４であり、Ｒ^５が独立して、ハロ、
    

    

    、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^５が独立して、
    

    

    、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである、請求項２０に記載の化合物。
22. ｙが１であり、Ｒ^５がハロである、請求項２０に記載の化合物。
23. ｚが０〜２であり、Ｒ^４基が、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、−ＣＨ_２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、あるいはＣ_１−Ｃ_６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ_１−Ｃ_６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. ｚが０〜２であり、Ｒ^４基が、存在するとき、
    

    

    、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ_２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ_２ピリジル、または−ＣＨ_２チアゾリルより選択される場合により置換された基である、請求項２３に記載の化合物。
25. ｚが０である、請求項２３または請求項２４に記載の化合物。
26. 前記化合物が式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
    

    

    を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
27. 式ＩＩＡの前記化合物において、Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項２６に記載の化合物。
28. 式ＩＩＢの前記化合物において、Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項２６に記載の化合物。
29. 前記化合物が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
    

    

    を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｒ^３がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項２９に記載の化合物。
31. Ｒ^５が水素またはハロである、請求項２９に記載の化合物。
32. Ｒ^ＹＺがＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
33. Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である、請求項３２に記載の化合物。
34. 式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
    Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^５が水素であり；
    Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である；
    請求項２９に記載の化合物。
35. 式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
    Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^５がフルオロであり；
    Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である；
    請求項２９に記載の化合物。
36. 式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
    Ｒ^３が−ＣＨ_３であり；
    Ｒ^５が水素であり；
    Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である；
    請求項２９に記載の化合物。
37. 式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
    Ｒ^３が−ＣＨ_３であり；
    Ｒ^５がフルオロであり；
    Ｒ^ＹＺが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３である；
    請求項２９に記載の化合物。
38. 前記化合物が以下の表２
    表２
    

    

    

    より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
39. 請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
40. 急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または症状を処置するまたはその重症度を軽減するための組成物であって、有効量の請求項３９に記載の組成物を含む組成物。
41. 前記疾患、症状、または障害が電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関する、請求項４０に記載の組成物。
42. 前記 疾患、症状、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛である、請
    求項４１に記載の組成物。
43. 前記疾患、症状、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛である、請求項４１に記載の組成物。
44. 前記疾患、症状、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項４１に記載の組成物。
45. 前記疾患が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される、請求項４１に記載の組成物。