JP2009514919A - マクロローン - Google Patents
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Abstract
抗微生物活性を有する式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成物、および医薬におけるそれらの使用。
Description
本発明は、抗微生物活性(特に、抗細菌活性)を有する新規半合成マクロライドに関する。さらに詳しくは、本発明は、4''位が置換されている15員マクロライド類、それらの製造方法、それらを含有する組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物の開発が必要となってきた。例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10および特許文献11には、抗細菌活性を有するマクロライド環の4''位が修飾されている誘導体が記載されている。
EP 0 895 999
WO 03/042228
WO 04/101585
WO 04/101586
WO 04/101587
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WO 04/101589
WO 04/101590
WO 04/039822
WO 05/108412
WO 05/108413
本発明によれば、本発明者らは、この度、抗微生物活性を有する4''位が置換されている新規15員マクロライド類を見出した。
かくして、本発明は、一般式(I):
[式中、
Zは、C3-6アルキレン、C3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表し;
R1は、
(式中、
RAは、水素またはC1-6アルキルであり;
RXは、−NRBRC、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、−(CH2)nC1-4アルコキシまたは−(CH2)nNRVRWを表し;
RYは、水素またはハロゲンを表し;
RVおよびRWは、独立して、水素またはC1-6アルキルを表し;
RBおよびRCは、各々独立して、水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルである)
で示される部分または
(式中、
RAは、水素またはC1-6アルキルであり;
RYは、水素またはハロゲンを表し;
RDおよびREは、独立して、水素、またはメチルのようなC1-6アルキルを表し;
YおよびXは、独立して、OまたはCH2を表し;
ただし、YがOである場合、Xは、CH2を表し、XがOを表す場合、Yは、CH2を表す)
で示される部分であり;
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R3は、水素であり;
R4は、ヒドロキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、または
R4およびR5は、介在原子と一緒になって、
で示される環状基を形成し;
R6は、水素であり;
Aは、二価の−N(R7)−CH2−または−CH2N(R7)−であり;
R7は、水素またはC1-6アルキルであり;
aは、2〜5の整数であり;
nは、2〜4の整数であり;
ここで、部分R1は、二環式部分の場合には6位、7位もしくは8位で、または、三環式部分の場合には6位もしくは7位で分子の残部と結合している]
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
Zは、C3-6アルキレン、C3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表し;
R1は、
RAは、水素またはC1-6アルキルであり;
RXは、−NRBRC、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、−(CH2)nC1-4アルコキシまたは−(CH2)nNRVRWを表し;
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RVおよびRWは、独立して、水素またはC1-6アルキルを表し;
RBおよびRCは、各々独立して、水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルである)
で示される部分または
RAは、水素またはC1-6アルキルであり;
RYは、水素またはハロゲンを表し;
RDおよびREは、独立して、水素、またはメチルのようなC1-6アルキルを表し;
YおよびXは、独立して、OまたはCH2を表し;
ただし、YがOである場合、Xは、CH2を表し、XがOを表す場合、Yは、CH2を表す)
で示される部分であり;
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり;
R3は、水素であり;
R4は、ヒドロキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、または
R4およびR5は、介在原子と一緒になって、
R6は、水素であり;
Aは、二価の−N(R7)−CH2−または−CH2N(R7)−であり;
R7は、水素またはC1-6アルキルであり;
aは、2〜5の整数であり;
nは、2〜4の整数であり;
ここで、部分R1は、二環式部分の場合には6位、7位もしくは8位で、または、三環式部分の場合には6位もしくは7位で分子の残部と結合している]
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
本明細書で用いられる「医薬上許容される」なる用語は、医薬用途に適している化合物を意味する。医薬における使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用のために本発明の範囲内である。
本明細書で用いる「医薬上許容される誘導体」なる用語は、受容者に投与されると本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を(直接または間接的に)提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、当業者であれば過度の実験なしに認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を引用する(かかる誘導体を教示するという点で出典明示により本明細書の一部を構成する)。医薬上許容される誘導体の例は、塩、溶媒和物、エステル、カルバマートおよびリン酸エステルである。医薬上許容される誘導体のさらなる例は、塩、溶媒和物およびエステルである。また、医薬上許容される誘導体の例は、塩およびエステルであり、例えば塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および/または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩についての検討のためには、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することによって容易に製造することができる。該塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって回収することができ、または、溶媒の蒸発によって回収することができる。例えば、式(I)で示される化合物のアセトニトリル、アセトンまたはTHFのような溶媒中溶液にラクトビオン酸のような酸の水溶液を添加することができ、得られた混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、凍結乾燥させて、酸付加塩を固体として得ることができる。別法としては、式(I)で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコールに溶解することができ、同溶媒または別の適当な溶媒中で該酸を加えることができる。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンのような低極性溶媒の添加により沈殿させることができ、濾過により単離することができる。
当業者は、式(I)で示される化合物が塩基性基を2個以上含有する場合、ビス塩(酸:式(I)で示される化合物=2:1)またはトリス塩(酸:式(I)で示される化合物=3:1)が形成され得、それらが本発明による塩であることを当然理解するであろう。
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、ラクトビオン酸塩、マンデル酸塩((S)−(+)−マンデル酸塩、(R)−(−)−マンデル酸塩および(R,S)−マンデル酸塩が挙げられる)、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸、コハク酸塩、エチルコハク酸塩(4−エトキシ−4−オキソ−ブタン酸塩)、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩類(例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩)およびイセチオン酸塩である。一の実施態様では、適当な塩としては、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、(L)−(+)−酒石酸塩、(S)−(+)−マンデル酸塩および二(S)−(+)−マンデル酸塩、例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および(L)−(+)−酒石酸塩、例えば、ラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンのような第1級、第2級および第3級アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有することがあり、したがって、両性イオンの形態であり得る。
有機化学分野における当業者は、多くの有機化合物が、それらと反応するかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と錯体を形成することができることを当然理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式(I)で示される化合物の塩は、溶媒和物(例えば、水和物)を形成することができ、本発明またこのような溶媒の全てを包含する。
本明細書で用いる「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性形態へ変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている(各々、出典明示により本明細書の一部を構成する)。
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで式(I)で示される化合物を放出するいずれもの共有結合したキャリアーである。プロドラッグは、一般に、修飾がルーチン操作によるかまたはインビボで開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、式(I)で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸エステル誘導体、フマル酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体が挙げられるがこれらに限定されるものではない。また、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステルおよびエチルエステルなどのようなエステルを用いることができる。エステルは、それ自体で活性であり得、および/または、人体中のインビボ条件下で加水分解可能であり得る。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出することができるものが挙げられる。
本発明の化合物についての以下の言及は、式(I)で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
立体異性体に関して、式(I)で示される化合物は、不斉炭素原子を2個以上有する。記載される一般式(I)において、黒塗りの楔形結合は、結合が紙面の上方にあることを示す。破断した結合は、結合が紙面の下方にあることを示す。
当然のことながら、マクロライドの置換基もまた1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよい。かくして、構造式(I)で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。このような異性体形態はそれらの混合物を含む全てが本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、シス(Z)およびトランス(E)異性が生じることもある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その個々の互変異性体をその混合物と一緒に包含する。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCによって行うことができる。当該作用物質の立体異性体混合物もまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を使用して対応する混合物のHPLCによるような分割によって、または、対応する混合物と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって、適宜、調製することができる。
式(I)で示される化合物は、結晶形であっても非晶形であってもよい。さらにまた、構造式(I)で示される化合物の結晶形には多形体として存在することができるものがあり、それは本発明に包含される。
本発明の一の態様では、aは、2または3を表す。
本発明の一の態様では、aは、4または5を表す。
本発明の一の態様では、Zは、n−プロピレン、n−ブチレンまたはn−ペンチレンのようなC3-6アルキレンを表す。さらなる態様では、Zは、n−プロピレンまたはn−ブチレンを表す。別の態様では、Zは、n−プロピレンのようなプロピレンを表す。
本発明の一の態様では、Zは、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH=C(CH3)−のようなC3-6アルケニレン、または−CH2C≡C−、−CH2CH2C≡C−、−CH2CH2CH2C≡C−のようなC3-6アルキニレンを表す。
本発明の一の態様では、Zは、−CH2CH=CH−のようなC3-6アルケニレン、または−CH2C≡C−のようなC3-6アルキニレンを表す。
本発明の一の態様では、ZR1は、−CH2CH=CHR1または−CH2C≡CR1を表す。
本発明の一の態様では、RAは、Hを表す。
本発明の一の態様では、RAは、エチルを表す。
本発明の一の態様では、RBは、メチルのようなC1-6アルキルを表す。
本発明の一の態様では、RCは、メチルのようなC1-6アルキルを表す。
本発明の一の態様では、RDは、メチルまたは水素を表す。
本発明の一の態様では、REは、メチルまたは水素を表す。
本発明の一の態様では、RXは、−NRBRC、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−(CH2)nC1-4アルコキシまたは−(CH2)nNRVRWを表す。
本発明の一の態様では、RXは、−N(CH3)2のような−NRBRCを表す。
本発明の一の態様では、RXは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルまたはt−ブチルのようなC1-6アルキルを表す。
本発明のさらなる態様では、RXは、エチル、i−プロピルまたはt−ブチルのようなC1-6アルキルを表す。
本発明の一の態様では、RXは、シクロプロピルのようなC3-6シクロアルキルを表す。
本発明の一の態様では、RXは、シクロプロピルメチルのようなC3-6シクロアルキルC1-3アルキルを表す。
本発明の一の態様では、RXは、メトキシのようなC1-6アルコキシを表す。
本発明の一の態様では、RXは、−CH2CH2OCH3のような−CH2CH2C1-6アルコキシを表す。
本発明の一の態様では、RXは、−CH2CH2N(CH3)2のような−(CH2)nNRVRWを表す。
本発明の一の態様では、RYは、水素、フルオロまたはクロロを表してもよい。さらなる態様では、RYは、水素を表す。
本発明の一の態様では、RYは、キノロン部分の5位、7位または8位、例えば、7位にある。
本発明の一の態様では、Aは、−N(R7)−CH2−を表す。
本発明の一の態様では、Xは、CH2を表す。
本発明の一の態様では、Yは、CH2を表す。
本発明の一の態様では、Yは、Oを表す。
本発明の一の態様では、R1は、キノロン由来部分である。
本発明の一の態様では、キノロン部分は、6位または7位を介して分子の残部と結合している。
R2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に、式(I)で示される他の化合物の製造に関する中間体である。
基OR2が保護ヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特に適しているエーテル基の例としては、R2がトリアルキルシリル(すなわち、トリメチルシリル)であるものが挙げられる。基OR2がアシルオキシ基を表す場合、適当な基R2の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
本発明の一の態様では、R2は、Hを表す。
本発明の一の態様では、R4は、ヒドロキシルを表す。
本発明の一の態様では、R4は、ヒドロキシル、またはメトキシのようなC1-6アルコキシを表す。
本発明の一の態様では、R5は、ヒドロキシルを表す。
本発明の一の態様では、R7は、メチルを表す。
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖をいう。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個、最大6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の態様では、「アルキル」とは、C1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルをいう。
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環をいう。例えば、C3-7シクロアルキルは、少なくとも3個、最大7個の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
本明細書で用いる場合、「シクロアルキルアルキル」なる用語は、上記定義のアルキル基を介して分子と結合する上記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチルをいう。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基をいう。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個、最大6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルコキシを意味する。本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−2−オキシ、ブトキシ、ブタ−2−オキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、2−メチルプロパ−2−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の態様では、「アルコキシ」とは、C1-4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−2−オキシ、ブトキシ、ブタ−2−オキシまたは2−メチルプロパ−2−オキシをいう。
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「C2-6アルケニル」なる用語は、少なくとも2個、最大6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルケニルを意味する。同様に、「C3-6アルケニル」なる用語は、少なくとも3個、最大6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルケニルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、3−ヘキセニルおよび1,1−ジメチルブタ−2−エニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「C3-6アルキニル」なる用語は、少なくとも3個、最大6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルキニルを意味する。本明細書で用いる「アルキニル」の例としては、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルおよび3−メチル−1−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素リンカー基をいう。かかる基の例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレン等が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルケニレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素リンカー基をいう。アルケニレン基の例としては、エテニレンおよびプロペニレンなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルキニレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素リンカー基をいう。アルキニレン基の例としては、エチニレンおよびプロピニレンなどが挙げられる。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本発明は、上記実施態様および代表例の全ての組合せを網羅すると解すべきである。
本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる:
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロ−プロピルメチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)ブチル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロ−プロピルメチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)ブチル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体。
加えて、本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の化合物:
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体
を包含することができる。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体
を包含することができる。
本発明の化合物は、様々な臨床病原微生物に対する広範囲の抗微生物活性、特に、抗細菌活性を示すことができる。標準的マイクロタイターブロス段階希釈試験を使用して、本発明の化合物が様々な病原微生物の1種類またはそれ以上(例えばグラム陽性細菌)に対して有用な活性レベルを示すことが見出された。本発明の化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptopococcus pneumoniae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)を包含する菌株、例えば、スタヒロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカーリスおよびストレプトコッカス・ピオゲネスに対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性菌株、例えば、エリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタヒロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。
本発明の1つまたはそれ以上の化合物は、ヘモフィルス・インフルエンゼに対して、クラリスロマイシンテンプレートに基づく対応する化合物よりも高い活性を示すことができる。さらにまた、本発明の1つまたはそれ以上の化合物は、この一般的クラスにおける公知化合物よりも優れたヒトにおけるタンパク質結合特性および/または該公知化合物よりも好ましいP450相互作用プロフィールを示すことができる。
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において病原微生物(特に細菌)によって引き起こされる種々の疾患の治療に有用であり得る。当然のことながら、治療についての言及は、急性期治療または予防、および確立された症状の軽減を包含する。
本発明の1つまたはそれ以上の化合物はまた、類似の公知化合物よりも、効果的であり得るか、大きな選択性を示し得るか、副作用が少ないか、作用時間が長いか、好ましい経路によって生物学的利用能があり得るか、適切な薬力学的もしくは薬物動態学的性質を有し得るか、または他のより望ましい性質を有し得る、例えば、結晶化度のような優れた物理的性質を有し得る。
かくして、本発明の別の態様によると、治療用の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
本発明のさらなる態様によると、微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明の化合物はまた、結膜および結膜炎の治療用途も有し得る。
治療用途について、本発明の化合物は、化学物質そのものとして投与することができるが、例えば当該作用物質を予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合した場合の医薬製剤として活性成分を提供するのが好ましい。
したがって、一の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む医薬組成物または製剤を提供する。該賦形剤、希釈剤および/または担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で、また、その受容者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
別の態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む、治療用の、および、特に、抗微生物化合物によって寛解し易い状態に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療用の医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体(それらの組合せを含む)を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明により、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と一緒に本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用のいずれもの好都合な方法での投与のために製剤化され得、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。かかる組成物は、1種類またはそれ以上の適当な賦形剤、希釈剤および/または担体の助けを借りて慣用の方法での使用のために提供され得る。治療用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、製薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬的賦形剤、希釈剤および/または担体の選択は、予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択され得る。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および/または担体として、またはそれらに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
保存剤、安定剤、色素、および香味剤でさえ、当該医薬組成物に配合することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
いくつかの実施態様について、本発明の作用物質はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子との包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、溶解性、溶出速度、バイオアベイラビリティおよび/または薬物分子の安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの投与剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリンは、薬物との錯体形成のため以外に、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適切な例がWO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に記載されている。
本発明の化合物は、錠剤形成および他の製剤タイプに適当な粒度を得るために湿式磨砕のような公知の磨砕法を使用して磨砕することができる。本発明の化合物の微細(ナノ粒子)製剤は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、国際特許出願公開WO 02/00196(SmithKline Beecham)を参照。
投与(送達)経路としては、経口(例えば、錠剤もしくはカプセル剤として、または経口摂取溶液として)、局所、粘膜(例えば、鼻スプレーまたは吸入用エアゾールとして)、鼻、非経口(注射用剤形による)、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼部(ガラス体内または前房内を含む)、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下のうち1つまたはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
様々な送達系に応じて様々な組成物/製剤要求が存在し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路によって、例えば鼻スプレーもしくは吸入用エアゾールまたは経口摂食溶液として送達されるように製剤化され得るか、または非経口的に送達されるように、組成物が例えば静脈内、筋肉内または皮下経路による送達のために注射用剤形によって製剤化される。別法として、製剤は、両方の経路によって送達されるように設計され得る。
当該作用物質を胃腸粘膜を介して粘膜により送達すべき場合、胃腸管を通過する間じゅう安定を保つことができるべきである;例えば、タンパク質分解に対して耐性であるべきであり、酸性pHで安定であるべきであり、胆汁の清浄作用に対して耐性であるべきである。
必要に応じて、当該医薬組成物は、吸入によって、坐剤もしくはペッサリーの剤形で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の剤形で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用により、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で経口的に、または、単独または賦形剤と混合してカプセル剤またはオビュール剤中にて、または、香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤形で投与することができるか、または、それらは、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与については、当該組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくは単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用することができる。口腔または舌下投与については、当該組成物は、慣用方法で製剤化することができる錠剤またはロゼンジ剤の剤形で投与することができる。
当然のことながら、化合物の全てを同一経路により投与する必要はない。同様に、組成物が2種類以上の活性成分を含む場合には、これらの成分は、異なる経路によって投与することができる。
本発明の組成物は、特に非経口用、経口用、口腔用、直腸用、局所用、植込用、眼用、鼻用または尿生殖器用に製剤化される剤形のものが挙げられる。いくつかの用途については、本発明の作用物質は、全身(例えば、経口、口腔、舌下)で送達される。本発明の一の態様では、当該作用物質は、経口で送達され、したがって、当該作用物質は、経口送達に適している剤形である。
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、当該作用物質の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、クモ膜下腔内投与、脳室内投与、子宮内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与もしくは皮下投与、および/または輸液法の使用による投与の1つまたはそれ以上が挙げられる。
非経口投与については、当該化合物は、他の物質、例えば溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくはグルコースを含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は、必要に応じて、適当に(好ましくは、pH3〜9に)緩衝化される。無菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当該技術分野における当業者に周知の標準的な製薬法により容易に行われる。
本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内ボーラス注射もしくは輸液により、または筋肉内、皮下もしくはクモ膜下腔内経路により)ヒトまたは獣医学用に製剤化することができ、必要に応じて保存剤を添加した、単位投与剤形で、アンプルもしくは他の単回投与用容器で、または複数回投与用容器で提供され得る。注射用組成物は、油性もしくは水性ビヒクルでの懸濁剤、液剤または乳剤の剤形であってよく、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤および/または分散剤のような製剤化用剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル(例えば、滅菌パイロジェン不含水)による復元のための滅菌粉末形態であってよい。
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出用の、香味剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、オビュール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で(例えば、経口または局所)投与することができる。
本発明の化合物はまた、香味剤および着色剤を含んでもよい、経口もしくは口腔投与に適した剤形で、例えば、液剤、ゲル剤、シロップ剤、マウスウォッシュ剤もしくは懸濁剤の剤形で、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥散剤の剤形で、ヒトまたは獣医学用に提供することもできる。錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ピル剤、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒剤、薬包またはプレミックス製剤のような固体組成物もまた使用することができる。経口用の固体および液体組成物は、当該技術分野において周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物は、固体形態であっても液体形態であってもよい1種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含有することもできる。
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシン、マンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンのような賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種のケイ酸錯体のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤を含有することができる。
加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含むことができる。
類似のタイプの固体組成物をゼラチンまたはHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセル中の充填物として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤については、当該作用物質を種々の甘味剤または香味剤、着色剤または色素、乳化剤および/または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、またはこれらの組合せと組み合わせることができる。
カプセル剤には、(薬物だけの、または選択された充填剤とのブレンドとして)粉末、または別法として液体を充填することができ、各々、1種類またはそれ以上の式(I)で示される化合物および担体を含んでいる。カプセルに粉末を充填する場合、式(I)で示される化合物および/または担体を磨砕または微粒子化して適当な粒度を有する物質にすることができる。
本発明の化合物は、経口摂取後に酸分解する傾向があり、したがって、錠剤またはカプセル剤として経口投与する場合には腸溶性コーティングのようなコーティングを要する場合がある。
錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、例えば、胃腸管での溶出制御を可能にするRohm Pharma Polymersから入手可能なEUDRAGIT(登録商標)フィルムのような薄膜で被覆することができる。該フィルムは、EUDRAGIT(登録商標)E 100(アミノアルキルメタクリレート共重合体)として、またはEUDRAGIT(登録商標)L(メタクリル酸共重合体)およびEUDRAGIT Sのような陰イオンアクリル酸重合体として入手可能である。EUDRAGIT(登録商標)RL(アンモニオメタクリレート共重合体)およびEUDRAGIT(登録商標)RSのような透過性アクリル酸重合体もまた利用可能である。
これらのコーティング製剤は、タルク、シリコーン消泡剤エマルション、ポリエチレングリコールのような任意成分を含む水性分散体として調製することができる。別法として、コーティング製剤は、有機ポリマー溶液として調製することができる。
別法として、錠剤は、Colorconから入手可能なOPADRY(登録商標)(Surelease(登録商標))コーティング系を使用してコーティングすることができる。水性系は、一般に、OPADRY(登録商標)を15%w/wまで含む。有機溶媒系は、一般に、OPADRY(登録商標)を5%w/wまで含む。
コーティングは、公知技術、例えば、
1.OPADRY(登録商標)フィルムコーティング系の必要な量を計量すること、
2.混合容器中に水または他の溶媒の必要な量を計量すること、
3.容器の中心で、かつ、できる限り容器の底の近くで、ミキシングプロペラを用いて、液体中に空気を引き込まずに渦を形成するように溶媒を撹拌すること、
4.確実にかつ素早く、該渦にOPADRY(登録商標)粉末を添加し、液面上での粉末の浮遊を回避すること、
5.必要に応じて、渦を維持するために撹拌速度を速めること、および
6.粉末成分を全て添加した後、混合速度を減速し、約45分間混合を続けること
により調製することができる。
1.OPADRY(登録商標)フィルムコーティング系の必要な量を計量すること、
2.混合容器中に水または他の溶媒の必要な量を計量すること、
3.容器の中心で、かつ、できる限り容器の底の近くで、ミキシングプロペラを用いて、液体中に空気を引き込まずに渦を形成するように溶媒を撹拌すること、
4.確実にかつ素早く、該渦にOPADRY(登録商標)粉末を添加し、液面上での粉末の浮遊を回避すること、
5.必要に応じて、渦を維持するために撹拌速度を速めること、および
6.粉末成分を全て添加した後、混合速度を減速し、約45分間混合を続けること
により調製することができる。
コーティングは、錠剤塗布機を用いて、公知技術によって塗布することができる。
塗布されたコーティングの厚さは、所望の効果に応じて、一般に、5〜35ミクロンの範囲、例えば、10〜30ミクロンの範囲、特に、10または20ミクロンである。
別法として、錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、別のカプセル(好ましくは、HPMCカプセル、例えばCapsugel(登録商標))に充填することができて、患者に投与されると胃腸管中での溶出制御を生じて腸溶性コーティングと同様の効果をもたらすカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルのいずれかの構成を提供する。
かくして、一の態様では、本発明は、製剤が腸溶性コーティングを有する、式(I)で示される化合物の固体製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、外層として保護カプセルを含む、例えばカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルとしての固体製剤を提供する。
本発明の化合物はまた、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になって活性成分の溶液、懸濁液または分散体のような水薬の剤形で獣医学において経口投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、ヒトもしくは獣医学用の慣用の坐剤基剤を含有するような坐剤として、または、慣用のペッサリー基剤を含有するようなペッサリー剤として製剤化することもできる。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、シャンプー剤、散剤(スプレーまたは散布剤を包含する)、ペッサリー剤、タンポン剤、スプレー剤、ディップ剤、エアゾール剤、滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤)またはポアオン剤の剤形で、ヒトおよび獣医学用に局所投与用に製剤化することができる。
皮膚への局所適用については、本発明の作用物質は、例えば鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水のうち1つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。
別法として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、polysorbate60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうち1つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。
当該化合物はまた、例えば皮膚用パッチ剤の使用により、皮膚または経皮投与することもできる。
眼科用については、当該化合物は、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、所望によりベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤と組み合わせて製剤化することができる。別法として、それらは、ワセリンのような軟膏中にて製剤化することができる。
示したように、本発明の化合物は鼻腔内投与することができるかまたは吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入器、または、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134AT'''')もしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)のようなのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態の剤形で慣用的に送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えばエタノールおよび溶媒としての噴射剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、加えて、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有することもできる。
吸入器用または注入器用のカプセル剤およびカートリッジ剤(例えば、ゼラチンから作られる)は、当該化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な散剤基剤の混合粉末を含有するように製剤化することができる。
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学用に送達することができる。
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。かくして、別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同一の病状に対して活性な別の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なってもよい。適当な投与量は、当該技術分野の当業者に容易に理解されるであろう。当然のことながら、治療で用いるのに必要な本発明の化合物の量は治療される状態ならびに患者の年齢および状態により異なり、最終的には主治医または獣医の裁量である。本発明の化合物は、必要に応じて、コルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分と一緒に局所投与に使用することができる。
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供されてもよく、かくして、上記で定義した組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、いずれもの好都合な経路により、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
投与が連続である場合、本発明の化合物または別の治療剤のどちらを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該組合せは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれでも投与し得る。
同一製剤中で組み合わせる場合、当然のことながら、2つの化合物は安定していなければならず、お互いにおよび製剤の他の成分と適合していなければならない。別々に製剤化される場合、それらは、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているような方法で、いずれもの好都合な製剤で提供することができる。
当該組成物は、活性物質を0.01〜99%含有することができる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質を0.01〜10%、より好ましくは0.01〜1%含有する。
典型的には、医師が個々の対象体に最も適している実際の投与量を決定する。いずれもの特定の個体についての特定の投与量および投与回数は異なり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重篤度、ならびに個々が受けている治療を含む種々の因子に依存するであろう。
ヒトへの経口および非経口投与については、当該作用物質の日用量は、単回投与量であっても分割投与量であってもよい。
全身投与については、成人の治療に用いられる日用量は、体重1kgにつき2〜100mgの範囲、好ましくは、体重1kgにつき5〜60mgの範囲であり、例えば投与経路および患者の状態に応じて、1日に1〜4回で投与することができる。当該組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、活性成分200mg〜1gを含有する。治療期間は、任意の日数によるのではなくむしろ応答の速度により指示されるであろう。
式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に概略記載する一般方法によって調製することができ、該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明では、基は、一般に、特記しない限り、式(I)で示される化合物について定義した意味を有する。
感受性基を保護し得る方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な検討は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994(出典明示により本明細書の一部を構成する)により得られる適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル)、芳香族ウレタン型保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz、ならびに9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc))、脂肪族ウレタン保護基(例えば、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル)およびアルキル型保護基(例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル)が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基;テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル;または酢酸エステルのようなエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば非プロトン溶媒中での無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの反応によって保護することができる。非プロトン溶媒の例はジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。
一般式(I)で示される化合物およびその誘導体は、当該技術分野で知られている慣用方法によって精製することができる。例えば、当該化合物は、アセトニトリルまたはメタノールのような有機共溶媒と一緒にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の水溶液を使用してHPLCにより精製することができる。別法として、該化合物は、結晶化、クロマトグラフィーおよび/または水性溶媒と有機溶媒との間での分配によって精製することができる。
ZがC3-6アルキレンを表す式(I)で示される化合物は、
a) 式(Ia):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、aおよぴAは、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じであるか、またはR4およびR5は介在原子と一緒になって、
(式中、R'は、水素またはメチルを表し;R''およびR'''は、独立して、C1-3アルキルを表す)
で示される環状基を形成し;
Z'は、C3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体を水素添加すること;
b)次いで、必要に応じて脱保護してもよく、式(I)で示される化合物を得ること
を含む以下の一般的な方法によって製造することができる。
a) 式(Ia):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、aおよぴAは、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じであるか、またはR4およびR5は介在原子と一緒になって、
で示される環状基を形成し;
Z'は、C3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体を水素添加すること;
b)次いで、必要に応じて脱保護してもよく、式(I)で示される化合物を得ること
を含む以下の一般的な方法によって製造することができる。
水素添加工程(工程a)は、例えば、3〜20時間にわたって大気圧よりも大きい圧力下で、例えば、
Z'がC3-6アルケニレンである式(Ia)で示される化合物については、約3〜5バールで約7時間〜約15時間;
Z'がC3-6アルキニレンである式(Ia)で示される化合物については、約2バール(例えば、約2.2バール)で約15時間
行うことができる。
Z'がC3-6アルケニレンである式(Ia)で示される化合物については、約3〜5バールで約7時間〜約15時間;
Z'がC3-6アルキニレンである式(Ia)で示される化合物については、約2バール(例えば、約2.2バール)で約15時間
行うことができる。
aが2であり、Zがn−プロピレンである式(I)で示される化合物は、aが2である式(IV)で示される化合物のタイプの中間体と下記式(II)または(III)で示される化合物のタイプの中間体との反応を経由して下記スキームAに従って製造することができる。
工程aは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルt−ブチルを用いて、典型的には還流させながら24〜48時間THF中の過剰の炭酸アリルt−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を使用して、4''−ヒドロキシ基(例えば2'−アセチル−11,12−カーボネートアジスロマイシンの4''−ヒドロキシ基)をアルキル化することを含む。
工程bは、典型的にはTFAでの低温塩形成によりアミン官能基を酸化から保護しながら−78℃でDCM/MeOH中でオゾンを使用して、工程aで形成した生成物をオゾン分解することを含む。中間体オゾニドの開裂は、例えば、−78℃〜室温で0.5〜1時間トリエチルアミンおよびジメチルスルフィドの混合物を用いて行われる。
工程cは、工程bからの生成物を、典型的には室温でMeOH中にて水素化ホウ素ナトリウムで3時間還元することを含む。
工程dは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルt−ブチルを用いて、典型的には還流させながら2〜48時間THF中の過剰の炭酸アリルt−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を使用して、工程cで形成した生成物をO−アリル化することを含む。
工程eは、パラジウム触媒条件下(典型的には、アセトニトリルおよびトリエチルアミン中二酢酸パラジウム(II))にて、工程dで形成した生成物をLがヨードまたはブロモを表すタイプ(II)または(III)の中間体と反応させることを含む。
工程fは、典型的には、大気圧および室温でDCM中にて10%パラジウム−炭、水素を使用して、工程eで形成した生成物を還元することを含む。
工程gは、典型的には80℃で6〜24時間アセトニトリル中にて10%炭酸カリウム水溶液を使用して、11,12および2'−保護基を除去することを含む。
ZがC3アルケニレンを表す式(I)で示される対応する化合物が上記スキームAの工程fを除いた方法によって製造され得ることは当業者に明らかであう。
aが3であり、Zがn−プロピレンである式(I)で示される化合物は、下記スキームBに示される経路によって製造することができる。
工程aは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルt−ブチルを用いて、典型的には還流させながら24〜48時間THF中の過剰の炭酸アリルt−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を使用して、4''−ヒドロキシ基(例えば、2'−アセチル−11,12−カーボネートアジスロマイシンの4''−ヒドロキシ基)をアルキル化することを含む。
工程bは、工程aで形成した生成物を水素化ホウ素化し、次いで、炭素−ボロン結合を酸化的に開裂してアルコールを形成すること、典型的には室温で24時間THF中1Mボランと反応させ、次いで、室温にて0.5時間2M水酸化ナトリウム中27%過酸化水素で処理することを含む。
工程cは、パラジウム触媒下にて炭酸アリルt−ブチルを用いて、典型的には、還流させながら2〜48時間THF中の過剰の炭酸アリルt−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)を使用して行うことができる、工程bで形成した生成物のO−アリル化を含む。
工程dは、パラジウム触媒条件下(例えば、アセトニトリルおよびトリエチルアミン中二酢酸シパラジウム(II))にて、工程cで形成した生成物をLがヨードまたはブロモであるタイプ(II)または(III)の中間体と反応させることを含む。
工程eは、例えば大気圧および室温でDCM中にて10%パラジウム−炭、水素を使用して、工程dで形成した生成物を還元することを含む。
工程fは、例えば80℃で6〜24時間アセトニトリル中にて10%炭酸カリウム水溶液を使用して、11,12および2'−保護基を除去することを含む。
ZがC3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表す式(I)で示される化合物は、式(II)または(III):
[式中、
RA、RD、RE、RXおよびRYは、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Lは、脱離基、例えば、ヨードまたはブロモのようなハロゲンを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体を式(IV):
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6、Aおよびaは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Z*は、C3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させることによって製造することができる。
RA、RD、RE、RXおよびRYは、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Lは、脱離基、例えば、ヨードまたはブロモのようなハロゲンを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体を式(IV):
R2、R3、R4、R5、R6、Aおよびaは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Z*は、C3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルを表す]
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させることによって製造することができる。
一般的に、部分Z*における不飽和結合は、酸素リンカーから離れている分子の部分にあるという点において末端にあり、必要に応じて式(II)または(III)で示される化合物と「反応」することができる。
反応は、僅かに高い温度で、一般に塩基性条件下で、適当な触媒の存在下で適当な不活性雰囲気下にて行うことができる。
Z*がC3-6アルケニルである場合、該反応は、75℃〜125℃の範囲の高温で、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の存在下、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)またはトランス−ジ−μ−アセタトビス(2−(ジ−o−トリルトリフェニルホスフィン)(TOTF)のようなパラジウム触媒の存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下、DMFまたはDMAのような適当な溶媒中にて式(IV)で示される化合物を式(II)または(III)で示される化合物で処理することによって行うことができる。濾過および後処理後、関連生成物が得られる。
Z*がC3-6アルキニルである場合、窒素のような不活性雰囲気下、ヨウ化銅のような触媒およびトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、アセトニトリルのような適当な溶媒中、式(II)または(III)で示される化合物を活性化することによって行うことができる。該反応混合物を一般に室温付近で1時間未満(例えば約20分間)撹拌し、次いで、約50℃に加熱する。この混合物に、式(IV)で示されるマクロライドを一般にアセトニトリルのような適当な溶媒中のPd(PPh3)Cl2と一緒に溶液として添加する。次いで、最終混合物を2〜10時間(例えば、約4時間)撹拌する。
不飽和結合がR1部分と直接結合していない式(I)で示される他の化合物は、公知の方法によって、例えば、アルデヒドカップリング反応を使用し、次いで、そのアルコール生成物の脱水反応により製造することができる。
別法として、該不飽和化合物を製造するためにメタセシス反応を使用することができる。例えば、Z*がC3-6アルケニルを表す式(IV)で示される化合物のアルケン基末端との反応、例えば、Z*がアリルである場合の式(IIa):
[式中、pは0〜3、例えば、1である]
で示されるキノロンとの反応。
で示されるキノロンとの反応。
式(IIa)で示される化合物は、当該技術分野で知られている方法によって式(II)で示される化合物から製造することができ、例えば、適当な温度(例えば、50℃)で、DMFのような適当な溶媒中、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよびPh3Pおよびアリルトリメチルシランでの処理によって、pが1である式(IIa)で示される化合物が得られる。
式(II)で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、容易に製造することができる。例えば、Lが6位にある式(II)で示される化合物は、下記スキーム1に示されるように製造することができる(ここで、RAはC1-6アルキルであり、Lはヨードであり、RXおよびRYは式(I)で示される化合物についての上記定義と同じである)。
式(II)で示される他の化合物は、類似の方法によって製造することができる。
工程1では、DCMのような溶媒中、0〜40℃(典型的には、20℃)の温度で約3時間、触媒としてDMFと一緒にホスゲン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような試薬を使用して酸を酸塩化物に変換する。
工程2)では、60〜120℃(典型的には、90℃)の温度で約2.5時間、DMFまたは他の適当な高沸点溶媒中にて3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルとの反応を行うことができる。
工程3)では、0〜40℃(典型的には、20℃)の温度で約1.5時間RXNH2との反応が生じる。
工程4)では、50〜120℃(典型的には、70℃)の温度で約2時間炭酸カリウムのような塩基の存在下にてDMFまたは他の適当な高沸点溶媒中にて環化が生じる。
工程5)では、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、室温でTHF中LiOHによるエステルの処理によって脱エステル化を行うことができる。
式(II)で示される他の化合物は、J. Med. Chem. 1995, 38, 973およびAust. J. Chem., 1973, 26, 907に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
RXがC1-6アルキルを表す式(II)で示される化合物の製造についての指針は、WO 2004/101587およびWO 2004/101586から得ることができる。
RX がC3-6シクロアルキルを表す式(II)で示される化合物の製造についての指針は、WO 2004/101590およびWO 2004/101586から得ることができる。
Yが酸素を表し、Lがキノロンの6位にあるヨードであり、RYが水素である式(III)で示される化合物は、下記スキーム2に示される一般的な方法に従って製造することができる。
工程aは、典型的には、室温で1〜2時間、触媒としてDMFを使用してDCM中で酸と塩化オキサリルとを反応させることを含む。
工程bは、高温(典型的には、還流温度)で約2時間、トルエンおよびヒンダード有機塩基(例えば、トリエチルアミン)中で工程aからの生成物と3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルとを反応させることを含む。
工程cは、室温で約1〜2時間、エタノール中で工程bからの生成物と置換されていてもよいアミノエタノールとを反応させることを含む。
工程dは、高温(典型的には、60℃)で約16〜20時間、DMFのような極性溶媒中でDBUのような強塩基を使用して、工程cからの生成物を二重環化することを含む。
Xが酸素を表し、Lがキノロンの6位にあるヨードであり、RYが水素であり、RDおよびREが独立して水素またはメチルを表す式(III)で示される化合物は、下記スキーム3に示される一般的な方法に従って製造することができる。
工程aは、−30〜−15℃で18時間、エーテル性溶媒(典型的には、THF)中、エステル官能基を水素化ジブチルアルミニウムのような還元剤で還元することを含む。
工程bは、高温(典型的には、100〜140℃)で約2〜10時間、工程aからの生成物とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとを反応させることを含む。
工程cは、室温で、適当な溶媒中の塩基(典型的には、DCM中の塩化アセチル、トリエチルアミン)の存在下、工程bからの生成物をアセチル化剤で処理することを含む。
工程dは、適当な溶媒中、典型的には、ジフェニルエーテル中で230〜260℃で約0.5〜2時間、工程cからの生成物を加熱することを含む。
工程eは、典型的には室温で10〜20時間のエタノール中でのナトリウムエトキシドとの反応により、工程dからの生成物のアシル基を加水分解することを含む。
工程fは、工程eからの生成物を、塩基の存在下でのジハロメタン(典型的には、80℃で18時間DMF中のクロロヨードメタンおよび炭酸カリウム)と、または酸性触媒下でのジアルコキシアルカン(典型的には、80℃で1.5時間、NMP中の2,2−ジメトキシプロパンおよび4−トルエンスルホン酸・一水和物)と反応させることを含む。
YおよびXが共に−CH2−であり、RYが水素であり、Lがキノロンの6位にあるブロモである式(III)で示される化合物は、下記スキーム4に示される一般的な方法によって製造することができる。
工程aは、高温(典型的には、100〜150℃)で1時間、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させることを含む。
工程bは、典型的には100〜150℃で4時間、ポリリン酸中にて加熱することによって工程aからの生成物を環化することを含む。
工程cは、典型的には室温で4時間酢酸中の臭素で、工程bの生成物を臭素化することを含む。
上記スキーム2、3および4では、エステル保護基は、多くの代替物質から選択することができるが、ベンジル保護は、ポリリン酸のような強酸条件と適合しない。
XおよびYがCH2を表す式(III)で示される化合物の製造についての一般的な指針は、WO 2004/101587から得ることができる。環化化合物の製造における一般的な指針は、米国特許出願公開番号2002/0025959から得ることができる。
Z*がアルケニルである一般式(IV)で示される化合物は、上記スキームAの工程dおよび上記スキームBの工程cにおける一般的な方法論を使用して製造することができる。
式(IV)で示される化合物は、
a) 式(V):
[式中、
R2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
R3、R4、R5、R6、Aおよびaは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物またはその保護誘導体を下記のアルコール:
ZA(CH2)1-4OH
[式中、
ZAは、HC≡C−またはCH2=CH−を表す]
と反応させて、所望の生成物を得ること、および
b)次いで、1個またはそれ以上の保護基を除去してもよいこと
を含む以下の一般的な方法によって製造することもできる。
a) 式(V):
R2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
R3、R4、R5、R6、Aおよびaは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物またはその保護誘導体を下記のアルコール:
ZA(CH2)1-4OH
[式中、
ZAは、HC≡C−またはCH2=CH−を表す]
と反応させて、所望の生成物を得ること、および
b)次いで、1個またはそれ以上の保護基を除去してもよいこと
を含む以下の一般的な方法によって製造することもできる。
該反応は、酸および亜硝酸塩の存在下、適当な溶媒中、不活性雰囲気にて行うことができる。
さらに詳しくは、該反応は、NaNO2を一般に滴下により各滴下の後に約30分〜1.5時間の間撹拌しながら導入することによって、適当な溶媒(例えば、プロパルギルアルコールとしても知られているプロピン−1−オール(Z*が−CH2C≡CHである場合の反応の生成物について)またはアリルアルコール(Z*がCH2C=CH2である場合の反応の生成物について)、およびギ酸)中、窒素のような不活性雰囲気下にて行うことができる。
反応物を後処理した後、例えば、
反応の生成物におけるZ*がC≡CHを含む場合、室温付近で約12〜24時間(例えば、一夜)、次いで、約55℃で加熱しながら約1時間、水性メタノールおよび水性炭酸カリウム中にて工程aの生成物を撹拌することによって、または
反応の生成物におけるZ*がCH=CH2を含む場合、室温付近で約12〜24時間(例えば、約17時間)、水性メタノールおよび炭酸カリウム中にて工程aの生成物を撹拌することによって
脱保護を行うことができる
反応の生成物におけるZ*がC≡CHを含む場合、室温付近で約12〜24時間(例えば、一夜)、次いで、約55℃で加熱しながら約1時間、水性メタノールおよび水性炭酸カリウム中にて工程aの生成物を撹拌することによって、または
反応の生成物におけるZ*がCH=CH2を含む場合、室温付近で約12〜24時間(例えば、約17時間)、水性メタノールおよび炭酸カリウム中にて工程aの生成物を撹拌することによって
脱保護を行うことができる
Z*がC3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルである式(IV)で示される化合物は、NaHのような塩基の存在下、THFのような適当な溶媒中、式(IX):
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、Aおよびaは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示されるアルコールを式(X):
L'−(CH2)q−CH=CH2 または L'−(CH2)q−C≡CH (X)
[式中、
L'は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシラートのような脱離基であり、qは、1〜4の整数である]
で示される部分と反応させることによっても製造することができる。
で示されるアルコールを式(X):
L'−(CH2)q−CH=CH2 または L'−(CH2)q−C≡CH (X)
[式中、
L'は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシラートのような脱離基であり、qは、1〜4の整数である]
で示される部分と反応させることによっても製造することができる。
別法として、式(IV)で示される化合物は、(Ph3P)4Phのような触媒の存在下にて(IX)で示される化合物を炭酸アリルt−ブチルのような適当な試薬で処理することによって製造することができる。
式(IX)で示される化合物は、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの還元を経由して式(VIa)で示される化合物から、または、水素化ホウ素化を経由して式(VIII)で示される化合物から製造することができる。
別法として、式(IX)で示される化合物は、式(V)で示される化合物と水との反応によって製造することができる。該反応は、酸および亜硝酸塩の存在下、適当な溶媒中、不活性雰囲気下にて行うことができる。
aが3であり、R4およびR5が式(I)で示される化合物についての上記定義と同じである式(V)で示される化合物は、式(VI):
[式中、
R2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物またはその保護誘導体から、還元剤での処理により、例えば、水素添加により、製造することができる。
R2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物またはその保護誘導体から、還元剤での処理により、例えば、水素添加により、製造することができる。
該還元は、窒素のような不活性雰囲気下、低温(例えば、10℃以下、例えば、約0℃)で、アクリロニトリルのような適当な溶媒中での式(VI)で示される化合物の処理により行うことができる。
かかる製造の例をスキーム5に示す:
工程aは、65℃でジメチルホルムアミドジメチルアセタールとのアルコール交換を使用してジメチルホルムアミド環状アセタールを形成することによってアジスロマイシンにおける11位および12位のヒドロキシ基を同時に保護することを含む。
工程bは、無水酢酸または他の無水カルボン酸を使用して、対応する2'−アセテートまたはその類似物の形成によって工程aで形成した生成物の2'−ヒドロキシを保護することを含む。
工程cは、対応する4''−プロピオニトリルアナログを得るために塩基性触媒条件下での工程bで形成した生成物の4''−ヒドロキシ基とアクリロニトリルとのMichael反応である。
工程dは、酢酸中で酸化白金を使用する接触水素添加によって、工程cで形成した生成物中のニトリル官能基の還元と11,12−ジメチルアミノアセタールの開裂とを同時に行うことを含む。
工程eは、室温にて工程dで形成した生成物を水性メタノールおよび炭酸カリウムで処理することによって2'−アテート保護基の除去を行う。
別法として、式(V)で示される化合物は、適当な条件下にて式(VIa):
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
a'は、1〜4の整数を表す]
で示される化合物またはその保護誘導体をアンモニアと反応させることによって製造することができる。
R2、R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
a'は、1〜4の整数を表す]
で示される化合物またはその保護誘導体をアンモニアと反応させることによって製造することができる。
例えば、該反応は、中性〜緩酸条件下で、メタノールおよびDMFのような溶媒中にて還元的アミノ化として行うことができる。適当な還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、または同様のポリマー結合水素化ホウ素が挙げられる。トリアセトキシ水素化ホウ素が該反応系で形成される場合、酢酸のような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムを使用することもできる。別法として、パラジウム−炭および水素を使用して還元を行うこともできる。酸性度を調整するのに適している試薬は、酢酸および酢酸ナトリウムである。
詳しくは、aが4または5を表し、
R2がヒドロキシル保護基、アセチルを表し、
R4およびR5が介在原子と一緒になって下記式:
で示される環状基を形成し、
A、R3およびR6が、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じである、式(V)で示される化合物またはその保護誘導体は、a'が2である式(VIa)で示される化合物を(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリルと反応させ、次いで、二重結合およびシアノ基を水素添加することによって製造することができる。
R2がヒドロキシル保護基、アセチルを表し、
R4およびR5が介在原子と一緒になって下記式:
A、R3およびR6が、式(I)で示される化合物についての上記定義と同じである、式(V)で示される化合物またはその保護誘導体は、a'が2である式(VIa)で示される化合物を(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリルと反応させ、次いで、二重結合およびシアノ基を水素添加することによって製造することができる。
式(VI)で示される化合物は、式(VII):
[式中、
R2、R3、R4およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
R4およびR5は、介在原子と一緒になって環状基:
を形成するか、またはR4およびR5は介在原子と一緒になって環状基:
(式中、R'は、水素またはメチルを表し;R''およびR'''は独立してC1-3アルキルを表す)
を形成する]
で示される化合物またはその保護誘導体をアクリロニトリルト反応させることによって製造することができる。
R2、R3、R4およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じであり、
R4およびR5は、介在原子と一緒になって環状基:
を形成する]
で示される化合物またはその保護誘導体をアクリロニトリルト反応させることによって製造することができる。
窒素のような不活性雰囲気下、低温(例えば、0℃)にて式(VII)で示される化合物のアクリロニトリル中溶液を、tert−ブタノールおよび強塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理することができる。試薬の添加後、反応混合物を低温(例えば、0℃)で約30分間撹拌し、次いで、室温で約3時間撹拌する。
式(VIa)で示される化合物は、式(VIII):
[式中、
R2、R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物から製造することができる。
R2、R3、R4、R5、R6およびAは、式(Ia)で示される化合物についての上記定義と同じである]
で示される化合物から製造することができる。
例えば、a'が1を表す場合、該反応は、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、酸化的開裂によって行うことができる。
別法として、酸(例えば、TFA(トリフルオロ酢酸))の存在下での低温(例えば、0℃またはそれ以下)でのオゾンを用いることができる。
別法として、式(VIII)で示される化合物における二重結合の式(VIa)で示される対応するアルデヒドへの酸化は、酸の不在下で行うことができる。しかしながら、これは、分子中の、例えば、下記部分:
の1個またはそれ以上のアミノ基の酸化を引き起こすことがある。
N−オキシドは、必要に応じて、一般的に方法における様々な段階で、例えば、J.of Antib. 41 (1988) 1029-1047に記載されている適当な条件下で適当な還元剤(例えば、トリフェニルホスフィン)での処理、または、EP 0 985 679に記載のZn粉末での処理により、還元することができる。いずれにしても、窒素を塩として保護するのが一般に好ましい。
a'が2である場合、式(VIII)で示される適当に保護された化合物の9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)、または他の適当なボランによる水素化ホウ素化、次いで、過酸化物(例えば、過酸化水素)および水酸化ナトリウムのような塩基での処理。
a'が3または4である場合について、式(VIII)で示される化合物は、適当に官能化されたオレフィン、例えば、ブタ−2−エン−1,4−ジオールでのオレフィンクロスメタセシス(H.E. Blackwell et. al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 58-71)、次いで、二重結合還元および末端アルコールの酸化を使用して鎖を伸長することができ、必要に応じて、ある種の条件下で所望のアルデヒドを直接単離することができる。
式(VII)で示される化合物はS. Djokic et al. in J. Chem. Res. Synop (S) 1988, 152によって記載される方法によって製造することができる。
式(VIII)で示される化合物は、適当に保護された4''ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒アリル化によって形成することができる。O−アリル化への指針は、Stoner et al J.Org Chem 68, 8847-8852およびそこに引用されている参考文献(エリスロマイシン誘導体における6−OHのパラジウム触媒アリル化)、ならびに米国特許第5,288,709号(Freiberg et al)(高度に修飾されかつ保護されたエリスロマイシン誘導体に対してNaN(TMS)2/臭化アリルを使用する4''−Oアリル化)から得ることができる。
R4またはR5がヒドロキシであるか、またはR4およびR5が介在原子と一緒になって下記構造:
を有する環状基を形成する化合物の製造についての一般的指針は、EP 0 307 177、WO 00/78773およびWO 97/42204、EP 0 508 699、J. Chem. Res. Synop. (1988, pages 152-153)および米国特許第6 262 030号から得ることができる。
R4およびR5が介在原子と一緒になって下記構造:
を有する環状基を形成する化合物は、対応するジオール(R4およびR5は共にOHである)から、適当なアセタール(例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(R'が Hであり、R''およびR'''が共にMeである)またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール(R'、R''、およびR'''がそれぞれMeを表す))によるアルコール交換によって製造することができる。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
本発明をさらに十分に理解できるように、以下の実施例を単なる例示として記載する。
本明細書では以下の略語が用いられる:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンについては9−BBN、t−ブトキシカルボニルについてはBOC、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンについてはDBU、ジクロロメタンについてはDCM、N,N−ジメチルホルムアミドについてはDMF、ジメチルスルホキシドについてはDMSO、酢酸エチルについてはEtOAc、酢酸についてはHOAc、エタノールについてはEtOH、アセトニトリルについてはMeCN、メタノールについてはMeOH、トリフルオロ酢酸についてはTFA、トランス−ジ−μ−アセタトビス(2−(ジ−o−トリルトリフェニルホスフィンについてはTOTF、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンについてはdppb、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)についてはPd2(dba)3、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムについてはPd(PPh3)4、酢酸パラジウムについてはPd(OAc)2、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩についてはEDC・HCl、トリエチルアミンについてはTEA、N,N−ジメチルアミノ−ピリジンについてはDMAP、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物についてはHOBT、テトラヒドロフランについてはTHF、無水硫酸マグネシウムについてはMgSO4、および無水硫酸ナトリウムについてはNa2SO4。
以下の方法では、中間体への言及は典型的には番号で行われる。これは、単に、熟練化学者が使用した出発物質を同定するのを補助するためだけに記載される。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから製造されたとは限らない。加えて、実施例の化合物の製造は、典型的には、一連の個々の反応工程(例えば、(a)、(b)、(c)など)として示される。これもまた、単に、熟練化学者が実施例の化合物を製造するのに適した反応工程シーケンスを同定するのを補助するためだけに記載される。指示された反応工程は各々上記のとおり行われたが、工程(a)、(b)、(c)などは、同一の出発物質バッチから一続きのシーケンスで行われなくてもよい。
以下の方法では、「方法に従って」製造されるあるの化合物への言及がおこなわれる。当業者には理解されるように、このような類似の方法は、合成方法、例えば、抽出に使用される溶媒、または、クロマトグラフィー精製に使用する溶離溶媒系におけるバリエーションを含むことができる。
2'−O−アセチル−アジスロマイシンおよび2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−カーボネートは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152によって記載された方法により製造することができる。
逆相HPLCは、XTerra MS C18カラム、および溶離液としての0.1%TFAを含有する水中の0.1%TFAを含有するMeCNの勾配液の使用をいう。
特記しない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルにて行われた。
質量型自動分取HPLCは、Waters Atlantis dC18 5ミクロンカラム、および溶離液としての0.1%HCO2Hを含有するH2O中の0.1% HCO2Hを含有するMeCNの勾配液の使用をいう。
実施例の化合物が塩として単離される場合、これらは典型的に特徴付けされ、化学量論は、プロトンNMRを使用して、例えば、化学シフト値、プロトンの積分値を考慮することによって、ならびに酸および親塩基からの1つまたはそれ以上の等価なピークの割当によって決定される。
本発明を例示するために用いられる実施例との関連で、化合物の製造方法についての情報は、該情報を提供するために使用されるフォーマットから得ることはできない、例えば、中間体および最終生成物は、適当な技術を使用して、様々な個体によって、または異なる時点で、製造することができたことは理解されるであろう。
中間体1
4''−O−(2−シアノ−エチル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート(30g、0.037mol)(S. Djokic et al. in J. Chem. Res.(S) 1988, 152によって記載される方法によって製造することができる)のアクリロニトリル(400ml、5.78mol)中溶液をN2雰囲気下にて0℃に冷却し、tert−ブタノール(11ml、0.11mol)を添加した。次いで、NaH(1.5g、鉱油中60%分散体)を1時間にわたって滴下した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温でさらに3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。次いで、EtOAc(200ml)を添加し、もう1回濾過し、有機層をNaHCO3飽和水溶液(200ml)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、次いで、真空下にて溶媒を蒸発させて、粗泡沫状生成物を得、それを室温でジエチルエーテル(50ml)に溶解し、0℃で撹拌することによって結晶化させた。濾過後、標記化合物(11.3g)を得た。
MS;m/z(ES): 870.1 [MH]+。
4''−O−(2−シアノ−エチル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES): 870.1 [MH]+。
中間体2
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
高圧反応器に中間体1(10g、11.4mmol)の酢酸(150ml)中溶液を充填し、PtO2(1g)を添加し、該反応混合物を5バールのH2下にて24時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。同様に行った3つのバッチからの物質を合わせた。油性生成物をDCM(300ml)で希釈し、水(600ml)で抽出した。水層をDCM(400ml)で抽出し、pHを6.2に調整した。水層のDCM(200ml)による2回目の抽出を行った。合わせた有機層(pH6.2)をK2CO3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物(21.2g)を得た。
MS;m/z(ES): 874.1 [MH]+
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.92(C−1)、169.59(2'OAc,C=O)、153.07(11,12−CK)、99.54(C−1')、94.67(C−1'')、87.26(C−4'')、85.89(C−11)、84.49(C−12)、83.21(C−5)、76.89(C−3)、75.73(C−13)、73.56(C−3'')、73.06(C−6)、72.55(CH2)、71.47(C−2')、67.72(C−5')、67.39(C−9)、64.09(C−5'')、62.83(C−3')、60.93(C−10)、49.20(3''OMe)、44.42(C−2)、43.55(C−7)、40.88(C−4)、40.37(3'NMe2)、39.42(CH2)、35.07(C−2'')、34.07(9aNMe)、31.43(CH2)、30.79(C−4')、26.43(6Me)、25.92(8H)、21.77(8Me)、21.73(C−14)、21.69(C−3'')、21.41(C−5')、20.93(2'0Ac、CH3)、18.10(5''Me)、14.39(2Me)、13.47(12Me)、11.39(4Me)、10.03(15Me)、4.84(10Me)。
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES): 874.1 [MH]+
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:176.92(C−1)、169.59(2'OAc,C=O)、153.07(11,12−CK)、99.54(C−1')、94.67(C−1'')、87.26(C−4'')、85.89(C−11)、84.49(C−12)、83.21(C−5)、76.89(C−3)、75.73(C−13)、73.56(C−3'')、73.06(C−6)、72.55(CH2)、71.47(C−2')、67.72(C−5')、67.39(C−9)、64.09(C−5'')、62.83(C−3')、60.93(C−10)、49.20(3''OMe)、44.42(C−2)、43.55(C−7)、40.88(C−4)、40.37(3'NMe2)、39.42(CH2)、35.07(C−2'')、34.07(9aNMe)、31.43(CH2)、30.79(C−4')、26.43(6Me)、25.92(8H)、21.77(8Me)、21.73(C−14)、21.69(C−3'')、21.41(C−5')、20.93(2'0Ac、CH3)、18.10(5''Me)、14.39(2Me)、13.47(12Me)、11.39(4Me)、10.03(15Me)、4.84(10Me)。
中間体3
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート・HCl塩
中間体2(2g、2.3mmol)を2−プロパノール(12ml)に溶解し、次いで、2−プロパノール中の5〜6N HCl溶液(0.66ml、3.3mmol)を添加した。ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサン(1:2)混合物(90ml)を添加して生成物を沈殿させ、濾過し、35℃で3時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(1.9g)。
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート・HCl塩
中間体4
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
N2流雰囲気下にて中間体3(0.8g、0.92mmol)のアリルアルコール(10ml、0.15mol)中溶液にギ酸(0.3ml、7.9mmol)を添加した。次いで、NaNO2(0.4g、5.8mmol)を15分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。さらにNaNO2(0.2g;2当量)を添加し、撹拌を一夜続けた。該反応混合物を濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物にEtOAc(20ml)を添加し、NaHCO3飽和水溶液(2×30ml)で洗浄した。有機層を蒸発させて、標記化合物を黄色泡沫体として得た(0.86g)。
MS;m/z(ES):915.5 [MH]+
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):915.5 [MH]+
中間体4の代替製造法
工程a)中間体5
2'−O−アセチル−4''−O−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体2(4.7g、5.4mmol)を10%HOAc(30ml)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にNaNO2(2.4g、35mmol)を1時間にわたって添加し、該反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。該反応混合物を水(50ml)で希釈し、DCM(70ml)を添加し、pHを10.5に調整した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空蒸発させて、粗生成物(4.5g)を白色泡沫状固体として得、同様に中間体2(3.7g)から製造した別のバッチからの物質と合わせた。かくして、合わせた物質(4.5g+3.5g)をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン/Et3N(10:10:2))により精製して、粗生成物(3.1g)を得た。EtOAc(40ml)および飽和NaHCO3(3×30ml)を使用して抽出することによりEt3Nを除去した。EtOAc層をK2CO3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物(2.94g)を得た。
MS;m/z(ES): 875.6 [MH]+
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δppm:177.16、170.36、153.39、100.11、94.87、87.24、86.51、84.83、84.17、77.54、76.54、74.69、73.78、73.44、68.02、67.41、64.46、63.42、63.02、61.62、49.42、45.07、42.91、42.45、41.91、34.99、34.65、32.44、30.61、27.06、26.28、22.26、22.19、22.09、21.38、18.38、14.97、13.86、10.54、10.01、5.30。
工程a)中間体5
2'−O−アセチル−4''−O−(3−ヒドロキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES): 875.6 [MH]+
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δppm:177.16、170.36、153.39、100.11、94.87、87.24、86.51、84.83、84.17、77.54、76.54、74.69、73.78、73.44、68.02、67.41、64.46、63.42、63.02、61.62、49.42、45.07、42.91、42.45、41.91、34.99、34.65、32.44、30.61、27.06、26.28、22.26、22.19、22.09、21.38、18.38、14.97、13.86、10.54、10.01、5.30。
工程b)中間体4
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
窒素雰囲気下の炭酸アリルtert−ブチル(6ml、38mmol)および中間体5(1g、1.1mmol)の混合物に触媒Pd2(dba)3(0.12g、0.11mmol)およびdppb(0.12g、0.28mmol)を添加し、該反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23mmol)を添加し、撹拌を1.5時間続け、室温で一夜放置した。該反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、濾過し、真空蒸発させた。残留物にEtOAc(50ml)を添加し、pH3にて水(100ml)で抽出した。次いで、水層にEtOAc(80ml)を添加し、pHを8.5に調整した。層を分取し、有機層をK2CO3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物(1g)を泡沫状固体として得た。
MS;m/z(ES):915.6 [MH]+(60%)
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):915.6 [MH]+(60%)
中間体6
4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン
中間体4(0.86g、0.94mmol)のMeOH/H2O(2/1)(45ml)中溶液にK2CO3(1.95g、14mmol)を添加し、反応混合物を室温で17時間撹拌した。MeOHを蒸発させた後、該残留物にEtOAc(40ml)を添加し、NaHCO3飽和水溶液(2×30ml)で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/NH3(90:9:1.5))により精製して、標記化合物(0.25g)を得た。
MS;m/z(ES):847.4 [MH]+
4''−O−(3−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):847.4 [MH]+
中間体7
2'−O−アセチル−4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
N2流下にて中間体2(13.6g、15.6mmol)のプロパルギルアルコール(85ml、1.5mol)中溶液にHCOOH(2.7ml、72mmol)を添加し、0℃に冷却した。次いで、NaNO2(6.5g、94mmol)を45分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。さらにNaNO2(2当量)を添加した後、撹拌を2時間続けた。該反応混合物をEtOAc(70ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3×80ml)で抽出した。有機層を蒸発させて、標記化合物(13.9g)を黄色泡沫体として得た。
MS;m/z(ES):913.1 [MH]+
2'−O−アセチル−4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):913.1 [MH]+
中間体8
4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン)
中間体7(13.9g、15.2mmol)のMeOH/H2O(2/1)(600ml)中溶液にK2CO3(30g、0.22mol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌し、55℃で1時間撹拌した。次いで、MeOHを蒸発させ、残留物にEtOAc(150ml)を添加し、NaHCO3飽和水溶液(200ml、次いで、100ml)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発させて、粗物質(12.1g)を得た。55℃で3時間撹拌することによって反応が行われた以外は同様の方法によって中間体7(9g)から出発する第2のバッチを製造して、粗生成物(7.7g)を得た。合わせた粗物質(12.1g+7.7g)をカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/NH3=90:9:0.5)により精製して、標記化合物(8.2g、LC/MSによる純度55%)を得、これをそれ以上精製せずにさらなる工程で使用した。
MS;m/z(ES):845.3 [MH]+
4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン)
MS;m/z(ES):845.3 [MH]+
中間体9
3−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
20℃での2−フルオロ−5−ヨード安息香酸(28.1g)のDCM(300mL)中撹拌懸濁液を塩化オキサリル(13.9mL)およびDMF(5滴)で処理した。1.5時間後、透明溶液を蒸発させ、減圧下にてトルエン(2×)から再蒸発させた。酸塩化物をトルエン(500mL)に再溶解し、トリエチルアミン(22.5mL)および3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(19.95g)で処理した。90℃で1.5時間撹拌した後、混合物を濾過し、該溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理してライト・ペトロリューム40−60℃中40〜70%EtOAcで溶離して、標記化合物(30.8g)を得た;APCI m/z 392.1 [M+H]+。
3−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
中間体10
3−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
3−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(28.2g)のEtOH(300mL)中撹拌懸濁液を1,1−ジメチルヒドラジン(4.76mL)で処理した。一夜撹拌した後、透明溶液を減圧下にて蒸発させて、標記化合物(29.6g)を得た;APCI m/z 407.0 [M+H]+。
3−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
中間体11
1−(ジメチルアミノ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(28.5g)および炭酸カリウム(14.5g)のDMF(300mL)中混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで、20℃に冷却した。該混合物を水中に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(22.8g)を得た;APCI m/z 387.0 [M+H]+。
1−(ジメチルアミノ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体12
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(WO 1999/32450)(25g)および炭酸カリウム(21g)の乾燥DMF(100mL)中混合物を60℃で加熱した。15分後、ヨードエタン(24mL)を添加し、得られた混合物を24時間撹拌した。冷却後、体積を約2/3減少させ、残留物を水(500mL)中に注いだ。該混合物を0.5時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を吸引濾過し、五酸化リンで10時間減圧乾燥させて、標記化合物(26.5g)を白色固体として得た。1H NMR δ(CDCl3)1.41(3H,t,J=7.1Hz)、1.53(3H,t,J=7.3Hz)、4.23(2H,q,J=7.2Hz)、4.40(2H,q,J=7.1Hz)、7.21(1H,d,J=8.9Hz)、7.93(1H,dd,J=2.1&8.9Hz)、8.47(1H,s)、8.81(1H,d,J=2.1Hz)。
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体13
2'−O−アセチル−4''−O−アリル−アジスロマイシン11,12−カーボネート
乾燥THF(600mL)中の2'−O−アセチル−アジスロマイシン−11,12−カーボネート(67.82g、83mmol)を炭酸アリルt−ブチル(50g、0.315mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(1.5g、1.3mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴン下にて75℃で加熱した。16時間後、反応物を冷却し、減圧下にて蒸発させ、残留物をシリカクロマトグラフィー処理してDCM中0〜10%(MeOH/.880 NH3(9:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を得た;ESMS m/z 857.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−アリル−アジスロマイシン11,12−カーボネート
中間体14
2'−O−アセチル−4''−O−(2−オキソエチル)−アジスロマイシン−11,12−カーボネート
DCM(200mL)およびメタノール(20mL)中の2'−O−アセチル−4''−O−アリル−アジスロマイシン11,12−カーボネート(9.0g)を、該溶液にアルゴンを通気させながら−78℃に冷却した。TFA(3.2mL)を添加した。青色を発色するまで(1時間)、オゾンを通気させた。該混合物にアルゴンを通気させて、オゾンをフラッシュアウトし、次いで、ジメチルスルフィド(3.1mL)およびトリエチルアミン(6.6mL)を添加した。反応物を−78℃で15分間撹拌し、次いで、冷却浴から取り出し、室温に加温した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで連続洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧下にて蒸発乾固させて、粗標記化合物(9.5g)を得、これを精製せずに使用した。
2'−O−アセチル−4''−O−(2−オキソエチル)−アジスロマイシン−11,12−カーボネート
中間体15
2'−O−アセチル−4''−O−(2−ヒドロキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−(2−オキソエチル)−アジスロマイシン−11,12−カーボネート(5.0g)をメタノール(75mL)に溶解し、氷浴中にて冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(1.25g)を添加した。1時間後、水(5mL)を添加し、混合物を減圧下にて蒸発乾固させた。残留物をブラインとDCMとの間で分配した。有機層を乾燥させ、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してDCM中0〜7.5%メタノールで溶離して、標記化合物を得た(2.8g);ESMS m/z 861.5 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(2−ヒドロキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート
中間体16
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート
アルゴン下にて乾燥THF(1mL)中の2'−O−アセチル−4''−O−(2−ヒドロキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.67g)を炭酸アリルt−ブチル(1.2g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15g)で処理した。得られた混合物を還流させながら0.75時間加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してDCM中0〜7%メタノールで溶離して、2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシカルボニルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネートを得、これをアルゴン下にて乾燥THF(1mL)に溶解し、炭酸アリルt−ブチル(1.5mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15g)で処理した。得られた混合物を還流させながら2時間加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してDCM中0〜5%メタノールで溶離して、標記化合物を得、これを2日間真空乾燥させた(0.44g);ESMS m/z 901.9 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート
中間体17
2'−O−アセチル−4''−O−(3−オキソ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体5(0.42g、0.48mmol)のDCM(5ml)中脱気溶液にDess−Martin試薬(0.225g、0.53mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、Dess−Martin試薬を濾過し、残留物をNaHCO3飽和溶液(10ml)で抽出した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物(0.4g)を得た。
MS;m/z(ES):873.6 [MH]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(3−オキソ−プロピル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):873.6 [MH]+。
中間体18
2'−O−アセチル−4''−O−(4−シアノ−ブタ−3−エニル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体17(0.85g、1.02mmol)のトルエン(5ml)中脱気溶液に(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.4g、1.33mmol)を添加した。該反応混合物を室温で90分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(30ml)に溶解し、水(2×20ml)で洗浄し、次いで、NaHCO3飽和溶液(2×20ml)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物(1.1g)を黄色油状物として得た。
MS;m/z(ES):896.8 [MH]+。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δppm:176.29、169.05、152.41、151.51、116.21、100.64、98.83、94.01、87.37、85.32、83.83、82.59、76.24、75.19、72.90、72.42、70.73、66.82、63.30、60.37、48.64、43.86、42.20、40.40、34.58、33.48、33.13、25.85、25.26、21.12、21.08、20.89、20.37、17.53、13.84、12.83、10.10、9.43、4.21。
2'−O−アセチル−4''−O−(4−シアノ−ブタ−3−エニル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):896.8 [MH]+。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δppm:176.29、169.05、152.41、151.51、116.21、100.64、98.83、94.01、87.37、85.32、83.83、82.59、76.24、75.19、72.90、72.42、70.73、66.82、63.30、60.37、48.64、43.86、42.20、40.40、34.58、33.48、33.13、25.85、25.26、21.12、21.08、20.89、20.37、17.53、13.84、12.83、10.10、9.43、4.21。
中間体19
2'−O−アセチル−4''−O−(5−アミノペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
Parr装置中において5バールで18時間、氷酢酸(30ml)中の中間体18(1.1g、1.28mmol)をPtO2(0.45g)で還元して、標記生成物(0.42g)を得た。
MS;m/z(ES):903.1 [MH]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(5−アミノペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):903.1 [MH]+。
中間体20および21
2'−O−アセチル−4''−O−(5−ヒドロキシペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート(中間体20)
2'−O−アセチル−4''−O−(ペンタ−4−エニル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート(中間体21)
中間体19(0.1g、0.17mmol)のH2O中10%HOAc(1.1ml)中溶液にNaNO2(0.077g、1.12mmol)を0℃で滴下した。7時間撹拌した後、該反応混合物を4℃の冷蔵庫中にて一夜放置した。次いで、さらにNaNO2(0.077g)および10%HOAc(1.1ml)を添加した。該反応混合物を4℃で一夜放置した。該反応混合物にDCMを添加し、pHを10.7に調整し、層を分取し、有機層をK2CO3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、中間体20および21の混合物(0.06g)を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン/Et2N(10:10:2))により分離して、中間体20(12mg)および中間体21(10mg)を得た。
中間体20
MS;m/z(ES):904.1 [MH]+
中間体21
MS;m/z(ES):886.1 [MH]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(5−ヒドロキシペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート(中間体20)
2'−O−アセチル−4''−O−(ペンタ−4−エニル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート(中間体21)
中間体20
MS;m/z(ES):904.1 [MH]+
中間体21
MS;m/z(ES):886.1 [MH]+。
中間体22
2'−O−アセチル−4''−O−(5−アリルオキシ−ペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体20(0.125mg、0.14mmol)の炭酸アリルt−ブチル(0.642ml、4.06mmol)中脱気懸濁液にdppb(0.015g、0.014mmol)を添加し、次いで、15分間撹拌した後、Pd2(dba)3(0.015g、0,035mmol)を添加し、80℃で3時間撹拌した。次いで、Pd(PPh3)4(0.032g、0.028mmol)を添加し、反応混合物を80℃でさらに2時間撹拌し、室温で一夜放置した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、カラムクロマトグラフィー(最初に、n−ヘキサン(100ml)で溶離し、次いで、EtOAc(100ml)で溶離した)により精製した。EtOAc溶出液を蒸発させて、標記化合物(71mg)を得た。
MS;m/z(ES):944.1 [MH]+。
2'−O−アセチル−4''−O−(5−アリルオキシ−ペンチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):944.1 [MH]+。
中間体24
2'−O−アセチル−4''−O−(4−ヒドロキシブチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体15について記載した方法に従って、中間体23から出発して標記化合物が得られる。
2'−O−アセチル−4''−O−(4−ヒドロキシブチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体25
4''−O−(4−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン
a)2'−O−アセチル−4''−O−(4−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体4について記載した方法に従って、中間体24から出発して標記化合物が得られる。
4''−O−(4−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン
a)2'−O−アセチル−4''−O−(4−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体26
2−アミノ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル
2−アミノ−5−ヨード−安息香酸(10.00g)をメタノール(200mL)に溶解した。この溶液にAmberlist−15(16.00g)を添加し、得られた混合物を窒素下にて還流下で48時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体を5%20Mアンモニア/MeOH(2×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン(1/15〜1/12))により精製して、標記化合物(7.00g)を得た;ESMS m/z 277.9 [M+H]+。
2−アミノ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル
中間体27
(2−アミノ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
2−アミノ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル(14.00g)を乾燥THF(50mL)に溶解し、−30℃にて該溶液にTHF(165mL)中1M水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下した。次いで、該溶液を−15℃で1時間撹拌した。この溶液の温度を−5℃未満に維持しながらこの混合物にMeOH(50mL)を滴下した。次いで、得られた混合物を−15℃で18時間放置した。形成した固体を濾過し、MeOHで洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1〜5%メタノール)により精製して、標記化合物(9.70g)を得た;ESMS m/z 249.9 [M+H]+。
(2−アミノ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
中間体28
2−[(2−ヒドロキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
(2−アミノ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(9.70g)および2−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル(8.50g)を混合し、マイクロ波加熱の下、開放容器中にて110℃で20分間加熱した。冷却後、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標記化合物(9.78g)を得た;ESMS m/z 419.8 [M+H]+。
2−[(2−ヒドロキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
中間体29
2−[(2−アセトキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
2−[(2−ヒドロキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル(9.78g)およびトリエチルアミン(3.6mL)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中溶液に無水酢酸(2.43mL)を室温にて添加し、該溶液を18時間撹拌した。該溶液を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させて、標記化合物(12.00g)を白色固体として得た;ESMS m/z 461.8 [M+H]+。
2−[(2−アセトキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
中間体30
8−アセトキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−[(2−アセトキシメチル−4−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル(12.00g)をジフェニルエーテル(25mL)に溶解し、マイクロ波加熱の下、開放容器中にて230℃で45分間加熱した。粗物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標記生成物の第1バッチを得た。母液のフラッシュクロマトグラフィー処理(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により第2バッチを得て、標記化合物を得た(合計4.50g);ESMS m/z 415.9 [M+H]+。
8−アセトキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
中間体31
8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−アセトキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(4.50g)のEtOH(60mL)中溶液にナトリウムエトキシドの溶液(EtOH 30mL中ナトリウム0.330g)を0℃にて滴下した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、該混合物を−15℃で18時間冷却した。沈殿した固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物(2.86g)を得た;ESMS m/z 373.9 [M+H]+。
8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
中間体32
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノロン−6−カルボン酸エチルエステル
2,2−ジメトキシプロパン(12.4mL)の乾燥DMF(12mL)中溶液に窒素下にて水和化p−トルエンスルホン酸(0.83g)およびモレキュラーシーブ3A(1.7g)を添加した。8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(1.25g)を添加し、混合物を窒素下にて還流させながら1.5時間撹拌した。過剰の2,2−ジメトキシプロパンを蒸発させ、ジクロロメタン(15mL)を添加し、得られた溶液を水性5%NaHCO3(2×15mL)およびブライン(15mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(1.03g)を得た;ESMS m/z 413.8 [M+H]+。
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノロン−6−カルボン酸エチルエステル
中間体33
アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
アジスロマイシン(50g、66.8mmol)をCHCl3(200ml)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(28ml、211mol)を添加し、反応混合物を65℃で24時間撹拌した。次いで、さらにN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(14ml、105.5mol)を添加し、該反応混合物をさらに還流温度で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物(50g)を得た。
アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
中間体34
2'−O−アセチル−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール(50g、62.2mmol)をEtOAc(500ml)に溶解し、0℃に冷却し、Ac2O(8.8ml、94.5mmol)を滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。次いで、該反応混合物を飽和NaHCO3(2×150ml)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た。この粗物質を0℃で20分間ジエチルエーテル(100ml)に懸濁させ、濾過し、固体を冷ジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、45℃で15分間乾燥させて、標記生成物(52.68g)を得た。
2'−O−アセチル−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
中間体35
2'−O−アセチル−4''−O−(2−シアノエチル)−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
N2流下にて2'−O−アセチル−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール(52.68g、62.3mmol)をアクリロニトリル(350ml、5.32mol)に溶解した。次いで、t−ブタノール(20ml、0.21mol)を添加し、混合物を0℃に冷却し、NaHの油中60%懸濁液(2.9g、72.1mmol)を45分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。真空下にてアクリロニトリルを蒸発させ、EtOAc(300ml)を添加し、得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を飽和NaHCO3(2×150ml)で洗浄し、K2CO3で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た。粗物質をDCM(約50ml)に溶解し、n−ヘキサン(500ml)を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、標記生成物を白色固体として得た(52.15g)。
2'−O−アセチル−4''−O−(2−シアノエチル)−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール
中間体36
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アミノプロピル)−アジスロマイシン
2'−O−アセチル−4''−O−(2−シアノエチル)−アジスロマイシン11,12−(N,N−ジメチルホルムアミド)アセタール(49.22g、54.7mmol)の氷酢酸(150ml)中溶液にPtO2(5g)を添加し、5バールのH2圧下にて一夜水素添加した。反応混合物にDCM(150ml)を添加し、得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、油状残留物を得た。次いで、DCM(150ml)および水(300ml)を添加し、pH4.2、6.5および8.15で勾配抽出を行った。pH=8.15の有機層を蒸発させて、粗標記生成物(25g)を得、0℃にてジエチルエーテル(40ml)に懸濁させ、次いで、濾過した後、標記生成物(19.19g)を得た。
2'−O−アセチル−4''−O−(3−アミノプロピル)−アジスロマイシン
中間体37
4''−O−(3−アミノプロピル)−アジスロマイシン
中間体6について記載した方法に従って、2'−O−アセチル−4''−O−(3−アミノプロピル)−アジスロマイシンをアセチル化して、粗生成物(37.98g)を得た。粗物質を0℃にてジエチルエーテル(50ml)に懸濁し、濾過し、真空乾燥器中にて乾燥させて、標記生成物(33.81g)を得た。
MS;m/z(ES):806.5 [MH]+
4''−O−(3−アミノプロピル)−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):806.5 [MH]+
中間体37の代替製造法
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン
中間体2(4g、4.6mmol)のMeOH/H2O(2:1)(150ml)中溶液にK2CO3(6.3g、46mmol)を添加し、該反応混合物を45℃で16時間撹拌した。MeOHを蒸発させた後、残留物にEtOAc(50ml)を添加し、飽和NaHCO3(2×50ml)で洗浄した。EtOAcを蒸発させた後、標記生成物を白色泡沫状残留物として得た(3.6g)。
MS;m/z(ES):806.3 [MH]+
4''−O−(3−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン
中間体2(4g、4.6mmol)のMeOH/H2O(2:1)(150ml)中溶液にK2CO3(6.3g、46mmol)を添加し、該反応混合物を45℃で16時間撹拌した。MeOHを蒸発させた後、残留物にEtOAc(50ml)を添加し、飽和NaHCO3(2×50ml)で洗浄した。EtOAcを蒸発させた後、標記生成物を白色泡沫状残留物として得た(3.6g)。
MS;m/z(ES):806.3 [MH]+
中間体38
4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
N2流下にて4''−O−(3−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン(3.6g、4.5mmol)のブタ−3−イン−1−オール(35ml、0.45mol)中溶液にHCOOH(0.77ml、20.4mmol)を添加し、−5℃に冷却した。次いで、NaNO2(0.93g、13.5mmol)を45分間にわたって滴下し、反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで、4℃で一夜撹拌した。次いで、さらにNaNO2(0.155g、2.25mmol)を添加し、4℃でさらに3時間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×60ml)で洗浄した。有機層に水を添加し、pHを3に調整し、層を分取し、水層にDCM(25ml)を添加し、pHを6.3に調整し、DCM(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層(pH6.3)に水を添加し、pHを10に調整し、層を分取し、有機層をK2CO3で乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色泡沫状の粗生成物を得(2.17g)、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/NH3=90:9:0.5)によりさらに精製して、標記生成物(1.0g)を得た。
MS;m/z(ES):859.3 [MH]+
4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
MS;m/z(ES):859.3 [MH]+
中間体39
4''−O−(3−ペンタ−4−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
N2流下にて4''−O−(3−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン(4.1g、5.11mmol)のペンタ−4−イン−1−オール(47ml、0.51mol)中溶液にHCOOH(0.87ml、23mmol)を添加し、−5℃に冷却した。次いで、NaNO2(1.2g、17.9mmol)を45分間にわたって滴下し、反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで、4℃で一夜撹拌した。次いで、さらにNaNO2(1.2g、17.9mmol)を添加し、4℃で一夜撹拌した。その後、該反応混合物を室温まで加温し、さらに6時間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×60ml)で洗浄した。有機層に水を添加し、pHを3に調整し、層を分取し、水層にDCM(25ml)を添加し、pHを6.3に調整し、DCM(2×25ml)で抽出した。合わせたpH6.3有機層に水を添加し、pHを10に調整し、層を分取し、有機層をK2CO3で乾燥させ、蒸発乾固させて、茶色の油状残留物(4g)を得、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/NH3=90:9:0.5)によりさらに精製して、標記生成物(1.15g)を得た。
MS;m/z(ES):873.4 [MH]+
4''−O−(3−ペンタ−4−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
MS;m/z(ES):873.4 [MH]+
中間体40
6−ヨード−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(3.91g)を室温にてエタノール(40mL)に懸濁し、2−アミノエチルメチルエーテル(0.825g)で処理した。0.5時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、DMF(12mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.07g)で処理した。得られた混合物を70℃に3時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過した。水で洗浄した後、固体をDCMに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た(3.5g);ESMS m/z 401.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体41
6−ヨード−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
6−ヨード−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(2.0g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(2.64mL)のTHF(35mL)中混合物を60℃で一夜加熱した。THFを蒸発させ、得られた混合物を10%クエン酸水溶液で酸性化した(pH6)。このようにして形成した固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た(1.65g);ESMS m/z 373.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体42
1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(3.09g、8mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液(8.8mL)を添加し、反応混合物を60℃で撹拌した。18時間後、テトラヒドロフランを除去し、得られた混合物を10%クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、水ですすぎ、五酸化二リンの存在下で真空乾燥させて、標記化合物を得た(2.86g);ESMS m/z 358.9 [M+H]+。
1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体43
1−(メトキシ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(2.5g)、O−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.64g)および炭酸カリウム(2.21g)のDMF(50mL)中混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、100℃で1時間撹拌し、次いで、冷却した。混合物を水中に注ぎ、固体を濾過し、次いで、水で洗浄し、乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜5%MeOH)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.75g);APCI m/z 374.0 [M+H]+。
1−(メトキシ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル
中間体44
6−ヨード−1−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
1−(メトキシ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル(0.94g)をTHF(16mL)およびアセトニトリル(5mL)に懸濁し、ホットエアガンを用いてゆっくりと30℃に加熱した後、0.5M水酸化リチウム水溶液(10mL)を添加した。該混合物を4.5時間撹拌し、10%クエン酸水溶液で酸性化した(pH5)。このようにして形成した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(0.64g);ESMS m/z 345.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体45
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(25.83g、28.7mmol)をメタノール(500ml)に溶解し、10%炭酸カリウム水溶液(250ml)で処理した。該反応混合物を55℃で2時間撹拌し、次いで、冷却した。メタノールを蒸発させ、得られた物質を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(K2CO3)、次いで、真空濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー処理して、ジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(19.46g);ESMS m/z 833.6 [M+H]+。
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン
中間体46
6−ヨード−4−オキソ−1−プロピル−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(4.5g)のエタノール(40mL)中溶液をn−プロピルアミン(1.04mL)で処理した。20℃で20分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.38g)で処理した。70℃で6時間撹拌した後、該混合物を冷却し、水中に注いだ。得られた沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.54g)を得た;ESMS m/z 385.9 [M+H]+。
6−ヨード−4−オキソ−1−プロピル−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体47
6−ヨード−4−オキソ−1−プロピル−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
6−ヨード−4−オキソ−1−プロピル−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(4.14g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(5.6mL)のTHF(60mL)中混合物を撹拌し、60℃で加熱した。20時間後、該混合物を冷却し、濃縮した後、10%クエン酸水溶液で酸性化した(pH5〜6)。得られた沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(3.55g);ESMS m/z 357.9 [M+H]+。
6−ヨード−4−オキソ−1−プロピル−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体48
6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(1.17g)を室温でエタノール(10mL)に懸濁し、メチルアミン(0.35mL)で処理した。2時間後、さらにメチルアミン(0.05mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(12mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.62g)で処理した。70℃で3時間加熱した後、反応物を冷却し、室温で一夜放置した。溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た(1.07g);ESMS m/z 357.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体49
6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(1.07g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(3.15mL)のTHF(20mL)中混合物を60℃で一夜加熱した。その後、THFを蒸発させ、10%クエン酸水溶液の添加により混合物を酸性化した(pH5)。得られた沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た(0.91g);ESMS m/z 329.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体50
6−ヨード−1−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(1.17g)を室温でエタノール(12mL)に懸濁し、イソプロピルアミン(0.279mL)で処理した。0.5時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、DMF(12mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.62g)で処理した。得られた混合物を70℃で3時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(1.1g);ESMS m/z 385.9 [M+H]+。
6−ヨード−1−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体51
6−ヨード−1−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
6−ヨード−1−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.77g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL)のTHF(15mL)中混合物を60℃で一夜加熱した。さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL)を添加し、反応物をさらに3時間加熱した。その後、該混合物を冷却し、10%クエン酸水溶液で酸性化した(pH5)。THFを蒸発させ、固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た(0.6g)。;ESMS m/z 357.8 [M+H]+。
6−ヨード−1−(1−メチルエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体52
6−ヨード−1−(1−シクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(1.17g)を室温でエタノール(12mL)に懸濁し、シクロプロピルアミン(0.229mL)で処理した。0.5時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、DMF(12mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.62g)で処理した。得られた混合物を70℃で3時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(1.1g);ESMS m/z [M+H]+。
6−ヨード−1−(1−シクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体53
6−ヨード−1−(1−シクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
6−ヨード−1−(1−シクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.76g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL)のTHF(15mL)中混合物を60℃で一夜加熱した。次いで、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL)を添加し、反応混合物をさらに3時間加熱した。その後、混合物を冷却し、10%クエン酸水溶液で酸性化した(pH5)。THFを蒸発させ、固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た(0.7g)。;ESMS m/z 355.7 [M+H]+。
6−ヨード−1−(1−シクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体54
2−((3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)メチレン)マロン酸ジエチル
テトラヒドロキノリン(13.32g)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(21.62g)の混合物をDean−Stark装置を用いて130℃に加熱した。1時間後、該反応混合物を濃縮して、標記化合物を茶色の油状物として得た(30.4g);ESMS m/z 304.3 [M+H]+。
2−((3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)メチレン)マロン酸ジエチル
中間体55
1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル
2−((3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)メチレン)マロン酸ジエチル(2.5g)をポリリン酸に溶解し、粘稠性混合物を110℃で4時間撹拌した。該反応混合物を冷却した後、氷を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、デシケーター中で五酸化リンの存在下にて乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た(0.815g);ESMS m/z 258.2 [M+H]+。
1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル
中間体56
9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル
1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル(0.29g)を酢酸(3mL)に溶解し、臭素(0.197g)を滴下した。反応物をLC/MSによって追跡し、さらに臭素(2×0.197g)を添加した。24時間後、水を添加し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、次いで、デシケーター中で五酸化リンの存在下にて乾燥させて、橙色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中0〜1.5%[MeOH:20Mアンモニア水(9:1)])により精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.20g);
ESMS m/z 336.1/338.1 [M+H]+。
9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル
ESMS m/z 336.1/338.1 [M+H]+。
中間体57
9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸
2N NaOH水溶液(470mL、0.92mol、1.1当量)を9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸エチル(286g、0.851mol)のエタノール(2.5L)中懸濁液に添加した。添加が完了した後、該反応混合物を90℃で3.5時間加熱した。LC/MSにより加水分解が完了したことが示されたので、該反応混合物を冷却し、減圧下にてエタノールを除去し、得られたペーストを氷冷3N HCl水溶液(約400mL)でゆっくりと酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥させた後、標記化合物(236g、0.766mol、収率90%)を淡黄色固体として得た。LC/MS m/z 309(MH+)
9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸
中間体58
8−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
炭酸カリウム(4.14g、30mmol)、2−ヨードエタノール(10mL、130mmol)および8−フルオロ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(Tucker et al WO 9932450)(3.61g、10mmol)のDMF中懸濁液を100℃で加熱した。2時間後、該混合物を冷却し、DMFを蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離することにより精製して、標記化合物(2.6g)を得た;ESMS m/z 406.1[M+H]+。
8−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体59
9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸エチル
8−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.810g、2mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ジアザビシクロウンデカン(0.3mL、2mmol)で処理した。100℃で17時間後、該反応混合物を濃縮し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜5%[メタノール/20M水酸化アンモニウム(9:1)]で溶離することにより精製して、標記化合物を得た(0.77g);ESMS m/z 386.1 [M+H]+。
9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸エチル
中間体60
9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸
9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸エチル(0.24g)をTHF(10mL)に懸濁し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL)で処理した。60℃で一夜撹拌した後、混合物を冷却し、THFを蒸発させた。得られた混合物を10%クエン酸水溶液で酸性化し(pH5)、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥させて、85%酸および15%エステルの混合物を得た。この物質をTHF/MeOHに再懸濁し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL)で処理した。70℃で一夜加熱した後、上記後処理を繰り返して、標記化合物(0.19g)を得た。ESMS m/z [M+H]+。
9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸
中間体31 − さらなる製造
8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
8−アセトキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(1g、2.4mmol)およびナトリウムエトキシド(0.165g、2.4mmol)のエタノール(50mL)中懸濁液を80℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、次いで、生成物をシリカゲル上に予備吸収させ、クロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜25%[メタノール/20Mアンモニア(9:1)]で溶離することにより精製して、標記化合物(0.73g)をベージュ色の固体として得た;ESMS m/z 374.0 [M+H]+。
8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
中間体61
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6 カルボン酸メチル
8−ヒドロキシメチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル(24.71g)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(10.45g)および2,2−ジメトキシプロパン(81mL)のN−メチルピロリジノン(57mL)中懸濁液をアルゴン下にて80℃で3時間加熱した。5、8および16時間後にさらに2,2−ジメトキシプロパンを添加した。次いで、該反応混合物を濃縮し、残留物を一夜凍結乾燥させた。得られた固体を水で処理し、超音波処理し、水をデカントし、廃棄した。次いで、固体をDCMと一緒に超音波処理した。得られた固体は、ほとんど出発物質であった(8.5g)。DCM層はメチルエステルを含有していた。これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を淡い茶色の固体として得た(15.31g);ESMS m/z 400.1 [M+H]+。
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6 カルボン酸メチル
中間体62
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボン酸
THF(14mL)および水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)に懸濁した9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6 カルボン酸メチル(0.789g)を60℃で一夜加熱した。その後、混合物を冷却し、THFを蒸発させ、残留物を水で希釈した。10%クエン酸水溶液の添加による酸性化(pH5)によって固体の沈殿が生じ、この固体を濾過し、五酸化リンで一夜真空乾燥させて、標記化合物を淡いピンク色の固体として得た(6.66g);ESMS m/z 385.8 [M+H]+。
9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボン酸
中間体63
1−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
50℃での6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(7.5g)および炭酸カリウム(6.0g)のDMF中撹拌懸濁液にシクロプロピルメチルブロミド(5.9g)を添加した。1.5時間後、さらにシクロプロピルメチルブロミド(2mL)を添加し、加熱/撹拌を一夜続けた。次いで、混合物を室温に冷却し、DMFを蒸発させた。残留物を水とDCMとの間で分配させ、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を薄黄色の固体として得た(6.5g)。ESMS m/z 397.8 [MH]+。
1−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体64
1−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
室温での1−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(6.5g)のTHF(100mL)中撹拌溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を添加した。2時間後、40%w/v水酸化ナトリウム水溶液(40mL)およびメタノール(40mL)を添加し、反応をさらに16時間続けた。濃塩酸の添加により混合物を酸性にし、得られた沈殿物質をDCM(200mL)中に抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、50℃で真空下(4ミリバール)にて放置して、標記化合物をベージュ色の固体として得た(5.0g)。ESMS m/z 369.8 [MH]+。
1−(シクロプロピルメチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体65
1−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(8.62g、25.1mmol)をDMF(100mL)に溶解し、次いで、炭酸カリウム(6.95g、50.3mmol)およびヨードブタン(13.88g、75.4mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴン下にて65℃で20時間撹拌し、冷却し、次いで、1/3の体積に濃縮した。残留物を水中に注ぎ、超音波処理し、次いで、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜4%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(2.80g);ESMS m/z 399.8 [M+H]+。
1−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体66
1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
酢酸テトラブチルアンモニウム(3.77g、12.5mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次いで、4Åモレキュラーシーブ(0.8g)を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で1.5時間撹拌した。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.115g、0.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.21g、0.8mmol)を添加し、次いで、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(1.855g、5mmol)、次いで、アリルトリメチルシラン(4mL、25mmol)を添加した。該反応混合物をアルゴン下にて50℃で撹拌した。18時間後、ジメチルホルムアミドを真空除去し、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、さらに酢酸エチルで希釈した。濾液を水で洗浄し、有機層をデカントし、残存物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して100%ヘキサン〜100%酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を得た(1.035g);ESMS m/z 286.1 [M+H]+。
1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル
中間体67
1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.285g、1mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を添加し、反応混合物を60℃で撹拌した。17時間後、テトラヒドロフランを真空除去し、得られた混合物を10%クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、五酸化二リンの存在下にて17時間真空乾燥させて、標記化合物を得た(0.257g);ESMS m/z 257.9 [M+H]+。
1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体68
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(7.42g、20mmol)をテトラヒドロフラン(140mL)に溶解し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液(10.56mL)を添加し、反応混合物を60℃で撹拌した。18時間後、テトラヒドロフランを除去し、得られた混合物を水で希釈し、10%クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、五酸化二リンの存在下にて真空乾燥させて、標記化合物を得た(6.6g);ESMS m/z 343.7 [M+H]+。
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
中間体69
3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(23g、0.059mol)のジエチルエーテル/EtOH(2:1)(132ml)中懸濁液を0℃に冷却し、N,N−ジメチルエチレンジアミン(12.9ml、0.12mol、2当量)を滴下した。撹拌を0℃で3時間続けた。真空下にて溶媒を蒸発させた。n−ヘキサンの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチルを得た(18.68g)。
MS;m/z(ES):434.2 [MH]+
3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
MS;m/z(ES):434.2 [MH]+
中間体70
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル
3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(18.68g、0.043mol)のDMF(112ml)中溶液にK2CO3(11.89g、0.086mol、2当量)を添加し、該反応混合物を140℃で4時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。EtOAcの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル5.69gを得た。
MS;m/z(ES):415.0 [MH]+
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル
MS;m/z(ES):415.0 [MH]+
中間体71
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル(1.5g、3.6mmol)のTHF(20ml)中溶液にNaOH(0.68g、17mmol、4.8当量)の水(20ml)中溶液を添加し、該反応混合物を70℃で1時間撹拌した。THFを真空下にて蒸発させ、水層のpHを2.5に調整した。沈殿した生成物を濾過し、80℃で乾燥させて、1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸1.18gを得た。
MS;m/z(ES):386.9 [MH]+
1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
MS;m/z(ES):386.9 [MH]+
中間体72
3−tert−ブチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(10.24g、0.026mol)のジエチルエーテル/EtOH(2:1)(60ml)中懸濁液にtert−ブチルアミン(5.45ml、0.052mol、2当量)を滴下した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空下にて溶媒を蒸発させた。n−ヘキサンの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、3−tert−ブチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル5.37gを得た。
MS;m/z(ES):419.2 [MH]+
3−tert−ブチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル
MS;m/z(ES):419.2 [MH]+
中間体73
1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル
3−tert−ブチルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンゾイル)−2−プロペン酸エチル(5.37g、0.013mol)のDMF(32ml)中溶液にK2CO3(3.54g、0.026mol、2当量)を添加し、該反応混合物を140℃で4時間撹拌し、次いで、濾過した。放置して濾液から生成物を沈殿させ、濾過して、1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルを得た(3.18g)。
MS;m/z(ES):399.9 [MH]+
1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル
MS;m/z(ES):399.9 [MH]+
中間体74
1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル(1.5g、3.8mmol)のTHF(20ml)中溶液にNaOH(0.72g、18mmol、4.8当量)の水(20ml)中溶液を添加し、該反応混合物を70℃で1時間撹拌した。THFを真空下にて蒸発させ、水層のpHを2.5に調整した。沈殿した生成物を濾過し、80℃で乾燥させて、1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸を得た(1.26g)。
MS;m/z(ES):371.9 [MH]+
1−tert−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
MS;m/z(ES):371.9 [MH]+
実施例1
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
中間体6(0.26g、0.31mmol)のDMF(5ml)中溶液にPd(OAc)2(0.014g、0.062mmol)およびTOTF(0.032g、0.124mmol)をN2流下にて添加した。1時間後、1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.28g、0.78mmol)およびEt3N(0.17ml、1.24mmol)を添加し、N2流を取り除き、反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次いで、75℃でさらに17時間撹拌した。触媒を濾去し、EtOAc(20ml)を添加し、該反応混合物をNaHCO3水溶液(3×20ml)で洗浄した。有機層をK2CO3で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて標記化合物を得た(350mg)。
MS;m/z(ES):1077.6 [MH]+
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):1077.6 [MH]+
実施例2
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(3g、8.4mmol)のMeCN(20ml)中懸濁液にCuI(180mg、1mmol)およびEt3N(6.7ml、48mmol)を添加し、反応混合物をN2流下にて室温で20分間撹拌し、次いで、50℃に加熱した。中間体8(4g、4.8mmol)のMeCN(15ml)中溶液およびPd(PPh3)2Cl2(167mg、0.24mmol)を添加し、撹拌を3時間続けた。次いで、さらに1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1g、2.8mmol)を添加し、撹拌を一夜続けた。同様の方法で第2バッチの物質を製造し、第1バッチと合わせた。合わせた反応混合物を濾過し、減圧下にてMeCNを蒸発させた。残留物にEtOAc(100ml)を添加し、形成した沈殿物を濾過により除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×100ml、1×50ml)で洗浄し、次いで、pH3.4にて水(100ml)で抽出した。次いで、pH8.5にて水層をEtOAc(150ml)で抽出した。pH8.5の有機層をK2CO3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。EtOAc/n−ヘキサン(15ml:150ml)から粗生成物を沈殿させ、濾過し、40℃で2時間乾燥させ、濾過後に標記化合物を得た(5.5g)。
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1075.6。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1075.6。
方法A
実施例1の化合物(0.35g、0.32mmol)をMeOH(30ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(0.18g)を添加し、5バールのH2圧下にて7時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(最初に、DCM/MeOH/NH3(90:9:1.5)の溶媒系を使用し、次いで、DCM/MeOH/NH3(90:15:1.5)の溶媒系を使用する)により精製し、次いで、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た(0.1g)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1079.3
実施例1の化合物(0.35g、0.32mmol)をMeOH(30ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(0.18g)を添加し、5バールのH2圧下にて7時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(最初に、DCM/MeOH/NH3(90:9:1.5)の溶媒系を使用し、次いで、DCM/MeOH/NH3(90:15:1.5)の溶媒系を使用する)により精製し、次いで、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た(0.1g)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1079.3
方法B
実施例2の化合物(5.5g、1.5mmol)をMeOH(100ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(1.3g)を添加し、2.2バールのH2圧下にて15時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、真空下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物(4.8g)を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:0.5)の溶媒系を使用する)により精製して標記生成物(0.610g、純度91%LC/MS)を得、これを以下の方法によって精製することができる。生成物(0.610g)をEtOAc(30ml)に溶解し、水(30ml)を添加し、pHを3に調整した。有機層を放出し、水層にDCM(30ml)を添加し、pHを4に調整した。有機層(pH4)を放出し、水層にDCM(40ml)を添加し、pHをpH4.5に調整した。水層をDCM(30ml)でもう1回抽出した。pH4.5での合わせた有機層に水(50ml)を添加し、pHを10.7に調整し、層を分取し、有機層(pH10.7)を蒸発させ、EtOAc/n−ヘキサンから残留物を沈殿させて、白色固体を得、40℃で90分間乾燥させた後、標記生成物を得た(380mg、純度93%LC/MS)。
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1079.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)/δ:178.54(C−1)、177.58(Q−p)、166.43(Q−o)、141.56(Q−h)、140.82(Q−u)、138.56(Q−s)、134.89(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.35(Q−g)、108.83(Q−k)、101.84(C−1')、94.51(C−1'')、87.36(C−4'')、82.94(C−5)、77.45(C−3+C−13)、73.90(C−6)、73.51(C−12)、73.37(C−11)、73.29(C−3'')、71.12(CH2)、70.68(C−2')、69.68(C−9)、69.26(CH2)、67.42(C−5')、67.37(CH2)、64.99(C−3')、64.41(C−5'')、62.09(C−10)、49.19(3''OMe)、45.87(N(CH3)2)、44.87(C−2)、41.95(C−7)、41.65(C−4)、40.02(3'NMe2)、35.95(9aNMe)、35.05(C−2'')、31.62(CH2)、30.78(CH2)、30.29(CH2)、4'(n.d.)、27.09(6Me)、26.40(C−8)、21.61(8Me)、21.35(3''Me+5'Me)、20.91(C−14)、18.08(5''Me)、15.85(12Me)、14.38(2Me)、10.89(C−15)、8.86(4Me)、7.08(10Me)。
実施例2の化合物(5.5g、1.5mmol)をMeOH(100ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(1.3g)を添加し、2.2バールのH2圧下にて15時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、真空下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物(4.8g)を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:0.5)の溶媒系を使用する)により精製して標記生成物(0.610g、純度91%LC/MS)を得、これを以下の方法によって精製することができる。生成物(0.610g)をEtOAc(30ml)に溶解し、水(30ml)を添加し、pHを3に調整した。有機層を放出し、水層にDCM(30ml)を添加し、pHを4に調整した。有機層(pH4)を放出し、水層にDCM(40ml)を添加し、pHをpH4.5に調整した。水層をDCM(30ml)でもう1回抽出した。pH4.5での合わせた有機層に水(50ml)を添加し、pHを10.7に調整し、層を分取し、有機層(pH10.7)を蒸発させ、EtOAc/n−ヘキサンから残留物を沈殿させて、白色固体を得、40℃で90分間乾燥させた後、標記生成物を得た(380mg、純度93%LC/MS)。
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1079.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)/δ:178.54(C−1)、177.58(Q−p)、166.43(Q−o)、141.56(Q−h)、140.82(Q−u)、138.56(Q−s)、134.89(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.35(Q−g)、108.83(Q−k)、101.84(C−1')、94.51(C−1'')、87.36(C−4'')、82.94(C−5)、77.45(C−3+C−13)、73.90(C−6)、73.51(C−12)、73.37(C−11)、73.29(C−3'')、71.12(CH2)、70.68(C−2')、69.68(C−9)、69.26(CH2)、67.42(C−5')、67.37(CH2)、64.99(C−3')、64.41(C−5'')、62.09(C−10)、49.19(3''OMe)、45.87(N(CH3)2)、44.87(C−2)、41.95(C−7)、41.65(C−4)、40.02(3'NMe2)、35.95(9aNMe)、35.05(C−2'')、31.62(CH2)、30.78(CH2)、30.29(CH2)、4'(n.d.)、27.09(6Me)、26.40(C−8)、21.61(8Me)、21.35(3''Me+5'Me)、20.91(C−14)、18.08(5''Me)、15.85(12Me)、14.38(2Me)、10.89(C−15)、8.86(4Me)、7.08(10Me)。
実施例4
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
DMF(5ml)中の中間体6(320mg、0.38mmol、1当量)にPd(OAc)2(0.017g、0.08mmol)およびTOTF(0.046g、0.15mmol)を添加し、N2流下にて1時間撹拌した。次いで、1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、1.1mmol、2.5当量)、Et3N(0.21ml、1.52mmol)を添加し、N2流を取り除き、反応混合物を65℃で2時間撹拌し、次いで、75℃で一夜撹拌した。触媒を濾去した後、EtOAc(70ml)を添加し、該反応混合物をNaHCO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。有機層に水(50ml)を添加し、pHを3に調整し、有機層を放出した。水層にEtOAc(50ml)を添加し、pHを8.5に調整し、層を分取した。有機層(pH8.5)をK2CO3で乾燥させ、蒸発させ、得られた残留物をEtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た(357mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1074.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.17(C−1)、178.63(Q−p)、167.20(Q−o)、147.66(Q−h)、146.40(CH=CH)、140.69(Q−s)、139.45(Q−u)、134.74(Q−t)、125.98(Q−r)、125.51(Q−f)、117.25(Q−g)、108.52(Q−k)、103.82(CH=CH)、102.43(C−1')、87.84(C−4'')、83.08(C−5)、77.71(C−3+C−13)、74.21(C−12)、73.84(C−3'')、73.73(C−6)、73.57(C−11)、71.00(C−2')、70.62(CH2)、70.09(C−9)、68.94(CH2)、67.91(C−5')、65.36(C−3')、64.69(C−5'')、62.53(C−10)、49.64(3''OMe)、45.36(C−2)、42.37(C−4)、42.24(C−7)、40.30(3'NMe2)、36.19(9aNMe)、35.41(Q−i)、35.40(C−2'')、30.61(CH2)、29.68(CH2)、28.89(C−4')、27.58(6Me)、26.79(C−8)、21.98(8Me)、21.82(5'Me)、21.67(3''Me)、21.30(C−14)、18.30(5''Me)、16.24(12Me)、14.59(2Me)、11.26(C−15)、9.02(4Me)、8.25(Q−j)、7.28(10Me)
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1074.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.17(C−1)、178.63(Q−p)、167.20(Q−o)、147.66(Q−h)、146.40(CH=CH)、140.69(Q−s)、139.45(Q−u)、134.74(Q−t)、125.98(Q−r)、125.51(Q−f)、117.25(Q−g)、108.52(Q−k)、103.82(CH=CH)、102.43(C−1')、87.84(C−4'')、83.08(C−5)、77.71(C−3+C−13)、74.21(C−12)、73.84(C−3'')、73.73(C−6)、73.57(C−11)、71.00(C−2')、70.62(CH2)、70.09(C−9)、68.94(CH2)、67.91(C−5')、65.36(C−3')、64.69(C−5'')、62.53(C−10)、49.64(3''OMe)、45.36(C−2)、42.37(C−4)、42.24(C−7)、40.30(3'NMe2)、36.19(9aNMe)、35.41(Q−i)、35.40(C−2'')、30.61(CH2)、29.68(CH2)、28.89(C−4')、27.58(6Me)、26.79(C−8)、21.98(8Me)、21.82(5'Me)、21.67(3''Me)、21.30(C−14)、18.30(5''Me)、16.24(12Me)、14.59(2Me)、11.26(C−15)、9.02(4Me)、8.25(Q−j)、7.28(10Me)
実施例5
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
試薬をN2流下にて2.5時間予備混合し、次いで、該混合物を65℃で5時間撹拌し、75℃で16時間撹拌すること以外は実施例4の方法に従って、中間体6(400mg、1当量)および1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、2.5当量)から出発して標記化合物を得た(355mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1062.7
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:179.25(C−1)、178.63(Q−p)、147.54(Q−h)、146.15(CH=CH)、137.42(Q−u)、134.28(Q−t)、125.98(Q−r)、126.12(Q−f)、116.09(Q−g)、108.52(Q−k)、103.99(CH=CH)、102.58(C−1')、94.73(C−1'')、87.73(C−4'')、83.08(C−5)、77.48(C−3+C−13)、74.35(C−12)、74.12(C−11)、73.84(C−6)、83.74(C−3'')、70.97(C−2')、70.56(CH2)、70.09(CH2)、68.72(CH2)、68.04(C−5')、65.38(C−3')、64.76(C−5'')、62.49(C−10)、49.72(3''OMe)、49.38(CH2)、45.38(C−2)、42.37(C−7)、42.31(C−4)、40.34(3'NMe2)、36.32(9aNMe)、35.33(C−2'')、27.8(6Me)、26.78(C−8)、22.03(8Me)、21.84(3''Me)、21.60(5'Me)、21.28(C−14)、18.44(5''Me)、16.48(12Me)、14.62(2Me+CH3)、11.21(C−15)、9.09(4Me)、7.59(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1062.7
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:179.25(C−1)、178.63(Q−p)、147.54(Q−h)、146.15(CH=CH)、137.42(Q−u)、134.28(Q−t)、125.98(Q−r)、126.12(Q−f)、116.09(Q−g)、108.52(Q−k)、103.99(CH=CH)、102.58(C−1')、94.73(C−1'')、87.73(C−4'')、83.08(C−5)、77.48(C−3+C−13)、74.35(C−12)、74.12(C−11)、73.84(C−6)、83.74(C−3'')、70.97(C−2')、70.56(CH2)、70.09(CH2)、68.72(CH2)、68.04(C−5')、65.38(C−3')、64.76(C−5'')、62.49(C−10)、49.72(3''OMe)、49.38(CH2)、45.38(C−2)、42.37(C−7)、42.31(C−4)、40.34(3'NMe2)、36.32(9aNMe)、35.33(C−2'')、27.8(6Me)、26.78(C−8)、22.03(8Me)、21.84(3''Me)、21.60(5'Me)、21.28(C−14)、18.44(5''Me)、16.48(12Me)、14.62(2Me+CH3)、11.21(C−15)、9.09(4Me)、7.59(10Me)。
実施例6
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例4の方法に従って、中間体6(400mg、1当量)および1−メトキシエチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、2.5当量)から出発して標記化合物を得た(430mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.09(C−1)、178.54(Q−p)、167.35(Q−o)、149.01(Q−h)146.44(CH=CH)、140.45(Q−u)、137.89(Q−s)、134.74(Q−t)、126.51(Q−r)、125.86(Q−f)、116.46(Q−g)、108.47(Q−k)、103.77(C−1')、102.20(CH=CH)、94.72(C−1'')、87.79(C−4'')、83.25(C−5)、77.68(C−3+C−13)、74.22(C−12)、73.89(C−6)、73.75(C−3'')、73.45(C−11)、71.01(C−2')、70.68(CH2)、70.02(C−9)、69.38(CH2)、68.92(CH2)、67.77(C−5')、65.43(C−3')、64.74(C−5'')、62.67(C−10)、59.25(3''OMe)、54.14(CH2)、45.39(C−2)、42.37(C−4)、42.22(C−7)、40.44(3'NMe2)、36.23(9aNMe)、35.29(C−2'')、30.61(CH2)、29.62(CH2)、27.52(6Me)、26.76(C−8)、22.01(8Me)、21.73(3''Me)、21.67(5'Me)、21.34(C−14)、18.26(5''Me)、16.30(12Me)、14.58(2Me)、11.27(C−15)、9.12(4Me)、7.31(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.6
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.09(C−1)、178.54(Q−p)、167.35(Q−o)、149.01(Q−h)146.44(CH=CH)、140.45(Q−u)、137.89(Q−s)、134.74(Q−t)、126.51(Q−r)、125.86(Q−f)、116.46(Q−g)、108.47(Q−k)、103.77(C−1')、102.20(CH=CH)、94.72(C−1'')、87.79(C−4'')、83.25(C−5)、77.68(C−3+C−13)、74.22(C−12)、73.89(C−6)、73.75(C−3'')、73.45(C−11)、71.01(C−2')、70.68(CH2)、70.02(C−9)、69.38(CH2)、68.92(CH2)、67.77(C−5')、65.43(C−3')、64.74(C−5'')、62.67(C−10)、59.25(3''OMe)、54.14(CH2)、45.39(C−2)、42.37(C−4)、42.22(C−7)、40.44(3'NMe2)、36.23(9aNMe)、35.29(C−2'')、30.61(CH2)、29.62(CH2)、27.52(6Me)、26.76(C−8)、22.01(8Me)、21.73(3''Me)、21.67(5'Me)、21.34(C−14)、18.26(5''Me)、16.30(12Me)、14.58(2Me)、11.27(C−15)、9.12(4Me)、7.31(10Me)。
実施例7
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例4の方法に従って、中間体6(400mg、1当量)および1−t−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、2.5当量)から出発して標記化合物を得た(370mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1090.4。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1090.4。
実施例8
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例4の方法に従って、中間体6(400mg、1当量)および1−i−プロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、2.5当量)から出発して標記化合物を得た(360mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1076.4。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1076.4。
実施例9
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例4の方法に従って、中間体6(400mg、1当量)および1−ジメチルアミノエタ−2−イル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(400mg、2.5当量)から出発して標記化合物を得た(350mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1105.4。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+= 1105.4。
実施例10
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例4の化合物(310mg、0.29mmol)をMeOH(25ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(0.16g)を添加し、5バールのH2圧下にて一夜水素添加を行った。触媒を濾去し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:0.5)の溶媒系を使用する)により精製し、次いで、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿して、粗標記化合物(100mg)を得た。カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:1.0)の溶媒系を使用する)によりさらなる精製を行い、次いで、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物(88mg)を得た。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1076.5
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:178.85(C−1)、178.61(Q−p)、167.23(Q−o)、147.75(Q−h)、140.95(Q−u)、139.47(Q−s)、134.85(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.44(Q−g)、108.48(Q−k)、101.84(C−1')、94.78(C−1'')、87.67(C−4'')、83.34(C−5)、77.74(C−3)、77.49(C−13)、74.20(C−6)、73.94(C−12)、73.76(C−3'')、73.14(C−11)、71.66(CH2)、70.81(C−2')、69.82(C−9)、69.63(CH2)、67.72(CH2)、67.24(C−5')、65.38(C−3')、64.85(C−5'')、62.97(C−10)、49.61(3''OMe)、45.37(C−2)、42.38(C−4)、42.11(C−7)、40.09(3'NMe2)、36.26(9aNMe)、35.44(Q−i)、35.26(C−2'')、31.94(CH2)、31.07(CH2)、30.63(CH2)、27.29(6Me)、26.65(C−8)、22.01(8Me)、21.68(3''Me+5'Me)、21.36(C−14)、18.35(5''Me)、16.35(12Me)、14.61(2Me)、11.24(C−15)、9.24(4Me)、8.25(Q−j)、7.35(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1076.5
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:178.85(C−1)、178.61(Q−p)、167.23(Q−o)、147.75(Q−h)、140.95(Q−u)、139.47(Q−s)、134.85(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.44(Q−g)、108.48(Q−k)、101.84(C−1')、94.78(C−1'')、87.67(C−4'')、83.34(C−5)、77.74(C−3)、77.49(C−13)、74.20(C−6)、73.94(C−12)、73.76(C−3'')、73.14(C−11)、71.66(CH2)、70.81(C−2')、69.82(C−9)、69.63(CH2)、67.72(CH2)、67.24(C−5')、65.38(C−3')、64.85(C−5'')、62.97(C−10)、49.61(3''OMe)、45.37(C−2)、42.38(C−4)、42.11(C−7)、40.09(3'NMe2)、36.26(9aNMe)、35.44(Q−i)、35.26(C−2'')、31.94(CH2)、31.07(CH2)、30.63(CH2)、27.29(6Me)、26.65(C−8)、22.01(8Me)、21.68(3''Me+5'Me)、21.36(C−14)、18.35(5''Me)、16.35(12Me)、14.61(2Me)、11.24(C−15)、9.24(4Me)、8.25(Q−j)、7.35(10Me)。
実施例11
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例10の方法に従って(さらなるカラムクロマトグラフィー精製工程でDCM/MeOH/NH3(90:9.0:1.5)を使用する)、実施例5(330mg、0.31mmol)から出発して標記化合物を得た(190mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1064.6。
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:179.01(C−1)、178.42(Q−p)、167.33(Q−o)、147.49(Q−h)、140.82(Q−u)、137.53(Q−s)、134.93(Q−t)、126.69(Q−r)、126.29(Q−f)、116.4(Q−g)、108.82(Q−k)、102.19(C−1')、94.83(C−1'')、87.75(C−4'')、83.33(C−5)、77.75(C−3)、77.48(C−13)、74.27(C−12)、73.93(C−6)、73.73(C−3'')、73.58(C−11)、71.54(CH2)、71.08(C−2')、70.06(C−9)、69.65(CH2)、67.74(CH2)、65.43(C−3')、64.85(C−5'')、62.63(C−10)、49.74(CH2)、49.58(3''OMe)、45.35(C−2)、42.31(C−7)、42.25(C−4)、40.44(3'NMe2)、36.28(9aNMe)、35.39(C−2'')、31.94(CH2)、31.07(CH2)、30.69(CH2)、27.51(6Me)、26.79(C−8)、22.01(8Me)、21.72(3''Me+5'Me)、21.34(C−14)、18.43(5''Me)、16.29(12Me)、14.75(2Me+CH3)、11.26(C−15)、9.21(4Me)、7.39(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1064.6。
13C−NMR(125MHz,CDCl3) δ:179.01(C−1)、178.42(Q−p)、167.33(Q−o)、147.49(Q−h)、140.82(Q−u)、137.53(Q−s)、134.93(Q−t)、126.69(Q−r)、126.29(Q−f)、116.4(Q−g)、108.82(Q−k)、102.19(C−1')、94.83(C−1'')、87.75(C−4'')、83.33(C−5)、77.75(C−3)、77.48(C−13)、74.27(C−12)、73.93(C−6)、73.73(C−3'')、73.58(C−11)、71.54(CH2)、71.08(C−2')、70.06(C−9)、69.65(CH2)、67.74(CH2)、65.43(C−3')、64.85(C−5'')、62.63(C−10)、49.74(CH2)、49.58(3''OMe)、45.35(C−2)、42.31(C−7)、42.25(C−4)、40.44(3'NMe2)、36.28(9aNMe)、35.39(C−2'')、31.94(CH2)、31.07(CH2)、30.69(CH2)、27.51(6Me)、26.79(C−8)、22.01(8Me)、21.72(3''Me+5'Me)、21.34(C−14)、18.43(5''Me)、16.29(12Me)、14.75(2Me+CH3)、11.26(C−15)、9.21(4Me)、7.39(10Me)。
実施例12
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例10の方法に従って、実施例6(430mg、0.39mmol)から出発して標記化合物を得た(210mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1094.6。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.03(C−1)、178.49(Q−p)、167.27(Q−o)、149.04(Q−h)、140.67(Q−u)、137.89(Q−s)、134.78(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.44(Q−g)、108.51(Q−k)、102.09(C−1')、94.76(C−1'')、87.69(C−4'')、83.32(C−5)、77.68(C−3+C−13)、74.19(C−12)、73.91(C−6)、73.70(C−3'')、73.42(C−11)、71.56(CH2)、71.01(C−2')、69.99(C−9)、69.61(CH2)、69.36(CH2)、69.53(C−5')、67.69(CH2)、65.41(C−3')、64.84(C−5'')、62.69(C−10)、59.25(OCH3)、54.09(CH2)、45.35(C−2)、42.31(C−4)、42.22(C−7)、40.43(3'NMe2)、36.22(9aNMe)、35.31(C−2'')、31.88(CH2)、31.03(CH2)、30.64(CH2)、27.49(6Me)、26.74(C−8)、21.99(8Me)、21.68(3''Me+5'Me)、21.32(C−14)、18.38(5''Me)、16.29(12Me)、14.59(2Me)、11.24(C−15)、9.18(4Me)、7.30(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1094.6。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:179.03(C−1)、178.49(Q−p)、167.27(Q−o)、149.04(Q−h)、140.67(Q−u)、137.89(Q−s)、134.78(Q−t)、126.53(Q−r)、126.21(Q−f)、116.44(Q−g)、108.51(Q−k)、102.09(C−1')、94.76(C−1'')、87.69(C−4'')、83.32(C−5)、77.68(C−3+C−13)、74.19(C−12)、73.91(C−6)、73.70(C−3'')、73.42(C−11)、71.56(CH2)、71.01(C−2')、69.99(C−9)、69.61(CH2)、69.36(CH2)、69.53(C−5')、67.69(CH2)、65.41(C−3')、64.84(C−5'')、62.69(C−10)、59.25(OCH3)、54.09(CH2)、45.35(C−2)、42.31(C−4)、42.22(C−7)、40.43(3'NMe2)、36.22(9aNMe)、35.31(C−2'')、31.88(CH2)、31.03(CH2)、30.64(CH2)、27.49(6Me)、26.74(C−8)、21.99(8Me)、21.68(3''Me+5'Me)、21.32(C−14)、18.38(5''Me)、16.29(12Me)、14.59(2Me)、11.24(C−15)、9.18(4Me)、7.30(10Me)。
実施例13
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例10の方法に従って、実施例7(320mg、0.29mmol)から出発して標記化合物を得た(180mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.4。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.84(C−1)、177.86(Q−p)、167.77(Q−o)、145.09(Q−h)、140.21(Q−u)、137.73(Q−s)、133.25(Q−t)、127.93(Q−r)、126.58(Q−f)、120.57(Q−g)、107.68(Q−k)、101.95(C−1')、94.89(C−1'')、87.69(C−4'')、83.52(C−5)、77.73(C−3+C−13)、74.28(C−6)、73.94(C−12)、73.67(C−3'')、73.49(C−11)、71.58(CH2)、70.04(C−2')、69.96(C−9)、69.71(CH2)、67.74(CH2)、67.59(C−5')、64.46(C−3')、64.85(C−5'')、64.62(C(C(CH3)3)、62.09(C−10)、49.55(3''OMe)、45.28(C−2)、42.06(C−7)、42.05(C−4)、40.65(3'NMe2)、36.35(9aNMe)、35.38(C−2'')、31.69(CH2)、31.00(CH2)、30.92(C(CH3)3)、30.69(CH2)、4'(n.d.)、27.41(C−8)、26.74(6Me)、22.02(8Me)、21.69(3''Me+5'Me)、21.33(C−14)、18.44(5''Me)、16.28(12Me)、14.73(2Me)、11.27(C−15)、9.36(4Me)、7.52(10Me)。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.4。
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.84(C−1)、177.86(Q−p)、167.77(Q−o)、145.09(Q−h)、140.21(Q−u)、137.73(Q−s)、133.25(Q−t)、127.93(Q−r)、126.58(Q−f)、120.57(Q−g)、107.68(Q−k)、101.95(C−1')、94.89(C−1'')、87.69(C−4'')、83.52(C−5)、77.73(C−3+C−13)、74.28(C−6)、73.94(C−12)、73.67(C−3'')、73.49(C−11)、71.58(CH2)、70.04(C−2')、69.96(C−9)、69.71(CH2)、67.74(CH2)、67.59(C−5')、64.46(C−3')、64.85(C−5'')、64.62(C(C(CH3)3)、62.09(C−10)、49.55(3''OMe)、45.28(C−2)、42.06(C−7)、42.05(C−4)、40.65(3'NMe2)、36.35(9aNMe)、35.38(C−2'')、31.69(CH2)、31.00(CH2)、30.92(C(CH3)3)、30.69(CH2)、4'(n.d.)、27.41(C−8)、26.74(6Me)、22.02(8Me)、21.69(3''Me+5'Me)、21.33(C−14)、18.44(5''Me)、16.28(12Me)、14.73(2Me)、11.27(C−15)、9.36(4Me)、7.52(10Me)。
実施例14
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例10の方法に従って、実施例8(310mg、0.29mmol)から出発して標記化合物を得た(150mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1078.4。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1078.4。
実施例15
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例10の方法に従って、実施例9(300mg、0.27mmol)から出発して標記化合物を得た(160mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1107.6。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1107.6。
実施例16
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
トリエチルアミン(0.63ml)の乾燥アセトニトリル(4ml)中溶液を、5分間超音波処理しながらアルゴンを通気させることにより脱気した。この溶液に1−(ジメチルアミノ)−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.35g)、トリフェニルホスフィン(0.008g)および炭酸水素ナトリウム(0.077g)を添加した。上記溶液に2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.41g)の乾燥アセトニトリル(10mL)中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(0.024g)を添加した。反応物を2時間還流した後、さらに酢酸パラジウム(0.024g)を添加した。さらに2時間後、さらに酢酸パラジウム(0.024g)を添加した。該反応混合物をさらに1時間還流し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た(0.8g);ESMS m/z 1159.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例17
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
DCMおよびメタノールの1:1混合物(80mL)中の粗2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(0.8g)を10%Pd/C(0.5g)で処理した。5分後、触媒をCeliteで濾過し、新しい10%Pd/C(0.5g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で5時間水素添加した。反応物をCeliteで濾過し、濃縮して粗標記化合物を得た(0.62g);ESMS m/z 1161.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例18:
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
アセトニトリル(20mL)中の粗2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(0.62g)を10%炭酸カリウム水溶液(10mL)で処理し、85℃で40時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、10%クエン酸水溶液を添加することによりpHを6に調整した。アセトニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をDCMと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理してDCM中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離して、不純物を含む生成物を得た。分取逆相HPLC(溶離液:MeCN/H2O/0.1%HCO2H)、次いで、上記順相クロマトグラフィー処理によってさらに精製して、純粋な標記化合物を白色固体として得た(0.095g);ESMS m/z 1065.5 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例19
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
トリエチルアミン(0.68mL)の乾燥アセトニトリル(5mL)中溶液を、5分間超音波処理しながらアルゴンを通気させることによって脱気した。この溶液に1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.364g)、トリフェニルホスフィン(0.0085g)および炭酸水素ナトリウム(0.083g)を添加した。上記溶液に2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.442g)の乾燥アセトニトリル(10mL)中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(0.026g)を添加した。反応物を2時間還流した後、さらに酢酸パラジウム(0.026g)を添加した。さらに2時間後、さらに酢酸パラジウム(0.026g)を添加した。反応物をさらに1時間還流し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してDCM中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することによって精製して、標記化合物を得た(0.5g);ESMS m/z 573.3 [M+2H]++。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例20
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
メタノール(40mL)中の2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(0.5g)を10%Pd/C(0.17g)で処理した。5分後、触媒をセライトで濾去し、新しい10%Pd/C(0.17g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で一夜水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗標記化合物を得、これを生成せずに使用した(0.5g);ESMS m/z 574.3 [M+2H]++。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例21
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
アセトニトリル(25mL)中の粗2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(0.5g)を10%炭酸カリウム水溶液(10mL)で処理し、80℃で45時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、10%クエン酸水溶液の添加によりpHを6に調整した。アセトニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をDCMと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してDCM中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離して、標記化合物を白色固体として得た(0.060g);ESMS m/z 1048.7 [M−H]-。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例22
2'−O−アセチル−4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
中間体22(0.156g、0.17mmol)のDMF(4ml)中脱気溶液にPd(OAc)2(0.0075g、0.2当量)およびTOTF(0.020g、0.4当量)を添加し、室温で15分間撹拌した。次いで、1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.142g、0.41mmol)およびEt3N(92.4ml、4当量)を添加し、混合物を65℃で1.5時間撹拌し、次いで、75℃で一夜撹拌した。濾過後、EtOAc(30ml)を添加し、水(3×20ml)で洗浄した。有機層を蒸発させて、標記生成物(254mg)を得た。
MS;m/z(ES):1159.4 [MH]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート
MS;m/z(ES):1159.4 [MH]+。
実施例23
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン
実施例22(254mg、0.22mmol)のMeOH(15ml)および水(5ml)中溶液にK2CO3(0.546g、3.96mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCM(30ml)を添加し、水(2×20ml)で洗浄し、有機層をK2CO3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記生成物を得た(211mg)。
MS;m/z(ES):1090.8 [MH]+。
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):1090.8 [MH]+。
実施例24
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン
Parr装置中にて10%Pd/C(0.1g)を用いてMeOH(30ml)中の実施例23(0.211g、0.19mmol)を5バールで一夜水素添加して、粗生成物(0.131g)を得、これを、まず、カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:1.5))により精製し、次いで、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物を得た(23.5mg)。
MS;m/z(ES):1093.0 [MH]+。
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:178.3、177.85、166.73、146.88、140.29、137.5、134.34、126.14、125.79、115.75、108.27、101.76、94.62、87.19、82.79、77.69、76.94、73.12、70.56、70.36、69.53、69.03、67.31、64.72、64.27、49.14、49.06、44.60、41.86、39.85、35.89、35.01、31.36、30.54、29.63、29.12、26.82、26.23、22.18、21.42、21.15、20.68、18.01、15.67、14.49、14.18、10.70、8.80、7.00。
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):1093.0 [MH]+。
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:178.3、177.85、166.73、146.88、140.29、137.5、134.34、126.14、125.79、115.75、108.27、101.76、94.62、87.19、82.79、77.69、76.94、73.12、70.56、70.36、69.53、69.03、67.31、64.72、64.27、49.14、49.06、44.60、41.86、39.85、35.89、35.01、31.36、30.54、29.63、29.12、26.82、26.23、22.18、21.42、21.15、20.68、18.01、15.67、14.49、14.18、10.70、8.80、7.00。
実施例25
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例1について記載した方法に従って、中間体25bおよび1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例26
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例1について記載した方法に従って、中間体25bおよび1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例27
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例1について記載した方法に従って、中間体25bおよび1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例28
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)− プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例1について記載した方法に従って、中間体25bおよび1−メトキシエタ−2−イル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)− プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例29
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例3の方法Aについて記載した方法に従って、実施例25から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例30
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例3の方法Aについて記載した方法に従って、実施例26から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例31
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例3の方法Aについて記載した方法に従って、実施例27から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例32
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例3の方法Aについて記載した方法に従って、実施例28から出発して標記化合物を得た。
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン
実施例33、34
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.29g、0.32mmol)のアセトニトリル(6.4mL)中溶液を脱気した。トリエチルアミン(0.64mL)を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(II)(0.03g)および9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノロン−6−カルボン酸エチルエステル(0.37g、0.96mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱した。2時間後、二酢酸パラジウム(II)(0.02g)および9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノロン−6−カルボン酸エチルエステル(0.066g)のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに2.5時間加熱した。その後、反応物を冷却し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー処理してDCM中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た(0.29g);ESMS m/z 1158.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例35
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステルおよび2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステルの混合物(0.29g、0.25mmol)のDCM(20mL)中溶液を大気圧および室温で10%パラジウム−炭(0.15g)で水素添加した。5時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物(0.24g)を得た;ESMS m/z 1158.3 [M−H]-。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例36
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
アセトニトリル(10mL)、10%炭酸カリウム水溶液(5mL)および2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(0.24g、0.207mmol)の混合物を80℃で加熱した。6.5時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、10%クエン酸水溶液を添加してpH6にした。次いで、溶液をDCM/クロロホルム(1:1)で抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してDCM中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、2つの部分精製フラクションを得た。これらをMDAP処理し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理してDCM中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離した。得られたフラクションを凍結乾燥して標記化合物を固体として得た(0.05g);ESMS m/z 1090.6 [M−H]-。
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例37
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.37g、1mmol)のMeCN(5ml)中懸濁液にCuI(19.8mg、0.1mmol)およびEt3N(0.72ml、5.2mmol)を添加し、反応混合物をN2流下にて室温で20分間撹拌し、次いで、50℃に加熱した。4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.45g、0.52mmol)のMeCN(5ml)中溶液およびPd(PPh3)2Cl2(18.2mg、0.026mmol)を添加し、撹拌をN2流下にて50℃で16時間続けた。MeCNを蒸発させた後、EtOAc(30ml)を添加し、濾過により不純物を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×40ml)で洗浄し、次いで、pH3にて水(30ml)で抽出した。次いで、水層をpH4にてDCM(20ml)で抽出した。水層のpHを5.5に調整し、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層(pH5.5)に水(20ml)を添加し、pHを10に調整した。pH10の有機層を蒸発させて、粗生成物を得、これをまず、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させ、次いで、カラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM/MeOH/NH3(90:15:1.5))により精製して、標記化合物を白色泡沫状固体として得た(220mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1089.8。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1089.8。
実施例38
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37について記載した方法に従って、4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.45g、0.52mmol)および1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.35g、1mmol)から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た(210mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1074.7。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1074.7。
実施例39
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37について記載した方法に従って、4''−O−(3−ペンタ−4−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.45g、0.51mmol)および1−ジメチルアミノ−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.37g、1mmol)から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た(240mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1103.5。
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1103.5。
実施例40
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37について記載した方法に従って、4''−O−(3−ペンタ−4−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.45g、0.51mmol)および1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.35g、1mmol)から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た(170mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1088.5。
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1088.5。
実施例41
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37について記載した方法に従って、4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.40g、0.47mmol)および1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.33g、0.94mmol)から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た(212mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1086.9。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1086.9。
実施例42
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37の化合物(190mg、0.17mmol)をMeOH(20ml)に溶解し、触媒10%Pd/C(40mg)を添加し、2バールのH2圧下にて15時間にわたって水素添加した。触媒を濾去し、真空下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH/NH3(90:9:1.5)の溶媒系を用いる)により精製し、EtOAc/n−ヘキサンから沈殿させ、40℃で3時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(130mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1093.8。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1093.8。
実施例43
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、実施例38(180mg、0.17mmol)および触媒としての10%Pd/C(35mg)から出発して標記化合物を白色固体として得た(110mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1078.7。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1078.7。
実施例44
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、実施例39(200mg、0.18mmol)および触媒としての10%Pd/C(50mg)から出発して標記化合物を白色固体として得た(93mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1107.7。
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1107.7。
実施例45
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、実施例40(130mg、0.12mmol)および触媒としての10%Pd/C(35mg)から出発して標記化合物を白色固体として得た(88mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.9。
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1092.9。
実施例46
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、実施例41(180mg、0.17mmol)および触媒としての10%Pd/C(35mg)から出発して標記化合物を白色固体として得た(114mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1090.9。
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1090.9。
実施例47
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
8−ヨード−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−5−カルボン酸(9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3]オキサジノ[5,4,3−ij]キノリン−6−カルボン酸としても知られている、中間体62)(364mg、0.47mmol)のEtOH(5ml)中懸濁液にCuI(17.7mg、0.09mmol)およびEt3N(0.66ml、4.7mmol)を添加し、該反応混合物をN2流下にて室温で20分間撹拌し、次いで、50℃に加熱した。中間体8(4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン)(400mg、1.55mmol)のEtOH(10ml)中溶液およびPd(PPh3)2Cl2(16.5mg、0.023mmol)を添加し、撹拌をN2流下にて50℃で16時間続けた。EtOHを蒸発させた後、EtOAc(25ml)を添加し、濾過により不純物を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×20ml)で洗浄し、EtOAcを蒸発させた。残留物にDCM(20ml)および水(30ml)を添加し、pHを3に調整した。水層をpH4にてDCM(20ml)で抽出した。水層のpHを5.7に調整し、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層(pH5.7)に水(20ml)を添加し、pHを10.5に調整した。pH10.5の有機層を蒸発させて、泡沫状の粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM/MeOH:/NH3=90:15:1.5)により精製して、標記化合物を泡沫状白色固体として得た(100mg)。
MS(ES+)m/z:[MH2]2+ = 551.9。
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH2]2+ = 551.9。
実施例48
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、実施例47 4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン(100mg、0.09mmol)および触媒としての10%Pd/C(20mg)から標記化合物を白色固体として得た(60mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1106.8。
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1106.8。
実施例49
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例37について記載した方法に従って、4''−O−(3−ブタ−3−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン(0.40g、0.47mmol)および8−ヨード−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−5−カルボン酸(0.35g、0.94mmol)から出発して標記化合物を白色固体として得た(52mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1116.8。
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1116.8。
実施例50
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例42についての方法に従って、4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン(52mg、0.05mmol)および触媒としての10%Pd/C(10mg)から出発して標記化合物を白色固体として得た(23mg)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=1120.9。
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS(ES+)m/z:[MH]+=1120.9。
実施例51、52
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.29g、0.32mmol)のアセトニトリル(6.4mL)中溶液を脱気した。トリエチルアミン(0.64mL)を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(II)(0.03g)および6−ヨード−1(2−メトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.358g、0.96mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱した。2時間後、6−ヨード−1(2−メトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.109g)のさらなるバッチを添加し、該混合物をさらに1.5時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却した後、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た(0.185g);ESMS m/z 1146.8 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
実施例53
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートおよび2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートの混合物(0.18g、0.15mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液を大気圧および室温で10%パラジウム−炭(0.1g)で水素添加した。17時間後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物(0.17g)を得た;ESMS m/z 1148.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
実施例54
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
アセトニトリル(10mL)、10%炭酸カリウム水溶液(5mL)および2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.17g、0.148mmol)の混合物を80℃で加熱した。9時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、10%クエン酸水溶液を添加してpH6にした。次いで、溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を固体として得た(0.085g);ESMS m/z 540.8 [M+2H]+2。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例55
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
脱気したアセトニトリル(10ml)に2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.477g、0.53mmol)を溶解した。脱気したトリエチルアミン(1.05ml)を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(II)(0.05g)および6−ヨード−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.55g、1.59mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱した。1時間後、二酢酸パラジウム(II)(0.03g)のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに1.5時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物および二重結合が転位して酸素原子と隣接している異性化合物を白色固体として得た(0.343g);ESMS m/z 1118.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
実施例56
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.225g、0.2mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を大気圧および室温で10%パラジウム−炭(0.1g)にて水素添加した。17時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標記化合物(0.19g)を得た;ESMS m/z 1120.7 [M+H]+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
実施例57
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
アセトニトリル(10mL)、10%炭酸カリウム水溶液(5mL)および2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.19g、0.17mmol)の混合物を70℃で加熱した。8時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、10%クエン酸水溶液を添加してpH6にした。次いで、溶液をジクロロメタンおよびクロロホルムで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.11g);ESMS m/z 1052.6 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例58
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(5.80g、6.96mmol)をジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、6−ヨード−1−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.66g、4.64mmol)、トリブチルアミン(0.65mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶5個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて130℃で2時間撹拌し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜18%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.79g);ESMS m/z 531.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例59
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(100mL)中の4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン(1.78g、1.68mmol)を10%Pd/C(0.3g)で処理し、次いで、20℃および1気圧で16時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜18%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.13g);ESMS m/z 532.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例60、61
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.38g、0.45mmol)をジメチルアセトアミド(0.9mL)に溶解し、6−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.1g、0.3mmol)、トリブチルアミン(0.043ml)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて115℃で17時間撹拌し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た(0.164g);ESMS m/z 1034.7 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例62
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(50mL)中の4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.164g、0.158mmol)を10%Pd/C(0.07g)で処理した。2分後、触媒を濾去し、新しい10%Pd/C(0.07g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で70時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た(0.158g);ESMS m/z 1036.8 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例63、64
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.38g、0.45mmol)をジメチルアセトアミド(0.9mL)に溶解し、6−ヨード−4−オキソ−1−イソプロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.108g、0.3mmol)、トリブチルアミン(0.043mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて100℃で2時間撹拌し、次いで、105℃で17時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を添加し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×20mL)で抽出した。有機相を酢酸水溶液(pH約5)で処理した。アンモニア水の添加により水相のpHを約9にした。得られた水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(K2CO3)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た(0.2g);ESMS m/z 531.8 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例65
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(40mL)中の4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.2g、0.19mmol)を10%Pd/C(0.06g)で処理した。2分後、触媒を濾去し、新しい10%Pd/C(0.06g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で17時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.18g);ESMS m/z 532.8 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例66、67
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.318g、0.377mmol)をジメチルアセトアミド(0.75mL)に溶解し、6−ヨード−4−オキソ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.90g、0.25mmol)、トリブチルアミン(0.036mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて100℃で8時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10% (メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物および二重結合が転位して酸素原子と隣接している異性化合物を白色固体として得た(0.24g);ESMS m/z 530.8 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例68
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(80mL)中の4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.24g、0.22mmol)を10%Pd/C(0.08g)で処理した。2分後、触媒を濾去し、新しい10%Pd/C(0.06g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で17時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.195g);ESMS m/z 531.7 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例69、70
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.424g、0.5mmol)をジメチルアセトアミド(1mL)に溶解し、9−ブロモ−1−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−2−カルボン酸(0.104g、0.33mmol)、トリブチルアミン(0.048mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて130℃で17時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体混合物として白色固体として得た(0.2g);ESMS m/z 530.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例71
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(40mL)中の4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.2g、0.18mmol)を10%Pd/C(0.07g)で処理した。2分後、触媒を濾去し、新しい10%Pd/C(0.07g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で17時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.17g);ESMS m/z 531.8 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例72、73
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.38g、0.45mmol)をジメチルアセトアミド(0.9mL)に溶解し、9−ヨード−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸(0.107g、0.3mmol)、トリブチルアミン(0.043mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて110℃で17時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た(0.22g);ESMS m/z 1062.6 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例74
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(70mL)中の4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.22g、0.2mmol)を10%Pd/C(0.1g)で処理し、次いで、20℃および1気圧で70時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.19g);ESMS m/z 532.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例75、76
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.38g、0.45mmol)をジメチルアセトアミド(0.9mL)に溶解し、9−ヨード−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−6−カルボン酸(0.115g、0.3mmol)、トリブチルアミン(0.043mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて115℃で17時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た(0.23g);ESMS m/z 545.8 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例77
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(70mL)中の4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンの混合物(0.23g、0.21mmol)を10%Pd/C(0.1g)で処理し、次いで、20℃および1気圧で17時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.15g);ESMS m/z 546.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例78、79
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解した6−ヨード−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.443g)、トリブチルアミン(0.175ml)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(約10mg)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(約10mg)を、穏やかなアルゴン流を20分間通しながら40℃で撹拌することにより脱酸素化した。アルゴン流を止め、4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(1.0g)を添加したら温度が125℃に上昇した。16時間後、混合物を冷却し、水(30mL)を添加して、淡い茶色の沈殿物を得、これを真空下(4ミリバール)にて一夜乾燥させた(0.3g)。水層をDCM(×2)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、茶色のシロップを得た。真空下(4ミリバール)にて一夜放置した後、ガラスが形成され、これを酢酸エチルと水との間で分配させた。層を分取し、水相を新しい酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を水(×2)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、ベージュ色の固体を得た(0.3g)。このようにして得られた2つの粗生成物試料を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た(0.163g);ESMS m/z 537.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例80
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロ−プロピルメチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
メタノール(10ml)中の異性体混合物(4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンおよび4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン)(0.163g)を10%Pd/C(約0.1g)で処理し、得られた混合物を20℃および1気圧で48時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、黄色泡沫体を得た。該泡沫体をDCM(2mL)に溶解し、木炭で処理し、濾過し、蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た(0.937g);ESMS m/z 1074.8 [M−H]-。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロ−プロピルメチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例81
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.70g、0.840mmol)をジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、1−ブチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(0.34g、0.840mmol)、トリブチルアミン(0.12mL)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(結晶1個)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて125℃で22時間撹拌し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた(3×)。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜12%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.71g);ESMS m/z 552.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル
実施例82
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル
メタノール(30mL)中の4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル(0.70g、0.634mmol)を10%Pd/C(0.8g)で処理し、次いで、1気圧で16時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜12%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た(0.50g);ESMS m/z 553.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル
実施例83
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル(0.49g、0.443mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0.5M水酸化リチウム水溶液(1.8mL、0.9mmol)で処理し、次いで、20℃で16時間撹拌した。2M酢酸水溶液(0.5mL、1.0mmol)を添加し、混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜18%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.44g);ESMS m/z 539.9 [M+2H]2+
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例84
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(0.29g、0.32mmol)のアセトニトリル(6.4mL)中溶液を脱気した。脱気トリエチルアミン(0.64mL)を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(II)(0.03g)および6−ヨード−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.329g、0.96mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱した。1.75時間後、6−ヨード−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.109g)のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに1.25時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物(シス:トランス=90:10)を白色固体として得た(0.14g);ESMS m/z 558.8 [M+2H]2+。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート
実施例85
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.23g、0.276mmol)をジメチルアセトアミド(0.56ml)に溶解し、6−ヨード−1(2−メトキシエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(0.067g、0.18mmol)、トリブチルアミン(0.026ml)、トランス−ジμ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(スパチュラの端で)および2,5−ジt−ブチル−4−メチルフェノール(結晶1個)で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて115℃で17時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物(トランス:シス=80:20)を白色固体として得た(0.1g);ESMS m/z 539.9 [M+2H]2+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例86
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
トリエチルアミン(9.9mL)の乾燥アセトニトリル(100mL)中溶液を、5分間超音波処理しながらアルゴンを通気することによって脱気した。この溶液に1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチル(5.27g)、トリフェニル ホスフィン(0.123g)および炭酸水素ナトリウム(1.2g)を添加した。上記溶液に2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネート(6.4g)の乾燥アセトニトリル(100mL)中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(0.377g)を添加した。反応物を2時間還流させた後、さらに酢酸パラジウム(0.377g)を添加した。反応物をさらに4時間還流させ、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜8%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより部分精製して、標記化合物を実施例19からの化合物との混合物で得た(11g);ESMS m/z 572.9 [M+2H]++。
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル
実施例87
4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル(11g)のジクロロメタン(400mL)中溶液に10%Pd/C(5g)を添加した。5分後、触媒をセライトで濾過し、新しい10%Pd/C(5g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で67時間水素添加した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(300mL)に溶解し、10%炭酸カリウム水溶液(150mL)で処理した。該反応混合物を80℃で48時間加熱し、次いで、メタノール(100mL)を添加し、反応混合物をさらに24時間加熱した。混合物を冷却し、有機相を分取し、次いで、部分濃縮した。10%クエン酸水溶液を添加することにより両方の相のpHを6に調整し、次いで、ジクロロメタン抽出を行った。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜14%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離した。シリカゲルおよびジクロロメタン中0〜9%(メタノール/.880アンモニア(10:1))を用いて精製し、次いで、分取逆相HPLC処理し(溶離液:MeCN/H2O/0.1%HCO2H)、最後に、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜15%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離して、標記化合物を白色固体として得た(0.033g);ESMS m/z 524.7 [M+2H]++。
4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例88
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
N2下にて室温で4''−O−[3−(プロパ−2−イニルオキシ)−プロピル]−アジスロマイシン(9.6g、7.3mmol)をMeCN(50ml)に溶解した。CuI(280mg、20mol%)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(3.78g、11mmol)を添加し、次いで、Pd(PPh3)2Cl2(257mg、0.37mol)を添加した。混合物を50℃で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。EtOAc(100ml)を添加し、該懸濁液を超音波浴中に10分間置き、濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(2×100ml)で洗浄し、生成物をpH=3.1にて水(100ml)に抽出した。水相をpH=4.5にてDCM(50ml)で抽出した。生成物をpH=5.7にてDCM(100ml)で水層から抽出した。有機層に水(50ml)を添加し、pHを9.4に調整した。層を分取し、有機層を濃縮して、粗残留物4.39gを得た。粗残留物をEtOAc(10ml)に溶解し、n−ヘキサン(60ml)を添加し、得られた懸濁液を4℃で20分間放置した。残留物を濾過し、カラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM:MeOH:NH3(900:150:15))により精製した。均一フラクションを回収し、蒸発乾固させて、標記化合物(1.51g)を得た。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例89
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}アジスロマイシン(1.51g)を室温でMeOH(50ml)に溶解した。10%Pd/C(260mg)を添加し、混合物を室温にて2バールの圧力下で一夜水素添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗残留物1.31gを得た。残留物を標記粗生成物(250mg)のさらなるバッチと一緒にし、カラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM:MeOH:NH3(900:150:15))により精製した。均一フラクションを回収し、濃縮して1.30gを得た。粗残留物をEtOAc(4ml)に溶解し、n−ヘキサン(30ml)の添加により生成物を沈殿させた。残留物を濾過し、45℃にて4時間真空乾燥させて、標記化合物(1.138)を得た。
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
実施例90
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
1−シクロプロピル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(1.3g、3.8mmol、2当量)のMeCN(5ml)中溶液にCuI(71mg、0.37mmol、0.2当量)およびEt3N(2.6ml、19mmol、10当量)を添加し、反応物をN2雰囲気下にて室温で10分間撹拌し、次いで、50℃に加熱した。 Solution of 4''−O−(3−プロパ−2−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン(1.65g、1.9mmol、3.3g、LC/MSによる純度50%)のMeCN(15ml)中溶液およびPd(PPh3)2Cl2(66mg、0.09mmol、0.05当量)を添加し、該反応混合物をN2雰囲気下にて50℃で7時間撹拌し、室温にて一夜撹拌した。EtOAc(30ml)を添加し、濾過により不純物を除去した。有機層をNaHCO3飽和水溶液(2×70ml)で抽出した。有機層にH2O(30ml)を添加し、pHを3に調整した。pH3で生成物はH2O層に移動した。水層を、まず、pH4.5にてDCM(20ml)で抽出し(TLCによると、生成物はまだ水層にあり、DCM中に多少の不純物がある)、次いで、pH5.5で新しいDCM(2×30ml)で抽出した(生成物はDCM中にあり、NH3/H2O(1/1)でpHを調整した)。pH5.5での合わせた有機層をpH10にて水(20ml)で抽出し、真空蒸発させた。泡沫状の生成物をEtOAc:n−ヘキサンから沈殿させて、ベージュ色の粗標記生成物1.76gを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM:MeOH:NH3(900:150:15))により精製して、標記化合物を白色泡沫状固体として得た(1.35g)。
MS;m/z(ES):1072.4 [MH]+
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):1072.4 [MH]+
実施例91
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン(470mg、0.44mmol)のMeOH(30ml)中溶液に10%Pd/C(100mg)を添加し、該混合物をParr装置中にて2バールのH2圧下で18時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空下にて蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:DCM:MeOH:NH3(90:9:1.5))により精製し、EtOAc:n−ヘキサンから沈殿させ、40℃で3時間乾燥させ、45℃でさらに5時間乾燥させて、標記化合物(197mg)を白色固体として得た。
MS;m/z(ES):1076.4 [MH]+
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン
MS;m/z(ES):1076.4 [MH]+
実施例92
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)ブチル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン(0.267g、0.32mmol)、1−エチル−6−アリル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸(0.092g、0.357mmol)およびベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(60mg)のジクロロメタン(5mL)中懸濁液を17時間還流した。さらなるベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(60mg)を添加し、混合物を17時間還流し、次いで、冷却した後、10%Pd/C(0.15g)を添加した。2分後、触媒をセライトで濾去し、10%Pd/Cのさらなるバッチ(0.15g)と取り替え、次いで、20℃および1気圧で5時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、次いで、濃縮した。残留物を分取逆相HPLC処理し(溶離液:MeCN/H2O/0.1%HCO2H)、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中0〜10%(メタノール/.880アンモニア(10:1))で溶離することにより精製して、標記化合物 白色固体として(0.010g);ESMS m/z 1064.8 [M+H]+。
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)ブチル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例93
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル(中間体12)の製造と同様の方法で、商業的に入手可能な1−エチル−7−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から1−エチル−7−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルを製造した。7−ヨード−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルと2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネートとの反応は、実施例16に記載の方法と同様の方法を用いて行われた。次いで、このようにして形成したアルケンを実施例17に記載の方法に従って接触還元し、実施例18に記載のように保護基を除去して、標記化合物4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンを得た。ESMS m/z 525.8 [M+2H]2+
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
1−エチル−6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチル(中間体12)の製造と同様の方法で、商業的に入手可能な1−エチル−7−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸から1−エチル−7−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルを製造した。7−ヨード−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸エチルと2'−O−アセチル−4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン11,12−カーボネートとの反応は、実施例16に記載の方法と同様の方法を用いて行われた。次いで、このようにして形成したアルケンを実施例17に記載の方法に従って接触還元し、実施例18に記載のように保護基を除去して、標記化合物4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンを得た。ESMS m/z 525.8 [M+2H]2+
実施例94
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例58に記載の方法と同様の方法を用いて、商業的に入手可能な6−フルオロ−7−ヨード−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸と4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシンとを反応させた。次いで、実施例59に従ってアルケンを接触還元して、標記化合物 4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンを得た。ESMS m/z 1080.7 [M+H]+
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン
実施例58に記載の方法と同様の方法を用いて、商業的に入手可能な6−フルオロ−7−ヨード−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸と4''−O−(2−アリルオキシエチル)−アジスロマイシンとを反応させた。次いで、実施例59に従ってアルケンを接触還元して、標記化合物 4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンを得た。ESMS m/z 1080.7 [M+H]+
生物学的データ
Clinical and Laboratory Standards(CLSI)推奨法(Document M7-A6A7, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)を使用してブロス微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物をDMSOに溶解し、水で希釈して、640μg/mLの原液を生成した。該原液をさらにHaemophilus Test Mediaで1:10に希釈して、64μg/mLの実験原液を生成した。Microlab AT Plus 2(ネバダ州レノのHamilton Co.)を使用して、96ウェルマイクロタイタープレート中にて実験原液の段階2倍希釈液(50μLアリコート)を調製した。化合物を希釈した後、マイクロタイタープレートの各ウェルに試験分離株(約1×106cfu/ml)の50μLアリコートを添加した。最終試験濃度は、0.016〜16μg/mLの範囲であった。接種したプレートを周囲空気中にて35℃で18〜24時間インキュベートした。最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。上記実施例の化合物の最小阻害濃度(MIC)は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび/またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して2μg/mLまたはそれ未満であった。さらなる態様では、上記実施例の化合物のMICは、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび/またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して1μg/mLまたはそれ未満であった。
しかしながら、当業者は、本発明の化合物が同一細菌の株が異なればそれに対する活性レベルも異なる可能性があることを当然理解するであろう。
化合物のMICは、ヘモフィルス・インフルエンゼの42種類の株に対して決定することができる。これらの値の90番目の百分位数はMIC90と称され、50番目の百分位数はMIC50と称される。42個の値の幾何平均を算出することもできる。
Clinical and Laboratory Standards(CLSI)推奨法(Document M7-A6A7, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)を使用してブロス微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物をDMSOに溶解し、水で希釈して、640μg/mLの原液を生成した。該原液をさらにHaemophilus Test Mediaで1:10に希釈して、64μg/mLの実験原液を生成した。Microlab AT Plus 2(ネバダ州レノのHamilton Co.)を使用して、96ウェルマイクロタイタープレート中にて実験原液の段階2倍希釈液(50μLアリコート)を調製した。化合物を希釈した後、マイクロタイタープレートの各ウェルに試験分離株(約1×106cfu/ml)の50μLアリコートを添加した。最終試験濃度は、0.016〜16μg/mLの範囲であった。接種したプレートを周囲空気中にて35℃で18〜24時間インキュベートした。最小阻害濃度(MIC)を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。上記実施例の化合物の最小阻害濃度(MIC)は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび/またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して2μg/mLまたはそれ未満であった。さらなる態様では、上記実施例の化合物のMICは、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび/またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して1μg/mLまたはそれ未満であった。
しかしながら、当業者は、本発明の化合物が同一細菌の株が異なればそれに対する活性レベルも異なる可能性があることを当然理解するであろう。
化合物のMICは、ヘモフィルス・インフルエンゼの42種類の株に対して決定することができる。これらの値の90番目の百分位数はMIC90と称され、50番目の百分位数はMIC50と称される。42個の値の幾何平均を算出することもできる。
気道感染のインビボモデル(ヘモフィルス・インフルエンゼ128)
これらの実験のために、感染前の4日間、CD−1マウスを食餌制限(8g/日)に順化させる。実験に入ると、毎朝、マウスに1日の糧食を与える。接種材料は、ヘモフィルス・インフルエンゼH−128の40μlをChocolate II寒天プレート上にプレーティングし、それらをCO2インキュベーター中に約18時間入れておくことにより得られる。該プレートからコロニー20個を採取し、5%Fildesを含むMueller−Hintonブロス50ml中に入れ、CO2インキュベーター中に約24時間置く。円錐管を37℃にて4000rpmで20分間遠心分離する。該ペレットを、5%Fildesを含むMueller Hintonブロスに再懸濁する。この管を10−7に生理食塩水で1:10に段階希釈する。接種材料の計数(CO2インキュベーター中にて一夜増殖させた後にコロニー形成単位をスコア付けすることによって行われる)のために10−5−10−7希釈液(各々200μl)を三重にプレーティングする。オリジナルの円錐管から細菌:融解栄養寒天の1:5希釈物を調製し、38〜41℃の水浴中に直接置く。
これらの実験のために、感染前の4日間、CD−1マウスを食餌制限(8g/日)に順化させる。実験に入ると、毎朝、マウスに1日の糧食を与える。接種材料は、ヘモフィルス・インフルエンゼH−128の40μlをChocolate II寒天プレート上にプレーティングし、それらをCO2インキュベーター中に約18時間入れておくことにより得られる。該プレートからコロニー20個を採取し、5%Fildesを含むMueller−Hintonブロス50ml中に入れ、CO2インキュベーター中に約24時間置く。円錐管を37℃にて4000rpmで20分間遠心分離する。該ペレットを、5%Fildesを含むMueller Hintonブロスに再懸濁する。この管を10−7に生理食塩水で1:10に段階希釈する。接種材料の計数(CO2インキュベーター中にて一夜増殖させた後にコロニー形成単位をスコア付けすることによって行われる)のために10−5−10−7希釈液(各々200μl)を三重にプレーティングする。オリジナルの円錐管から細菌:融解栄養寒天の1:5希釈物を調製し、38〜41℃の水浴中に直接置く。
感染のために、麻酔マシーンを使用してイソフランでマウスに麻酔をかける。次いで、この麻酔をかけたマウスを気管内挿管による直接気管支内注入によりマウス1匹につき20μlの融解栄養寒天中細菌懸濁液で感染させる。感染の1時間後、7時間後、24時間後、31時間後、48時間後、55時間後、72時間後および79時間後に、対応する化合物をマウスに投与する。96時間目にCO2の過剰投与によりマウスを屠殺し、肺を摘出し、CO2インキュベーター中にて一夜増殖させた後に可視細菌数を計数する。
生物学的利用能/経口暴露
ラットまたはマウスにおいて以下のプロトコールを用いて本発明の化合物の生物学的利用能/経口暴露を試験することができる。
ラットまたはマウスにおいて以下のプロトコールを用いて本発明の化合物の生物学的利用能/経口暴露を試験することができる。
ラット動物モデル − 手術によってラットにTygonカテーテルを移植し、実験開始前に4日間の術後回復期を与える。市販の自動サンプリングシステム(Culex、Bioanalytical Systems、West Lafayette, In.)に入れるまで食物(PMI 5002認定食餌)および水を自由に与える。実験開始前に最低24時間、動物をケージングおよび自動システム上での束縛システムに順化させる。順化の間および実験期間の全体にわたって、動物には1日5個のフードペレット(約20g)を与え、水は自由に取らせる。
投薬調製 − ラットにおける経口投与量は、16mL/kgで50mg/kgであり、静脈内投与量は、4mL/kgで5mg/kgである。静脈内投与量は、1時間にわたって注入される。最終投与溶液組成物は以下のとおりである:1.0%DMSO;水(経口)または生理食塩水(静脈内)中20%Encapsin(w/v)pH3.5〜4.0。投与溶液アリコートを重量でとり(N=3、50−μL)、次に血液/水試料と一緒にLC/MS/MS分析を行うまで−80℃で冷凍させる。
実験方法および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量16mL/kgを動物に経口投与する。次いで、ラットに2日間の休薬期間を与え、次なる静脈投与に切り替えて動物の大腿静脈中に1時間注入し(4mL/kg)、一方、大腿動脈カテーテルを介して血液試料を取り出す。Culex装置によって大腿動脈から血液試料を取り出した後、ヘパラン処理したガラス管中33°Fでフラクションコレクター中に試料を保持する。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである:
経口:0、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480、720、960および1440分(試料1つにつき75uL)
静脈内:0、20、40、60、65、75、90、120、180、240、360、480、960、1440および1800分(試料1つにつき75uL)
二重血液試料をアリコートし(25uL)、Tecan(登録商標)ロボット式ピペッティング装置により水25uLを添加する。次いで、次にLC/MS/MSにより定量化するまで、血液/水溶解物を−80℃で貯蔵する。
経口:0、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480、720、960および1440分(試料1つにつき75uL)
静脈内:0、20、40、60、65、75、90、120、180、240、360、480、960、1440および1800分(試料1つにつき75uL)
二重血液試料をアリコートし(25uL)、Tecan(登録商標)ロボット式ピペッティング装置により水25uLを添加する。次いで、次にLC/MS/MSにより定量化するまで、血液/水溶解物を−80℃で貯蔵する。
PK分析 − WinNonlinバージョン4.1;NCAおよび内部DMPKソフトウェアプログラム、MPKR 1.74を用いて非区画薬物動態分析を行う。
マウス動物モデル − 最低3日間、マウスを1日に2個のペレット(約8g)(PMI 5002 認定食餌)に順化させ、水は自由に取らせる。マウスを個々にポリカーボネートシューズボックス中に収容する。
薬物調製 − マウスにおける経口用投与量は、16mL/kgで300mg/kgである。最終投薬溶液組成物は、1.0%DMSO;水(経口)中20%Encapsin(w/v)pH3.5〜5.5である。投薬溶液アリコートを重量でとり(N=2−3、50−μL)、次に血液/水試料と一緒にLC/MS/MS分析を行うまで−80℃で冷凍させる。
実験計画および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量16mL/kgを動物に経口投与する。大腿動脈から側部尾静脈を介してリチウムヘパリン処理した微量遠心管中へ血液試料を取り出した。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである:経口:20、40、60、90、120、180、240、360、480および1440(試料1つにつき25uL)。血液をアリコートし(25uL)、すぐに水25uLを添加する。次いで、次にLC/MS/MSにより定量化するまで、血液/水溶解物を−80℃で貯蔵する。
PK分析 − WinNonlinバージョン4.1;NCAおよび内部DMPKソフトウェアプログラム、MPKR 1.74を用いて非区画薬物動態分析を行う。
ZがC3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表す式(I)で示される化合物は、ZがC3-6アルキレンを表す式(I)で示される化合物の製造における中間体として有用性を有する。
文脈が他を必要としない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語および「含むこと」のようなバリエーションは、記載された整数もしくは工程または整数群を含むが、いずれもの他の整数もしくは工程または整数群もしくは工程群を排除するものではないと解される。
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。
Claims (20)
- 式(I):
Zは、C3-6アルキレン、C3-6アルケニレンまたはC3-6アルキニレンを表し;
R1は、
RAは、水素、またはC1-6アルキルであり;
RXは、−NRBRC、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、−(CH2)nC1-4アルコキシまたは−(CH2)nNRVRWを表し;
RYは、水素またはハロゲンを表し;
RVおよびRWは、独立して、水素またはC1-6アルキルを表し;
RBおよびRCは、各々独立して、水素、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルである)
で示される部分または
RAは、水素またはC1-6アルキルであり;
RYは、水素またはハロゲンを表し;
RDおよびREは、独立して、水素、またはメチルのようなC1-6アルキルを表し;
YおよびXは、独立して、OまたはCH2を表す;
ただし、YがOを表す場合、Xは、CH2を表し、XがOを表す場合、Yは、CH2を表す)
で示される部分であり;
R2は、水素、またはヒドロキシル保護基であり;
R3は、水素であり;
R4は、ヒドロキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC1-6アルコキシであり;
R5は、ヒドロキシであるか、または
R4およびR5は、介在原子と一緒になって、
R6は、水素であり;
Aは、二価の−N(R7)−CH2−または−CH2N(R7)−であり;
R7は、水素またはC1-6アルキルであり;
aは、2〜5の整数であり;
nは、2〜4の整数であり;
ここで、部分R1は、二環式部分の場合には6位、7位もしくは8位で、または三環式部分の場合には6位もしくは7位で分子の残部と結合している]
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。 - Aが−N(R7)−CH2−である、請求項1記載の化合物。
- aが2または3を表す、請求項1または2記載の化合物。
- ZがC3-6アルキレンを表す、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- Zがn−プロピレンを表す、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- RDがメチルまたは水素を表す、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- REがメチルまたは水素を表す、請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- RXが−N(CH3)2−、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルもしくはt−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2N(CH3)2を表す、請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- R4がヒドロキシルを表す、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R5がヒドロキシルを表す、請求項1〜9いずれか1項記載の化合物。
- R7がメチルを表す、請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。
- 以下のものから選択される、請求項1記載の式(I)で示される化合物:
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−t−ブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−i−プロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノエチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン−11,12−環状カーボネート;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{5−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−1H,7H−[1,3−オキサジノ]5,4,3−ij]−9−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンタ−4−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[5−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ペントキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−プロポキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブタ−3−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[4−(5−カルボキシ−3,3−ジメチル−6−オキソ−1H,6H−2−オキサ−3a−アザ−フェナレン−8−イル)−ブトキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メトキシ−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−イル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−プロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−イソプロピル−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロプロピル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(2−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]−1−オキソ−9−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(6−カルボキシ−3,3−ジメチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−[1,4]オキサジノ[2,3,4−ij]キノリン−9−イル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−シクロ−プロピルメチル−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロ−プロピルメチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−2−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシンエチルエステル;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−ブチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネート;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−6−キノリニル)プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
2'−O−アセチル−4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−1−プロペニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン11,12−カーボネートエチルエステル;
4''−O−{2−[2−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)−プロパ−1−エニル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{3−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−イニルオキシ]−プロピル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−6−キノリニル)ブチル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{2−[3−(3−カルボキシ−1,4−ジヒドロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−キノリニル)プロピル]−オキシエチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体。 - 以下ものから選択される式(I)で示される化合物:
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロパ−2−エン−1−イルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−ジメチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;
4''−O−{4−[3−(3−カルボキシ−1−メトキシエタ−2−イル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−6−イル)−プロピルオキシ]−ブチル}−アジスロマイシン;または
その医薬上許容される誘導体。 - 治療用の、請求項1〜15いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の、請求項1〜16いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における請求項1〜17いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
- 微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に請求項1〜18いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1〜13いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む医薬組成物。
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