JP2009514868A - イオンチャネルの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はナトリウムチャネル遮断薬としてのある種の化合物の使用に関し、およびナトリウムチャネルの阻害による疼痛の処置に関する。さらに、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬として有用な新規の化合物に関する。
本出願は、2005年11月2日付で出願された米国特許仮出願第60/732,543号の優先権を主張するものであり、これは全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
電位開閉型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む、全ての興奮細胞に見出される。ニューロン細胞では、ナトリウムチャネルは、活動電位の素早い立ち上がりをもたらすのに主に関与している。このように、ナトリウムチャネルは神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。ナトリウムチャネルの適当かつ適切な機能はしたがって、ニューロンの正常機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能はてんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol, 61(1): 55-71 (2004))を含め、さまざまな医学的障害(遺伝性のイオンチャネル障害の一般的な総説の場合にはHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet, 11(20): 2435-45 (2002)を参照のこと)の基礎になると考えられる。下記表Iを参照されたい。
今では、さまざまな置換アリールスルホンアミドがナトリウムチャネルの強力な調節因子であることが分かっている。以下に続く論述のなかで、末梢神経系に位置しているナトリウムチャネルの阻害と、特にTTX-sナトリウムチャネルの選択的阻害剤でありかつTTX-sナトリウムチャネルサブユニットを含むチャネルを通じたナトリウムイオン流入の阻害により疼痛を処置するのに有用である化合物とを参照することにより、本発明を例示する。本発明の化合物、組成物、および方法は、1つまたは複数のTTX-sナトリウムチャネルの調節によって疾患の軽減が得られる疾患を処置するのに有用である。特に興味深いのは、疼痛および中枢または末梢神経系障害、好ましくは末梢神経系障害を処置するための本発明の化合物、組成物および方法の使用である。本発明は急性、慢性、炎症性、および/または神経因性疼痛を処置するのに役立つ。
および
から選択される成員である。
略語
本明細書において用いられる略語は全体として、化学および生物学の分野内のその通常の意味を有する。例えば、CHO、チャイニーズハムスター卵巣;EBSS、アール平衡塩溶液;SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
「疼痛」という用語は、刺激または神経応答という点で記載する疼痛、例えば、体性疼痛(有害刺激に対する正常な神経応答)および神経因性疼痛(多くの場合、はっきりした有害な入力なしでの、損傷または変化した感覚経路の異常応答);時間によって分類されている疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛;その重症度、例えば、軽度、中等度、または重度という点で分類されている疼痛;ならびに疾患状態もしくは症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、がん性疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性神経障害を含め、あらゆる種類の疼痛を指す(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991);Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい。これらは各々その全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
および
から選択される成員である。Jは、OR*、NR*R**、SR*、-S(O)R*、-S(O)2R*、-S(O)2NR*R**、-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)NR*R**、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。各R*およびR**は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。添え字tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択される。R6およびR18は、R6およびR18が付着している原子とともに、任意で連結されて、置換または非置換の4員〜7員ヘテロシクロアルキル部分を形成してもよい。R6およびJは、R6およびJが付着している原子とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
および
添え字sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数である。各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。添え字tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択される。R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記の合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を示す。
ナトリウムチャネルの活性は以下に限定されるものではないが、イオン流入の測定、膜電位の測定、および/またはイオン電流の測定を含む、種々のインビトロアッセイを用いて評価することができる。浸透性種の濃度の変化を測定することにより、または少量の適度に浸透性の放射性追跡子の移動を追跡することにより、イオン流入の測定を達成することができる。膜電位は電位感受性の蛍光色素で、または電気生理学的方法でより高感度に、評価することができる。
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書において記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、および局所投与剤形で、調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与することができる。同様に、本明細書に記載の化合物は吸入により、例えば、鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。したがって、本発明は同様に、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は標的のイオンチャネルを含有する細胞を、本明細書に記載の化合物のナトリウムチャネル阻害量と接触させる段階を含む、細胞中の電位開閉型ナトリウムチャネルを通じてイオン流入を低減する方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は電位開閉型ナトリウムチャネルの阻害を通じた障害または状態の処置方法を提供する。この方法において、そのような処置を必要としている対象に、本明細書において記載されるおよび/または本明細書に記載の式による化合物の有効量を投与する。好ましい態様において、本明細書において提供される化合物は、VGSCファミリーのイオンチャネルを阻害することで障害または状態を処置するのに使用される。
例証するために以下の実施例を提供するが、特許請求する本発明は限定しない。以下の実施例において、特に指定のない限り、温度は摂氏(℃)で与えられる;操作は室温または常温(典型的には、約18〜25℃の範囲)で行った;溶媒の蒸発は60℃までの浴槽温度とともに減圧下(典型的には、4.5〜30 mmHg)にてロータリーエバポレーターにより行った;通常、反応過程の後にTLCを行い、反応時間は例証のためにのみ提供する;融点は未補正である;生成物は満足な1H-NMRおよび/またはLC/MSデータを示した;ならびに収率は例証のためにのみ提供する。以下の慣用の略語も使用する: mp (融点)、L (リットル)、mL (ミリリットル)、mmol (ミリモル)、g (グラム)、mg (ミリグラム)、min (分)、LC-MS (液体クロマトグラフィー質量分析)およびh (時間)、PS (ポリスチレン)、DIE (ジイソプロピルエチルアミン)。
1.1 N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、7aの調製
1.1.a N,N'-ジ[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、5aの調製
塩化メチレン(100 mL, 2 mol)中のイソシアン酸クロロスルホニル(3.4 mL, 39 mmol)を0℃に冷却し、その後、塩化メチレン(20 mL, 300 mmol)中の2-ブロモエタノール(2.8 mL, 40 mmol)を30分かけて滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、真空で濃縮した。この残留物に、ピリジン(250 mL)中のN-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(20.4 g, 80 mmol)、4aを添加した。反応混合物を終夜80℃で加熱し、rtに冷却し、真空で濃縮した。これに1 N HCl (100 mL)を添加し、得られた黄色の沈殿物をろ過し、クロロホルムで洗浄して粗材料5a (これをさらには精製せずに1.1.bで使用した)を得た。MS m/z: 573 (M + 1)。
5a (1.0 g, 1.75 mmol)のアセトニトリル溶液に、20 mLのトリエチルアミン(1.2 mL, 8.7 mmol)および3,4-ジクロロフェネチルアミン(0.285 mL, 1.92 mmol)、6aを添加した。反応混合物を2時間90℃で加熱し、rtに冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機溶液を1 N HCl、塩水で洗浄し、その後MgSO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物7a 125.6 mgを得、これをナトリウム塩に変えた。
3,3-ジフェニルプロピルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて7bを調製した。
1.3.a 2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸(2-フェニル-シクロプロピル)-アミド、8aの調製
丸底フラスコにアルゴンの雰囲気下、イソシアン酸クロロスルホニル(0.4 mL, 4.64 mmol)および塩化メチレン(5 mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メチレン(1 mL)中の2-ブロモエタノール(0.535 mL, 7.55 mmol)を滴下した。0℃で30分間撹拌した後に、塩化メチレン(5 mL)中の、トリエチルアミン(2.28 mL, 16.4 mmol)およびトランス-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩(0.867 g, 5.11 mmol)、6aを、反応温度が0℃〜10℃に維持されるような速さで添加した。得られた溶液を5時間rtで撹拌し、その後1 N HClと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、ろう状の固形物、8a 569 mgを得た。
トリエチルアミン(1.2 mL, 8.7 mmol)およびN-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(0.285 mL, 1.92 mmol)、4bを、2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸(2-フェニル-シクロプロピル)-アミド(0.285 mL, 1.92 mmol)、8のアセトニトリル(20 mL)溶液に添加した。反応混合物を2時間100℃で加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1 N HCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、7c 125.6 mgを得た。この生成物をそのナトリウム塩に変えた。
6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアオール-2-イルアミドが4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)]-スルファニルアミドの代わりに用いられた4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-2-ピリジニル]スルファミドであったこと、および2,2-ジフェニルエチルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物7dを調製した。
5-アミノ-ピリジン-2-スルホン酸チアオール-2-イルアミドを6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアオール-2-イルアミドの代わりに用い、および2,2-ジフェニルエチルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物7eを調製した。
2.1 ベンゼン-1,4-ジスルホン酸1-[(2,2-ジフェニルエチル)-アミド]4-チアゾール-2-イルアミド、10aの調製
2.1.a 4-(チアゾール-2-イルスルファモイル)-ベンゼンスルホニルクロリド、9aの調製
N-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(1.27 g, 4.97 mmol)、4aのアセトニトリル(40 mL)混合物に、酢酸(4 mL)を添加し、引き続いて濃塩酸(4 mL)を添加した。得られたスラリーを5℃に冷却し、水1 mL中の硝酸ナトリウム(0.38 g, 5.5 mmol)を添加し、混合物を撹拌した。20分後、スラリーは清澄な橙色溶液となり、次いで酢酸(10 mL)中のSO2を添加した後に、水1 mL中の塩化銅(II) (0.67 g, 5.0 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、黄色の沈殿物をろ過し、アセトニトリル、水で洗浄し、終夜乾燥して所望の生成物9aを黄色の固形物として得た。MS m/z: 339 (M + 1)。
バイアルに、4-(チアゾール-2-イルスルファモイル)-ベンゼンスルホニルクロリド9a (0.105 g, 0.3 mmol)、ピリジン(1 mL)、および2,2-ジフェニル-エチルアミン(0.0640 g, 0.3 mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物10aを得た。MS m/z: 500 (M + 1)。
2-フェニルエチルアミンを2,2-ジフェニルエチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物10aを調製した。MS m/z: 430 (M + 1)。
実施例3は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
ヒト胎児腎臓(HEK)細胞に標準的な技術を用いて、リポフェクトアミン試薬(Invitrogen)によりhSCN3A構築体をトランスフェクトした。hSCN3A構築体を安定的に発現する細胞をG-418 (400 μg/ml)に対するその耐性によって特定した。全細胞電圧固定法を用いて、クローンを発現についてスクリーニングした。
hSCN3Aを安定的にトランスフェクトしたHEK細胞は、10% CO2の加湿雰囲気とともに37℃のインキュベータ内にて10%熱不活化ウシ胎仔血清および400 μg/ml G418硫酸塩を補充したDMEM培地中で維持した。HTSの場合、細胞をトリプシン処理によりフラスコから収集し、平板培養から24時間以内に集密が達成されるように、適切なマルチウェルプレート(典型的には96または384ウェル/プレート)中で再び平板培養した。電気生理学的研究の場合、細胞を短時間のトリプシン処理により培養フラスコから除去し、ガラスカバースリップ上にて低密度で再び平板培養した。細胞は、通常、平板培養後24〜72時間以内に電気生理学的実験に使用した。
hSCN3Aを発現するHEK細胞を含んだカバースリップを、倒立顕微鏡のステージ上の浴槽の中に入れて、以下の組成: 138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KCl、1 mM MgCl2、10 mMグルコース、および10 mM HEPES、NaOHでpH 7.4の細胞外液で灌流した(およそ1 ml/分)。ピペットを以下の組成: 135 mM CsF、5 mM CsCl、2 mM MgCl2、10 mM EGTA、10 mM HEPES、pH 7.3〜7.4の細胞内液で満たし、抵抗1〜2 MΩにした。細胞外液および細胞内液の浸透圧はそれぞれ、300 mmol/kgおよび295 mmol/kgであった。記録は全てAXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)またはPatchXpress 7000ハードウェアおよび関連ソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)を用い、室温(22〜24℃)で行った。
マルチウェルプレート中の集密細胞を浸透性の放射性イオン(22Na、14C-グアニジンなど)とともに4〜16時間インキュベートして、放射性追跡子の取り込みを可能にした。過剰な放射性イオンは、予め加温した、以下の組成: 138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KCl、1 mM MgCl2、10 mMグルコース、および10 mM HEPES、NaOHでpH 7.4の緩衝液で洗浄することにより除去した。任意の必要な化学的活性因子(例えば、100 μMベラトリジン、10〜20 μg/mlのLqhサソリ毒など)を含有する緩衝液の添加により、流出を開始した。各種濃度の試験化合物または参照基準のナトリウムチャネル遮断薬を流出の開始と同時に添加した。流出は規定の時間、典型的には30〜90分間、10% CO2加湿雰囲気中にて37℃で進行させた。刺激を受けた流出は、細胞外液を回収し、シンチレーション計測用のマルチウェルプレートに移すことにより測定した。残留する細胞内放射能を同様に、シンチレーション計測後のアッセイプレート中での細胞の溶解により測定した。流出の阻害は、試験化合物の存在下での流出を未処理の対照細胞での流出と比較することにより測定した。
Claims (11)
- 式Iの化合物:
式中
R1、R2、R3、およびR4は、H、F、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換の3員〜7員シクロアルキル、および非置換の3員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される成員であり、
Aは以下から選択される成員であり、
および
式中
R5は、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R6およびR6'は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され;
R5およびR6は、任意で連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキル部分または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく;
Bは以下から選択される成員であり、
式中
Xは、OおよびSから選択される成員であり、
Yは、CHおよびNから選択される成員であり、
sは、環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数であり、
各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
Zは以下から選択される成員であり、
式中、各R11は、H、OR13、NR14R15、SO2NR14R15、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R13は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R14およびR15は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R14およびR15は、これらが結合している窒素とともに、任意で連結され、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよく;
rは、0〜2の整数から選択される成員であり、
pは、0〜1の整数から選択される成員であり、
R12は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
mおよびnは、0〜2の整数から独立して選択され、したがってmおよびnから選択される成員が1を超える場合に、各R1およびR2;R3およびR4は、それぞれ、独立して選択される。 - mおよびnが0である、請求項1記載の化合物。
- Aが
および
から選択される成員であり、
式中
Jが、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R18およびR19が、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R18およびR19が、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく;ならびに
tが0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19が独立して選択される、
請求項1記載の化合物。 - 以下から選択される成員である式を有する、請求項3記載の化合物:
式中
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。 - Bが、以下から選択される成員である、請求項1記載の化合物:
および
式中
sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数であり、
各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。 - 以下の式を有する、請求項5記載の化合物:
式中
Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく;ならびに
tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択され、
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。 - 電位開閉型ナトリウムチャネルに対する阻害活性を有する、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を含む薬学的処方物。
- 対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、該活性を調節するのに十分な量の請求項1記載の化合物を該対象に投与する段階含む、方法。
- 対象における状態を改善するまたは軽減する方法であって、
状態が疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻脈性不整脈から選択される成員であり、
該状態を改善するまたは軽減するのに十分な量の請求項1記載の化合物を該対象に投与する段階を含む、方法。 - 状態が疼痛であり、該疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛から選択される成員である、請求項10記載の方法。
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