JP2009511586A5 - 気道分泌過多を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般に、気道疾患を処置するための組成物および方法に関する。

［発明の概要］
本発明の様々な態様の１つは、気道分泌過多の処置の改善の提供である。気道分泌過多の病因は、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路を含み、両方とも杯細胞形成に関与する。故に、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路の両方を阻害することで、気道上皮はより完全に元の構造に近づくことができる。

したがって、簡単には、本発明は、個体における気道分泌過多の処置方法であって、ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤およびＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤の投与を含む方法を対象とする。

本発明はまた、ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤およびＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤および製薬的に許容される担体を含む、気道分泌過多の処置のための組成物をも対象とする。

［発明の詳細な説明］
免疫シグナルは、検査を受けないでいる場合、慢性気道疾患特有の上皮表現型をもたらしうる。特に、慢性喘息／気管支炎の疾患表現型をもたらす、持続性の杯細胞化生は、繊毛上皮細胞のＥＧＦＲ依存的生存および繊毛細胞の杯細胞へのＩＬ−１３依存的分化転換に依拠する（例えば、実施例１および２参照）。この異常は、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路におけるシグナル伝達段階の標的阻害により補正することができる。ＥＧＦＲ阻害剤による処置は、繊毛細胞が、プログラム細胞死へ進むことを可能にする一方、ＩＬ−１３遮断は、繊毛細胞の杯細胞への移行を妨げる（例えば、実施例２および３参照）。故に、本明細書に記載の通り、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路の両方を遮断することにより、気道上皮を元の構造に回復させることができる（例えば、実施例４参照）。

本発明の１局面は、したがって、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路を標的にすることによる上皮過形成および化生の予防的または治療的な処置である。本発明の別の局面は、本明細書に記載された上皮過形成および化生の処置に有用な、ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路を標的にする組成物である。このような処置は、例えば、慢性喘息および／または気管支炎に対し、全体または一部を防御する予防薬として使用することができる。組成物および処置は、例えば、喘息、気管支炎、細気管支炎、および／または、ＥＧＦＲ活性化、ＩＬ−１３発現、および杯細胞化生の同様のパターンを特徴とする関連する炎症性および感染性障害に伴う、上皮構造の変化を改善するのに治療的に使用することもできる。組成物および処置は、同様に、粘液分泌過多を特徴とする気道疾患または状態を処置するのに使用することができる。

ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達の阻害剤による治療の必要性を示す疾患状態、ならびにＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達の阻害剤による処置に適した疾患状態には、例えば、分泌過多状態を誘発するまたは原因となる、慢性閉塞性肺疾患、鼻汁過分泌疾患（例えば、鼻アレルギー）、炎症性疾患（例えば、喘息、気管支拡張症、および肺線維症）、および慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎）、ならびに嚢胞性線維症、呼吸管の家族性非嚢胞性線維症粘液濃縮（familial non-cystic fibrosis mucus inspissation）、カルタジュナー症候群、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症を含む遺伝子疾患、および上気道または下気道感染症（例えば、ウイルス性細気管支炎または鼻炎）などが挙げられる。

処置の必要性の決定は、典型的には、粘液過剰生産と一致する病歴および理学的検査（例えば、粘液を産する咳）、粘液過剰生産を伴う疾患または状態を示す気道の放射線試験もしくは他の撮像試験、または気道の閉塞および／または過敏性のエビデンスを示す肺機能検査により評価されるであろう。

アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１０μｇ／日から約３ｍｇ／日の濃度で硝子体内注射により投与されうる。例えば、投与用量は、約３０μｇ／日から約３００μｇ／日であってよい。別の例として、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１００μｇ／日で投与されうる。アンチセンスオリゴの投与は、単回の事象としてまたは処置の時間経過にわたり行ってもよい。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、毎日、毎週、隔週、または毎月注入することができる。処置の時間経過は、約１週間から約１年またはこれを超えてよい。１つの例では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１カ月間毎日注入する。別の例では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約１０週間毎週注入する。さらなる例では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、４８週間６週ごとに注入する。

ＲＮＡ干渉
ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達経路は、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＩＬ−１３、ＩＬ−４Ｒα、ＩＬ−１３Ｒα１など、これらの経路の成分に特異的な低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の治療有効量を患者に投与することでＲＮＡ干渉によりダウンレギュレートすることができる。ｓｉＲＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）などの供給元から市販されている。ｓｉＲＮＡは、上皮の過形成および化生および／または分泌過多領域の、またはこの領域付近の組織細胞にｓｉＲＮＡを輸送するのに適した手段により被験者に投与することができる。例えば、ｓｉＲＮＡは、遺伝子銃、エレクトロポレーション、または硝子体内注射など他の適切な非経口もしくは経腸投与経路により投与することができる。

処置の用量および時間経過
本明細書に記載の処置に使用する場合、治療有効量の本発明の化合物は、化合物のみの形態で、または、そのような形態が存在する場合は、製薬的に許容される塩の形態で、および製薬的に許容される賦形剤と共にもしくは製薬的に許容される賦形剤なしで用いることができる。例えば、本発明の化合物は、いずれかの薬物療法に適用できる妥当なベネフィット／リスク比で、ＥＧＦＲシグナル伝達およびＩＬ−１３シグナル伝達を阻害する、またはＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達カスケードから生じる産物の形成を減少させるのに十分な量で投与することができる。各種阻害剤に特有の用量は、上記により十分に記載している。しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日用量は、担当医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。

任意の特定患者に特有の治療的に有効な投与レベルは、処置している障害および障害の重症度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣；投与時間；投与経路；使用する特定化合物の排泄率；処置期間；使用する特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤など医術ではよく知られる要素を含む、様々な要素に依拠するであろう。例えば、化合物の投与を、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することは、当技術分野の技術の十分に範囲内である。所望であれば、有効１日用量は、投与目的のため複数回投与に分割することができる。したがって、単回投与組成物は、１日用量を構成するような量またはこの約数を含有してよい。

ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達阻害剤の投与は、単回投与としてまたは処置の時間経過にわたり行ってもよい。例えば、阻害剤は、毎日、毎週、隔週、または毎月投与することができる。急性状態の治療では、治療の時間経過は、通常、少なくとも数日となろう。特定の状態においては、処置を数日から数週間延長することもありうる。例えば、処置は、１週間、２週間、または３週間にわたり延長することができよう。より慢性状態では、処置は、数週間から数カ月または１年もしくはこれを超えて延長することができよう。

外因性治療
ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達阻害剤の安定なおよび有効な量は、例えば、望ましくない副作用を最少化しつつ、患者において所望の治療効果をもたらすような量である。用法は、処置している状態の正確な性質、状態の重症度、患者の年齢および一般的身体状態などといった要素に基づき、熟練医師により決定されるであろう。

ＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達阻害剤は、当業者に既知の処方方法により、様々な種類の医薬組成物に含有させることができる。選択する特定の種類の処方は、使用するＥＧＦＲおよびＩＬ−１３シグナル伝達阻害剤、投与頻度、および処置する部位など、様々な要因に依拠するであろう。例えば、薬剤は、溶液、懸濁液、および、組織洗浄液など関係組織への局所適用、または関係組織への注入に適した他の投与形態に含めることができる。保存条件下でのｐＨ変動を防止するために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム）を添加することができる。

Claims (19)

1. ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤、ＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤、および製薬的に許容される担体を含む、気道分泌過多の処置のための組成物。
2. ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤が、免疫ペプチドである、請求項１に記載の組成物。
3. ＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤が、免疫ペプチドである、請求項１に記載の組成物。
4. 免疫ペプチドが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である、請求項２に記載の組成物。
5. 免疫ペプチドが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である、請求項３に記載の組成物。
6. 抗ＥＧＦＲシグナル伝達免疫ペプチドが、Ｃ２２５またはＥＭＤ５５９００である、請求項２に記載の組成物。
7. 抗ＩＬ−１３シグナル伝達免疫ペプチドが、ｓＩＬ−１３Ｒα２−Ｆｃである、請求項３に記載の組成物。
8. ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤が、ＥＧＦまたはＥＧＦＲの発現を減少させるアンチセンス核酸である、請求項１に記載の組成物。
9. ＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤が、ＩＬ−１３、１Ｌ−１３Ｒ、またはＩＬ−４Ｒの発現を減少させるアンチセンス核酸である、請求項１に記載の組成物。
10. ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
11. チロシンキナーゼ阻害剤が、ＰＤ１５３０３５、ＥＫＢ−５６９、４−（３−クロロアニリノ）−６；７−ジメトキシキナゾリン、ＲＧ−１４６２０；チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４６、チルホスチン４７、またはチルホスチン５１である、請求項１０に記載の組成物。
12. ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤またはＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋ特異的阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
13. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＬＹ２９４００２である、請求項１２に記載の組成物。
14. ＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤が、ＰＤ９８０５９またはＬＹ２９４００２である、請求項１に記載の組成物。
15. 少なくとも１つの阻害剤が、（ｉ）０．０５ｍｇから２．５ｍｇ；（ｉｉ）０．１ｍｇから１ｍｇ；または（ｉｉｉ）０．３ｍｇから０．５ｍｇの量にて投与される免疫ペプチドであるように製剤されている、請求項１に記載の組成物。
16. 少なくとも１つの阻害剤が、（ｉ）１０μｇ／日から３ｍｇ／日；（ｉｉ）３０μｇ／日から３００μｇ／日；または（ｉｉｉ）１００μｇ／日の量にて投与されるアンチセンス阻害剤であるように製剤されている、請求項１に記載の組成物。
17. 少なくとも１つの阻害剤が、１回の投与につき１ｋｇあたり０．１μｇから１００ｍｇの量にて投与されるチロシンキナーゼ阻害剤であるように製剤されている、請求項１に記載の組成物。
18. 注入、吸入、経口、リポソーム、またはレトロウイルスベクターにより投与される、請求項１に記載の組成物。
19. 必要とする個体において気道分泌過多を処置するための医薬の製造における、ＥＧＦＲシグナル伝達経路阻害剤およびＩＬ−１３シグナル伝達経路阻害剤の使用。