JP2009509168A - インシュリン様成長因子−1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
図1:IGF−1Rキナーゼ阻害剤である化合物66に対するNSCLC細胞株の感受性。
図2:IGF−1受容体阻害に対して感受性のNSCLC株は、E−カドヘリンの上昇したレベルを発現し、γ−カテニン及びα−カテニンに対して観察された傾向を有する。2つの異なる抗体を用いて、E−カドヘリンイムノブロットを行い、同様の結果を得た(データは示さず。)。化合物66による増殖阻害に対して比較的非感受性のNSCLC株は、間葉タンパク質であるビメンチン及び/又はフィブロネクチンを発現した。
図3:NSCLC株は、約500mm3の体積になるまで、SCIDマウス中での皮下異種移植片として増殖され、切り出され、液体窒素中で瞬間凍結された(4匹の動物/細胞株)。凍結された状態で、腫瘍組織を粉末化し、記載されているように、界面活性剤による溶解及びSDS−PAGEに供し、E−カドヘリン、γ−カテニン、Brk、フィブロネクチン、ビメンチン及びGAPDHに対する抗体で探索するイムノブロットに供した。インビトロでの結果と合致し、E−カドヘリンの発現は、化合物66感受性株に限定され、フィブロネクチンは相対的に非感受性株に限定されていた。
図4:IGF−1Rキナーゼ阻害に対して最も感受性であるNSCLC細胞株中でより高いBrk発現レベルを示すイムノブロット。
序論
IGF−1受容体機能の阻害剤は臨床上有用であり、治療の利点を得る可能性が最も高い患者の部分集合を記述する重要なIGF−1受容体シグナル伝達経路の定義は、重要な検討領域になった。腫瘍細胞が、細胞外マトリックス又は細胞−細胞接触の不存在下で増殖及び生存シグナルを維持する能力は、細胞の遊走及び転移において重要であるだけでなく、細胞外マトリックスが再構築され、細胞接触阻害が減弱している創傷様腫瘍環境中で細胞増殖及び生存を維持する上でも重要である。ここで、本発明者らは、IGF−1受容体阻害に対するNSCLC細胞の感受性が、E−カドヘリン上皮細胞表現型によって付与されることを示す。逆に、IGF−1受容体阻害に対する非感受性は、ビメンチン及び/又はフィブロネクチンの発現に伴う上皮−間葉遷移(EMT)を通じて媒介された。
IGF−1Rを有するNSCLC系、H292、H358、H322、H441、A549、Calu6、H460、H1703及びSW1573を適切なATCC推奨補足培地中で培養した。細胞抽出物を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する洗浄剤溶解((50mMTris−HCl、pH8、150mMNaCl、1%NP−40、0.5%デオキシコール酸Na、0.1%SDS)によって調製した。可溶タンパク質濃度をmicro−BSAアッセイ(Pierce、Rockford IL)によって測定した。
IGF−1R阻害剤である化合物66の原濃度は、100%DMSO(ジメチルスルホキシド)中で10mMであった。IGF−1R阻害剤の50%阻害用量を確立するために、段階希釈(1:3又は1:4)を使用した。投薬の前に、阻害剤を100%DMSO中に希釈し、次いで、2つ組みにて、所望の最終濃度で細胞に添加した。最終DMSO濃度は、0.3から0.5%の間であった。
SDS−PAGEによって分離されたタンパク質からニトロセルロースへの電気泳動的転写、抗体との温置及び化学発光第2段階検出(chemiluminescent second step detection)(Pico West;Pierce、Rockford、IL)によってタンパク質免疫検出を実施した。抗体は、E−カドヘリン(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA;sc21791)、α−カテニン(sc9988)、β−カテニン(sc7963)、γ−カテニン(sc8415)及びBrk(sc1188);ビメンチン(BD Biosciences、San Jose、CA;BD550513)及びフィブロネクチン(BD610077);GAPDH(AbCam、Cambridge、UK);Phospho−Akt(Cell Signaling、Beverly、MA #9271)、Akt(CS、#9272)、Phospho−p44/42 MapキナーゼT202/Y204(Erk1/2;CS #9101)、Phospho−SrcファミリーY416(CS #2101)、Phospho−STAT3Y705(CS、#9131)及びPhospho−S6S235/236(CS、#2211);β−アクチン(Sigma、Saint Louis、MO #A5441)であった。抗体は、さらに、Phospho−Shc(Cell Signaling、#2434、Beverly、MA)、Phospho−パキシリン(Cell Signaling、#2541)、Phospho−Akt(Ser473及びThr308)(Cell Signaling、#9271及び9275)、Phospho−HER2/ErbB2(Cell Signaling、#2245)、Phospho−Her3(Tyr1289)(Cell Signaling #4791)、Phospho−p44/42 Mapキナーゼ(Cell Signaling、#9101)、Phospho−IGF−1R(Tyr845)(Cell Signaling、#2231)、Phospho−EGFR(Tyr992)(Cell Signaling、#2235)、Phospho−EGFR(Tyr1045)(Cell Signaling、#2237)、EGFR(Cell Signaling、#2232)、Phospho−p70 S6キナーゼ(Cell Signaling、#9205)、Phospho−GSK−3アルファ/ベータ(Cell Signaling、#9331)、Phospho−EGFR(Tyr1068)(Cell Signaling、#2236)、Phospho−Srcファミリー(Tyr416)(Cell Signaling #2101)、Phospho−SAPK/JNK(Tyr183/Tyr185)(Cell Signaling #9251)、Phospho−STAT3(Tyr705)(Cell Signaling #9131)、ErbB2(Cell Signaling #2242);ErbB4(Cell Signaling 4795)、PY20(Exalpha Biologicals Inc.)、Brk(Santa Cruz Biochemicals)であった。
細胞の生存性を測定するために、Promegaからキットとして購入可能なCell−Titer Gloを使用した。アッセイの基礎は、細胞培養プレートウェル中に存在するATPの発光の定量である。要約すれば、ウェル中に存在する生きた細胞の数が多いほど、存在するATPのレベルが高くなる。本アッセイは、ATPを結合して発光シグナルを発する基質を使用し、発光シグナルは、ルミノメータ上で読み取ることができる。別段の記載が無ければ、製造業者の指示書に正確に従った。簡潔に述べれば、第一日目に、白いポリスチレン96ウェルアッセイプレート中に、4000細胞/ウェルの密度で10%血清含有増殖培地120μL中に細胞を播種した。第二日目に、150μLの最終ウェル容量になるように、IGF−1R阻害剤である化合物66の10倍濃度15μL又はDMSOのみで細胞を処理した。阻害剤とともに72時間温置した後、細胞のアッセイを行った。結果は、DMSO対照細胞の割合として計算した。
メスのCD−1 nu/nuマウス(Charles River Laboratories)の側腹部えきか領域の単一皮下部位に、収集したNSCLC腫瘍細胞を移植した。腫瘍を200±50mm3まで増殖させた。腫瘍体積及び体重を毎週2回測定した。ノギスを用いて2方向を測定し、腫瘍体積=(長さ×幅2)/2の式を用いて計算することによって、腫瘍体積を求めた。動物から腫瘍を採取し、液体窒素中に瞬間凍結した。
wtIGF−1受容体を含有するNSCLC株は、化合物66に対して幅広い感受性を示す
幅広いヒトNSCLC細胞株での化合物66感受性の分析によって、広範な感受性が示された。従って、本発明者らは、これらの細胞株を、比較的非感受性である細胞株(SW1573及びH460)、中間の感受性を示す細胞株(A549)及び化合物66媒介性増殖阻害に対して感受性である細胞株(H441、H358及びH292に広く分類した。このように、最も感受性のもの(H358)から最も感受性が低いもの(SW1573)にわたって、化合物66に対する細胞の幅広い感受性が観察された。
本発明者らは、異常発現ビメンチン及び/又はフィブロネクチンにおける、化合物66感受性NSCLC株と比較的非感受性のNSCLC株の間の顕著な差を観察した(図2)。典型的には、ビメンチン及びフィブロネクチン発現は、間葉細胞に特徴的であり、上皮細胞系統では弱く、又は発現されない。ビメンチン発現は、主に、SW1573、H1703及びCalu6中に見出されたが、フィブロネクチン発現はH460細胞中で観察された。SW1573細胞は、インビトロにおいて、化合物66による増殖阻害に対して比較的非感受性であり、10μM阻害剤では10%未満の阻害であった。化合物66感受性NSCLC株であるH292、H441及びH358又は中間感受性株A549では、ビメンチン又はフィブロネクチン発現は、殆ど又は全く見出されなかった。
本発明者らは、インビトロで同定された化合物66感受性を予測するタンパク質マーカーがインビボでも観察可能であるかどうかを調べようと考えた。H460、Calu6、A549、H441及びH292細胞から増殖された3つの独立した腫瘍異種移植片からタンパク質抽出物を調製した。抽出物のイムノブロッティングによって、E−カドヘリンは、化合物66に対して比較的非感受性であるH460細胞に由来した異種移植片中では検出可能に発現されず、中間感受性のA549細胞に由来する異種移植片中では低いレベルで発現され、化合物66に対して感受性であるH441及びH292細胞株中では高いレベル発現されることが示された(図3)。γ−カテニンレベルの分析に対して、同様の結果が観察された。これに対して、H460から得られた異種移植片試料はフィブロネクチンのみを発現し、インビトロ細胞培養から得られた結果と合致していた(図2)。H441及びH292から得られた異種移植片抽出物は、フィブロネクチン又はビメンチンをほとんど又は全く発現しなかった。これらのインビボでの結果は、インビトロデータをさらに裏づけ、これらのタンパク質マーカーの存在が、細胞培養の人為的影響によるものではないことを示す。さらに、これらの結果は、化合物66感受性が上皮表現型を有する細胞に限定され得ること、並びにEMTを経た細胞は、細胞増殖及び生存に対するIGF−1Rシグナル伝達に依存する程度がより低くなるという仮説を支持する。
興味深いことに、高いBrk発現が、より高い66感受性に相当し、Brkの不存在又はより低い発現が非感受性株を特徴付ける傾向がある限り、Brkレベルと化合物66感受性との間に極めて優れた相関が存在する。
E−カドヘリン発現の喪失、及びより間葉性の表現型の獲得は、複数の上皮由来の固形腫瘍における予後不良と相関することが示された。E−カドヘリンの喪失は、IGF−1受容体阻害に対する細胞の非感受性と相関し、γ−カテニン及びBrkの喪失も、E−カドヘリンよりも低度に相関した。逆に、細胞の間葉マーカー、ビメンチン、フィブロネクチン又はフィブリリンの獲得は、IGF−1受容体阻害剤に対する感受性の喪失と相関する。本発明者らは、部分的又は完全な上皮間葉遷移が、IGF−1受容体阻害剤に対する細胞応答にネガティブに影響し、抗IGF−1受容体キナーゼ阻害剤及び抗IGF−1受容体抗体療法の利点を得る可能性が最も高い患者に対する診断指標になることを明確に示した。
EGF、上皮成長因子;EMT、上皮間葉遷移;NSCLC、非小細胞肺癌;HNSCC、頭頚部へん平上皮癌;CRC、結腸直腸癌;MBC、転移性乳癌;EGFR、上皮成長因子受容体;Brk、(タンパク質チロシンキナーゼ6(PTK6)としても知られる)乳房腫瘍キナーゼ;LC、液体クロマトグラフィー;MS、質量分析法;IGF−1、インスリン様成長因子−1;IGF−1R又はIGFR、インシュリン様成長因子−1受容体;TGFα、トランスフォーミング成長因子アルファ;HB−EGF、ヘパリン結合性上皮成長因子;LPA、リゾホスファチジン酸;TGFα、トランスフォーミング成長因子アルファ;IC50、最大半減の抑制濃度;pY、ホスホチロシン;wt、野生型;PI3K、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ;GAPDH、グリセルアルデヒド3−ホスファートデヒドロゲナーゼ。
本明細書に開示するすべての特許、公開特許出願及び他の参考文献を参照により本明細書に組み込む。
当業者は、本明細書に具体的に記載された本発明の具体的実施形態の多数の均等物を、定型的な実験法に過ぎない実験法を用いて認識し、又は確認することができる。かかる均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (19)
- NSCLC腫瘍細胞によって発現された上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含み、
NSCLC腫瘍細胞による上皮バイオマーカー発現の高いレベルは、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する、
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。 - 上皮バイオマーカーが、E−カドヘリン、Brk、γ−カテニン、α−カテニン、ケラチン8及びケラチン18から選択される、請求項1に記載の方法。
- NSCLC腫瘍細胞によって発現された間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含み、
NSCLC腫瘍細胞による間葉バイオマーカー発現の高いレベルは、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する低い感受性と相関する、
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。 - 間葉バイオマーカーが、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、コラーゲンアルファ−2(IV)、コラーゲンアルファ−2(V)、LOXL1、ニドジェン、C11orf9、テネイシン、N−カドヘリン及び胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ−3及びエピモルフィンから選択される、請求項3に記載の方法。
- NSCLC腫瘍細胞によって発現された1つまたはそれ以上の上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含み、
評価されたNSCLC腫瘍細胞上皮バイオマーカーの全ての同時の高い発現レベルは、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する、
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。 - 1つ又はそれ以上の上皮バイオマーカーが、E−カドヘリン及びBrkを含む、請求項5に記載の方法。
- 1つ又はそれ以上の上皮バイオマーカーが、E−カドヘリン及びγ−カテニンを含む、請求項5に記載の方法。
- NSCLC腫瘍細胞によって発現された1つまたはそれ以上の間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含み、
評価されたNSCLC腫瘍細胞間質バイオマーカーの全ての同時の低い発現レベル又は検出不能な発現レベルが、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する、
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。 - 1つ又はそれ以上の間葉バイオマーカーが、ビメンチン及びフィブロネクチンを含む、請求項8に記載の方法。
- NSCLC腫瘍細胞によって発現される上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、
NSCLC腫瘍細胞によって発現される間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含み、
上皮バイオマーカー発現レベルと間葉バイオマーカー発現レベルとの高い比がIGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する、
IGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対するNSCLC腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。 - 上皮バイオマーカーがE−カドヘリンを含み、及び間葉バイオマーカーがフィブロネクチンを含む、請求項10に記載の方法。
- 上皮バイオマーカーがBrkを含み、及び間葉バイオマーカーがフィブロネクチンを含む、請求項10に記載の方法。
- 上皮バイオマーカーがE−カドヘリンを含み、及び間葉バイオマーカーがビメンチンを含む、請求項10に記載の方法。
- 上皮バイオマーカーがγ−カテニンを含み、及び間葉バイオマーカーがフィブロネクチンを含む、請求項10に記載の方法。
- NSCLC腫瘍細胞が上皮間葉遷移を起こしたかどうかを評価することによって、IGF−1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の想定される応答性を診断する段階と、及び
IGF−1Rキナーゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与する段階とを含む、患者におけるNSCLC腫瘍又はNSCLC腫瘍転移を治療する方法。 - 1つ又はそれ以上の追加の抗癌剤が、IGF−1Rキナーゼ阻害剤と同時又は順次に同時投与される、請求項15に記載の方法。
- (a)新生物症状を有する患者から得た新生物細胞含有試料中の候補上皮バイオマーカーのレベルを測定すること、及び
(b)前記患者から得た前記試料中の前記候補上皮バイオマーカーのレベルと、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による、前記新生物症状の治療の有効性との間の相関を明らかにすることを含み、
上皮バイオマーカーの高いレベルとIGF−1Rキナーゼ阻害剤による新生物症状のさらに有効な治療との相関が、前記上皮バイオマーカーがIGF−1Rキナーゼ阻害剤による新生物症状のさらに有効な治療に対する診断指標であることを示す、IGF−1Rキナーゼ阻害剤での新生物症状のさらに有効な治療に対する診断指標である上皮バイオマーカーを明らかにする方法。 - (a)新生物症状を有する患者から得た新生物細胞含有試料中の候補間葉バイオマーカーのレベルを測定すること、及び
(b)前記患者から得た前記試料中の前記候補間葉バイオマーカーのレベルと、IGF−1Rキナーゼ阻害剤による、前記新生物症状の治療の有効性との間の相関を明らかにすることを含み、
間葉バイオマーカーの高いレベルとIGF−1Rキナーゼ阻害剤による新生物症状のより低い有効性の治療との相関が、前記間葉バイオマーカーがIGF−1Rキナーゼ阻害剤による新生物症状のより低い有効性の治療に対する診断指標である、IGF−1Rキナーゼ阻害剤での新生物症状のより低い有効性の治療に対する診断指標である間葉バイオマーカーを明らかにする方法。 - 腫瘍細胞が、以前に上皮間葉遷移した腫瘍細胞として特徴づけられ、前記腫瘍細胞の試料をIGF−1Rキナーゼ阻害剤と接触させること、前記腫瘍細胞の同一試料を試験薬剤の存在下でIGF−1Rキナーゼ阻害剤と接触させること、IGF−1Rキナーゼ阻害剤によって媒介される増殖阻害を試験薬剤の存在下と非存在下で比較すること、並びに試験薬剤がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を高める薬剤であるかどうかを判定することを含む、IGF−1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を高める薬剤を特定する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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