JP2009508829A - β3受容体作動薬およびモノアミン再取り込み阻害薬の会合、これらを含む薬剤組成物およびこの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1つのβ3アドレナリン受容体作動薬(すなわちβ3作動薬)とモノアミン再取り込み阻害薬(MARI)との会合に関係する。また本発明は、本発明の会合を含む薬剤組成物およびこの治療的使用に関係する。
Description
本発明は、少なくとも1つのβ3アドレナリン受容体作動薬(すなわちβ3作動薬)とモノアミン再取り込み阻害薬(MARI)との組合せに関する。
また本発明は、本発明の組合せを含む薬剤組成物およびこの治療的使用に関する。
フェニルエタノールアミノテトラリンは、腸内に存在する非定型的β受容体(β1でもβ2でもない)の選択的シミュレーションの機序を介して作用する、脂肪分解薬および腸の鎮痙薬として知られている。これらの調製および特性付けは、特に文献EP−A−211721、EP−A−303545、EP−A−303546およびEP−A−383686に記述されている。
フェニルエタノールアミノテトラリンなどのβ3アドレナリン受容体作動薬の使用は、文献EP−A−489640においても記述されている。
モノアミン再取り込み阻害薬のうちで、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬は抗うつ剤として知られており、特に文献EP−A−958824において記述されている。
うつ病または不安症に罹患した患者の治療のためのより効果的な医薬品の必要性が依然として存在する。
本発明は、β3受容体作動薬とモノアミン再取り込み阻害薬との組合せ、およびこの組合せが2つの有効成分を個別に摂取する作用に比べて改善された作用を有することを提案することによって、この目的を満足することを目指している。
それ故、本発明の第1の主題は、かかる組合せに関係する。
本発明の第2の主題は、かかる組合せを有効成分として含む薬剤組成物に関係する。
本発明の第3の主題は、うつ病または不安症の治療および/または予防のためのかかる組合せの使用に関する。
したがって、本発明の第1態様は、少なくとも1つのβ3アドレナリン受容体作動薬と少なくとも1つのMARIとの組合せに関する。
本発明の目的に関し、一般用語「MARI」は、モノアミン再取り込み阻害薬を意味する。特に言及することができる例には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、ドーパミン再取り込み阻害薬、ドーパミンとノルアドレナリン再取り込み阻害薬、さらにセロトニンとノルアドレナリン再取り込み阻害薬が含まれる。
本発明の第1の実施形態によれば、β3アドレナリン受容体作動薬は、塩基または酸付加塩の形態の一般式(I)のフェニルエタノールアミノテトラリンである。
使用することができる塩は、医薬として許容できる酸を用いて調製することもできる。しかし例えば、式(I)のフェニルエタノールアミノテトラリンの精製および単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
一般式(I)のフェニルエタノールアミノテトラリンは、水和物または溶媒和物形態、すなわち1つまたは複数の水分子との会合または組合せの形態で存在することもできる。かかる水和物または溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
一般式(I)のフェニルエタノールアミノテトラリンは、1つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。これらは、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。これら光学異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
本発明の状況において、以下の定義を適用する。
tおよびzが1〜4の値を取ることもできるCt〜z、場合によってt〜z個の炭素原子を含む炭素をベースとする鎖、例えば場合によって1〜4個の炭素原子を含むC1〜4炭素基準鎖;
アルキレン基:直鎖状、分枝または環式、飽和二価アルキル基、例えばC1〜4アルキレン基は1〜4個の炭素原子の直鎖状または分枝の二価炭素基準鎖、例えばメチレン、エチレン、1−メチルエチレン、プロピレン、イソプロピリデンまたはブチレンを表す;
アルキル基;直鎖状、分枝または環式、飽和脂肪族基;例えばC1〜4アルキル基は、場合によって1〜4個の炭素原子を含む炭素基準鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを表す。
アルキレン基:直鎖状、分枝または環式、飽和二価アルキル基、例えばC1〜4アルキレン基は1〜4個の炭素原子の直鎖状または分枝の二価炭素基準鎖、例えばメチレン、エチレン、1−メチルエチレン、プロピレン、イソプロピリデンまたはブチレンを表す;
アルキル基;直鎖状、分枝または環式、飽和脂肪族基;例えばC1〜4アルキル基は、場合によって1〜4個の炭素原子を含む炭素基準鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを表す。
本発明により使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンの第1グループは、式(I)のフェニルエタノールアミノテトラリン(式中、Aはメチレンまたはイソプロピリデン基を表し、Rは水素原子またはC1〜4アルキル基を表す。)である。
本発明の状況において使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンのうち、特にエチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートを挙げることができる。
エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートのジアステレオ異性体のうち、特にエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートを挙げることができる。
本発明により使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリン塩の例は、エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩およびエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩である。
上記化合物は、特に文献EP−A−303546において記述されている。
エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩は、B形態として知られている(同様に形態2としても知られている)特定の結晶形態であることもできる。文献EP−A−1404641に記述されているB形態は、特に以下の特性を有する。
特徴的IR吸収ピーク(cm−1):2780、2736、1722、1211;
融点:129±2℃;
粉末X線回折図中の特徴的線(0.1(2θ)以内):7.69−9.83−13.95−16.58−18.70−20.40−21.57−23.40−24.15−25.64。
融点:129±2℃;
粉末X線回折図中の特徴的線(0.1(2θ)以内):7.69−9.83−13.95−16.58−18.70−20.40−21.57−23.40−24.15−25.64。
エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩のB形態は、一般に、B形態の少なくとも95重量%、より具体的には99重量%を、他の多形形態と一緒に含む生成物に相当する。
エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩のB形態は、本発明の状況において使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンの別の例である。
本発明の別の実施形態によれば、β3アドレナリン受容体作動薬は、WO02/066418に記述されているような、例えば3’−[[2−[[(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−エチル]アミノ]ビフェニル−3−カルボン酸またはこれの塩酸塩などの、塩基または酸付加塩の形態のアリールエタノールジアミンから選択される。
また本発明による組合せは、MARIを塩基または酸添加塩の形態において含む。
MARIは、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム(S−シタロプラム)、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオン、さらにこれらの混合物から選択することもできる。
フルオキセチン、すなわちN−メチル−3−(p−トリフルオロメトキシフェノキシ)−3−フェニルプロパラアミンは、2つのRおよびS光学異性体のラセミ混合物として、塩酸塩の形態で販売されている。本発明の目的のために、用語「フルオキセチン」は、ラセミ混合物またはRもしくはS光学異性体単独も含む、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物を意味する。
デュロキセチン、すなわちN−メチル−3−(1−ナフタレンイルオキシ)−3−(2−チエニル)プロパンアミンも同様に知られており、一般に(+)光学異性体の塩酸塩の形態において投与される。
ベンラファキシンは文献において記述されている。この合成方法およびセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬としての活性度は、文献US4761501において記述されている。
ミルナシプランすなわちN,N−ジエチル−2−アミノメチル−1−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドは、文献US4478836において記述されている。ミルナシプランのセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬としての薬理学的活性は、Moret他、Neuropharmacology 24、1211〜19頁(1985年)によって記述されている。
シタロプラム、すなわち1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルは、文献US4136193において記述されている。
エスシタロプラム(S−シタロプラム)、すなわち(+)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルは、文献EP0347066において記述されている。
フルボキサミン、すなわち5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1−ペンタノンO−(2−アミノエチル)オキシムは、文献US4085225において記述されている。
パロキセチン、すなわちトランス−(−)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンは、文献US3912743およびUS4007196において記述されている。
セルトラリン、塩酸(1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナフチルアミンは、セロトニン再取り込み阻害薬であり、抗うつ剤として販売されている。この化合物は、文献US4536518において記述されている。
デスベンラファキシン、すなわち4[(1RS)−2−(ジメチルアミノ)−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェノール、さらにラダファキシンも文献において記述されている。
ブプロピオン、すなわち1−(3−クロロフェニル)−2−[(1,1−ジメチル−エチル)アミノ]−1−プロパノンは、文献US3819706において記述されている。
一実施形態の変形体によれば、本発明により使用することができるMARIは、例えばフルオキセチンおよびエスシタプロラムなどのセロトニン再取り込み阻害薬である。
したがって、本発明による組合せの第1の例は、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩と例えば塩酸フルオキセチンなどのフルオキセチンからなる組合せである。
本発明による組合せの別の例は、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩と例えばシュウ酸エスシタロプラムなどのエスシタロプラムからなる組合せである。
本発明の第2の主題は、有効成分として上で定義した組合せおよび1つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
薬剤組成物は、本発明による組合せに存在する各有効成分の有効投与量を含む。
賦形剤は、所望する薬剤形態および所望する投与方法により、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
組成物は、経口的に、非経口的にまたは直腸的に投与することもできる。
適切な投与の単位形態には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、染色体内、眼球内および鼻腔内投与形態、吸入用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および移植が含まれる。局所的用途のために、本発明による有効成分は、クリーム、ジェル、ポマードまたはローションにおいて使用することができる。
本発明によれば、2つの有効成分は、同じ経路、例えば経口経路により投与されるか、または有効成分の1つが第1の経路、例えば経口経路により投与され、もう1つの有効成分が別の経路、例えば非経口経路により投与される。
組成物を錠剤の形態において調製する場合、有効成分は、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、アラビアゴム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒプロメロースまたは類似品などの1つまたは複数の薬剤賦形剤と混合される。
錠剤は、スクロース、セルロース誘導体または被覆に適した他の材料でもって被覆することもできる。錠剤は、直接圧縮、湿式もしくは乾式造粒または熱溶融などのさまざまな技法により作成することもできる。
薬剤組成物は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゲルカプセルに注ぐことによって、ゲルカプセル形態で得ることもできる。
例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなど、薬理学的に相容性の薬剤を含む、水性懸濁液、等張食塩水または無菌注射剤溶液が非経口投与に使用される。
通常のやり方により、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、患者の年齢、体重および患者の反応に従って医者により決定される。
投与量は、所望する効果、治療の期間および使用する投与経路に基づく。
例えば、経口経路によって、本発明による組合せの各有効成分の1日の投与量は以下の通りである。
β3受容体作動薬:10〜2000mg/日/人、特に50〜1000mg/日/人;
MARI:5〜800mg/日/人、特に10〜500mg/日/人。
MARI:5〜800mg/日/人、特に10〜500mg/日/人。
より多いまたはより少ない投与量が適切である特別な事例も存在し得る。かかる投与量は、本発明の文脈から逸脱するものではない。
β3作動薬およびMARIのそれぞれの投与量は、一般に互いに実質的に同一でも異なっていてもよい。
一例として挙げれば、錠剤形態におけるβ3受容体作動薬投与の単位形態は、以下の成分を含む。
エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩
50mg
マンニトール 174mg
クロスカルメロースナトリウム 6mg
コーンスターチ 15mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩
50mg
マンニトール 174mg
クロスカルメロースナトリウム 6mg
コーンスターチ 15mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
同じく例として、錠剤形態におけるエスシタロプラム投与の単位形態は、シュウ酸エスシタロプラムの10mgおよび例えば、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、タルク、クロスカルメロースナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの一般的な賦形剤を含むことができる。
有効成分のそれぞれの投与は、同時に行っても、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に行っても(逐次投与)よい。
投与を同時に行う場合、2つの有効成分は、錠剤またはゲルカプセルなど、2つの有効成分を含む単一の薬剤組成物中に一緒にしてもよい。
2つの有効成分は、これらが同時に投与されてもされなくても、別個の薬剤組成物中に存在することができる。この目的を達成するために、本発明による組合せは、一方で上で定義した少なくとも1つのβ3作動薬を含み、他方で上で定義した少なくとも1つのMARIを含み、R3受容体作動薬とMARIが別個のコンパートメントに存在し、同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に投与すること(逐次投与)が意図されたキットの形態において存在することもできる。
本発明の別の主題は、うつ病または不安症の治療および/または予防のための医薬品調製のために、上で定義した組合せを使用することに関する。
本発明の主題はまた、うつ病または不安症の治療のための方法であり、これは上で定義した少なくとも1つのβ3作動薬の治療有効量と、上で定義した少なくとも1つのMARIの少なくとも1つの治療有効量の患者への投与を含み、前記投与量は、従前に説明したように同時に、別個にまたは逐次的に投与される。
本発明による組合せの抗うつ効果は、中程度の慢性ストレス(MCS)手順を使用してマウスにおいて評価した。この試験は、Willnerによってネズミについて開発されたもので(P.Willner、Neuroscience and Biobehavioral Review、1992年、16、525〜34頁)、Koppらによってマウスに適用された(C.Kopp、Behavioural Pharmacology、1999年、10、73〜83頁)。ヒトにおける抑うつ状態とマウスにおける中程度の慢性ストレスの影響との類似性が確立された。MCSによってストレスが加えられたマウスの情動性が、強制水泳試験において評価された。
MCSは、以下の方法で行われる。
生後8週間のオスのBALB/c ByJIcoマウス(Iffa Credo Lyons、フランス)を、餌と水を任意に与え、22±1℃の温度に管理した個別の実験用ケージ(26×20×14cm)内に置く。
生後8週間のオスのBALB/c ByJIcoマウス(Iffa Credo Lyons、フランス)を、餌と水を任意に与え、22±1℃の温度に管理した個別の実験用ケージ(26×20×14cm)内に置く。
手順の状況において、マウスに強制水浴、餌および/または水を与えない、湿ったおがくずを含むケージ中で飼育する、昼/夜のサイクルを逆転する、一定の照明の下または暗闇に置くなどの一連のストレスを加える(これらの各制限条件は、場合によって2時間〜24時間継続する)。
対照動物の第1グループは、MCSを受けていない(グループ1−ストレス無し)。
MCSを受けた動物は、15日目に4つのグループに分ける。
グループ2(塩分ストレス)は、1日1回生理水の腹腔内注射を受ける対照動物からなる。
グループ3(フルオキセチンストレス)は、3mg/kgの割合で1日1回塩酸フルオキセチンの腹腔内注射を受ける。
グループ4(β3作動薬ストレス)は、1mg/kgの割合で1日1回エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩の腹腔内注射を受ける。
グループ5(フルオキセチン+β3作動薬ストレス)は、1日1回塩酸フルオキセチン(3mg/kg)とエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩(1mg/kg)とを含む溶液の腹腔内注射を受ける。
注射は、15日目から50日目まで行う。
強制水泳試験中の情動性
50日目に、各グループに強制水泳試験を加える。この試験は各動物を、水を含んでいるガラスシリンダー中で水浴させて、ストレスに対しマウスによって示される適合性の程度を評価するものである。5分間にわたって不動の時間を測定する。結果を以下の表1に示す。
50日目に、各グループに強制水泳試験を加える。この試験は各動物を、水を含んでいるガラスシリンダー中で水浴させて、ストレスに対しマウスによって示される適合性の程度を評価するものである。5分間にわたって不動の時間を測定する。結果を以下の表1に示す。
またストレスを受けた動物のグループの、ストレスを受けていない動物に対する不動時間の百分率を計算し以下の表2に示す。
これらの結果は、MCSに曝された後にストレスを受けた動物の不動時間が、ストレスを受けていない動物に比較して増加していることを示している。β3作動薬単独またはフルオキセチン単独の反復投与は、このパラメータを著しくは変更しない。
さらに、フルオキセチンとエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートとの組合せの反復投与は、ストレスを受けた動物の他のグループ(グループ2〜4)に比較して、不動時間の顕著な減少を生み出している。
また表2は、フルオキセチンとエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートとの組合せでもって反復治療したマウスの性能は、ストレスを受けていないマウスの性能と同水準であることを示している。
したがって上記の実験は、本発明が、同じ投与量において個別に投与された各有効成分の効果よりも、有効性に関してより高い抗うつ剤型の効果を生み出すことを示している。
Claims (20)
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートであることを特徴とする、請求項1または2に記載の組合せ。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテートであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せ。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組合せ。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、B形態のエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であり、この赤外線スペクトルが、2780、2736、1722、1211cm−1の特性吸収ピークを示すことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の組合せ。
- MARIが、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム(S−シタロプラム)、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオンさらにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組合せ。
- MARIが、フルオキセチン(例えば塩酸フルオキセチン)およびエスシタロプラム(例えばシュウ酸エスシタロプラム)から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組合せ。
- β3作動薬が、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であり、MARIがフルオキセチン(例えば塩酸フルオキセチン)であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組合せ。
- β3作動薬が、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であり、MARIがエスシタロプラム(例えばシュウ酸エスシタロプラム)であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組合せ。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが一般式(I)に相当し、Aはメチレンまたはイソプロピリデン基を表し、Rは水素原子またはC1〜4アルキル基を表すことを特徴とする、請求項12に記載の薬剤組成物。
- フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート、エチル[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩、エチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩、またはB形態のエチル[(7S)−7(2R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項12または13に記載の薬剤組成物。
- MARIが、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム(S−シタロプラム)、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオンさらにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項12から14のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- MARIが、フルオキセチンまたはエスシタロプラムであることを特徴とする、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に使用するための、請求項12から16のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 一方で請求項1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1つのβ3アドレナリン受容体作動薬を含み、他方で請求項8に記載の少なくとも1つのMARIを含み、前記β3アドレナリン受容体作動薬および前記MARIが別個のコンパートメントに存在し、同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に投与すること(逐次投与)が意図されたキット。
- 組合せが、請求項2から11のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
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