JP2009506995A - 免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
カテゴリーB:高レベルのIgM抗体を産生するが、天然ペプチドとMDA修飾ペプチドとの間の差が無い断片(n=9)。
カテゴリーC:高レベルのIgG抗体を産生するが、天然ペプチドとMDA修飾ペプチドとの間に差が無い断片(n=2)。
カテゴリーD:MDA修飾ペプチドに対する高レベルのIgG抗体を産生し、AHPプールと比較してNHPプールにおいて少なくとも2倍の抗体を産生する断片(n=5)。
カテゴリーE:MDA修飾ペプチドに対する高レベルのIgM抗体を産生し、AHPプールと比較してNHPプールにおいて少なくとも2倍の抗体を産生する断片(n=11)。
カテゴリーF:高レベルのIgG抗体を産生するが、天然のペプチドとMDA修飾ペプチドとの間に差が無く、しかしNHPプールと比較してAHPプールにおいて少なくとも2倍の抗体を産生する断片(n=7)。
(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープを個体に投与することによって、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する工程;並びに
個体にスタチンを投与する工程
を含む、必要とする個体におけるアテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患に対抗する方法を提供する。
(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープ;及びスタチン
という成分を含むパーツキット(kit of parts)であって、前記成分が他の成分と併用して投与するために適切な形態で各々が提供されるパーツキットを提供する。
LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する抗体を提供する工程、及び
アテローム斑の退縮についてのアッセイにおいて前記抗体を試験する工程
を含み、前記アッセイにおけるアテローム斑の退縮が、前記抗体がアテローム斑の退縮を誘導するものであることを示す、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する抗体を同定する方法を提供する。
LDLの酸化されたエピトープを含む薬剤を提供する工程、
アテローム斑を有する個体に前記薬剤を投与する工程、及び
前記薬剤がアテローム斑の退縮を誘導するかどうかを測定する工程
を含み、アテローム斑の退縮が、前記薬剤がアテローム斑の退縮を誘導するものであることを示す、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する薬剤を同定する方法を提供する。
表2に示す抗体2D03の対応する相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのCDR、又は
表2に示す抗体LDO D4の対応するCDRの配列を有する、少なくとも1つのCDR
を含む抗体を提供する。
抗体2D03の対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDR、又は
抗体2D03の対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDR、又は
抗体LDO D4の対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDR、又は
抗体LDO D4の対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDR
を含む、抗体を含む。
酸化されたLDL上に存在するエピトープについて高いアフィニティー及び特異性を有するヒト抗体の産生
酸化されたLDLに特異的に結合するヒト抗体断片を、本質的には既に開示されているようにn−CoDeRライブラリーから選択した(Schiopu et al,2004)。簡単には、ファージディスプレイを使用して前記ライブラリーを発現させ、ApoB−100に由来するビオチン化酸化ペプチドの混合物に対する結合について選択した。2,3回の選択においてアビジン被覆磁性ビーズを使用して結合するファージを単離し(Soderlind et al,(2000)Nature BioTechnol,18:852−856)、最後に、MDA酸化形態及びCu酸化形態のLDL及びApoB−100に対する結合についてスクリーニングした。前記抗体は、MDA酸化形態及びCu酸化形態のLDL及びApoB−100に結合したが、天然の非酸化形態には結合しなかった(図1)。抗体の結合及びアフィニティーは、抗体2D03の結合を抗体IEI−E3の結合と比較した図2に例示している。2D03とIEI−E3の結合特異性の比較によって、それらは類似しているが同一ではないMDA修飾ApoB−100由来ペプチドについての特異性を有し、2D03は前記アッセイにおいてより高いシグナルを与えることが見出された(図3)。
受動的免疫に基づく免疫療法を用いる動物モデルにおけるアテローム斑の退縮
方法
抗体
所望の特性を有する選択されたScFvを、過去に開示されている方法(Schiopu et al,2004)を使用して全長IgG1抗体フォーマットに移した。
Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME,USA)からのC57BL/6背景のオスのLDLR−/−ApoBecマウスを本試験において使用した。4週齢から、マウスを高コレステロールの食餌(0.15%コレステロール,21%脂肪、ラクタミンAB、Kimstad,Sweden)を随意に提供して与えた。一回目の免疫の一週間前に、食餌を通常の固形飼料に変えた。25週齢では、1つの群のマウスを屠殺して、実験の開始時の斑の形成の程度についての対照を得て、3つの群の残りのマウスは、MDA修飾ApoB−100ペプチドに対するヒトIgG1抗体又は対照抗体の各々1mg/用量(0.5mL)で腹腔内注射した。フルオレセインイソチオシアネート(FITC−8)に対する非特異的ヒトIgG1抗体は対照として使用した。1週間の間隔で、注射を二回繰り返した。
解剖した大動脈の平面試料における斑の領域の染色及び定量を、過去に開示されているように実施した(Fredriksson et al,2003)。斑の領域は、形態計測用の顕微鏡及びコンピューター(Image Pro Plus)によって直接測定し、結果を斑の領域/切片の平均として表わした。
データは平均±標準偏差として与える。データ分析は両側Mann−Whitney試験を用いて実施した。統計的な有意性は、≧0.05のレベルであると解された。
酸化されたLDLに対する組換えヒトIgG1抗体を本試験において比較した。本発明者は、過去に、IEI−E3抗体がApoE−/−マウスにおけるアテローム性動脈硬化症の初期の発生を効果的に阻害することを示した(Schiopu et al,2004)。天然又は酸化されたLDLに結合しないフルオレセインイソチオシアネート、つまりFITC−8に対するヒトIgG1抗体をアイソタイプ対照として使用した。
本試験は、酸化されたLDL上のエピトープに対する組換えヒトIgG1抗体を使用する治療が、動物モデルにおいて解剖した大動脈のアテローム斑の負荷を有意に低減することを示した。より有効な結合因子である2D03は、IEI−E3又は他の抗体よりも強力な効果を有するようであったが、前記抗体で処理した群における斑の領域の間には有意な差が無かった。この知見は、LDLの酸化された形態に結合する抗体がアテローム斑の退縮を誘導する能力を有することを初めて示したものである。
LDL上の酸化されたエピトープに対する抗体を用いるマクロファージ炎症活性の調節
抗酸化ApoB−100(oxApoB−100)抗体治療のアテローム保護効果の基礎を成す分子メカニズムは、完全には特徴付けられていない。しかしながら、斑発生及び斑の恒常性におけるマクロファージの役割(Li and Glass,2002)及び抗oxApoB−100抗体治療がin vivoにおける斑のマクロファージ含量を低減するという観察(Schiopu et al,2004)が、マクロファージのリクルートメント及び機能を制御する機構を示す。MCP−1及びその受容体であるCCR2からなるMCP−1経路は、最も重要な単球及びマクロファージの浸潤及び移動の走化性の誘導因子であり、各種のレベルでアテローム発生過程における関連性を示す(Charo and Taubman,2004)。したがって、本発明者は、抗oxApoB−100IgGのアテローム保護効果(Atheroprotective effect)が、MCP−1シグナル伝達経路の阻害を含む可能性について試験した。
能動的免疫に基づく免疫療法を用いた動物モデルにおけるアテローム斑の退縮の誘導
oxLDLを用いた免疫(Palinski et al,1995、Ameli et al,1996、Freigang et al,1998、Zhou et al,2001、Nilsson et al,1997)又はApo−100ペプチドを用いた免疫(Fredriksson et al,2003)が過去にマウスにおいて有効であり、アテローム性動脈硬化症に対するワクチンを作製するための試験が現在進行中である(Nilsson et al,2004;Hansson 2002;Sherer & Shoenfeld 2002;Zhou & Hansson 2004)。
Claims (43)
- 個体におけるアテローム斑の退縮を誘導するための、酸化された低密度リポタンパク質(LDL)に対する免疫療法の使用。
- 前記免疫療法が、酸化されたLDLには存在するが天然のLDLには存在しないエピトープを対象とする、請求項1に記載の使用。
- 前記免疫療法が、少なくとも1つの酸化されたApoB−100エピトープを対象とする、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記ApoB−100エピトープが、表1に記載したペプチドから選択されるか、又は表1に記載したペプチドの少なくとも6つの連続するアミノ酸残基を含む断片である、請求項3に記載の使用。
- 前記免疫療法が、酸化されたLDLに存在する少なくとも1つの酸化された脂質エピトープを対象とする、請求項1又は2に記載の使用。
- (a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体、又は
(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープ
を個体に投与する工程を含む、必要がある個体においてアテローム斑の退縮を誘導する方法。 - 個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する医薬の調製における、(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープの使用。
- 前記LDLの酸化されたエピトープが、ApoB−100の酸化されたエピトープを含む、請求項6又は7に記載の方法又は使用。
- 前記ApoB−100のエピトープが、表1に記載したペプチドから選択されるか、又は表1に記載したペプチドの少なくとも6つの連続するアミノ酸残基を含む断片である、請求項8に記載の方法又は使用。
- 前記LDLの酸化されたエピトープが、LDLの酸化された脂質エピトープを含む、請求項6又は7に記載の方法又は使用。
- 前記LDLの酸化されたエピトープが、銅に対する曝露又はマロンデアルデヒド(MDA)によって酸化されているLDLのエピトープを含む、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記抗体が抗体断片である、請求項6から12のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記抗体断片が単鎖抗体断片(scFv)である、請求項13に記載の方法又は使用。
- 前記個体がヒトの個体である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記ヒトの個体が、アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患を有するか又は有するリスクがある、請求項15に記載の方法又は使用。
- 前記アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患が、冠状動脈疾患、心筋梗塞、及び脳卒中から選択される、請求項16に記載の方法又は使用。
- 前記ヒトの個体が、進行した又は重度のアテローム性動脈硬化症、あるいはアテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患の進行した又は重度の形態である、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 個体におけるアテローム斑のサイズ及び/又は量及び/又は程度を測定する事前の工程を更に含む、請求項6及び8から18のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるアテローム斑の退縮の程度を測定する後続の工程を更に含む、請求項6及び8から19のいずれか一項に記載の方法。
- (a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープを個体に投与することによって、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する工程;並びに
個体にスタチンを投与する工程
を含む、アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患を対抗する方法。 - 個体はスタチンが投与される対象であって、アテローム斑の退縮を誘導することによってアテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患を対抗するための医薬の調製における、(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープの使用。
- 個体に、(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子、又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープが投与されて、アテローム斑の退縮が誘導されている、アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患を対抗するための医薬の調製におけるスタチンの使用。
- アテローム斑の退縮を誘導することによってアテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管疾患を対抗するための医薬の調製における、(a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープ、及びスタチンの使用。
- (a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体分子又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープ、及びスタチン、並びに製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含む、医薬製剤。
- (a)LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する少なくとも1つの抗体又は(b)LDLの少なくとも1つの酸化されたエピトープ;及び
スタチン
を含むパーツキットであって、各成分が、他の成分と併用して投与するために適切な形態で提供される、パーツキット。 - 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、請求項21から26のいずれか一項に記載の、方法、使用、医薬製剤、又はパーツキット。
- LDLの酸化されたエピトープに選択的に結合する抗体を提供する工程、及び
アテローム斑の退縮についてのアッセイにおいて抗体を試験する工程
を含み、前記アッセイにおけるアテローム斑の退縮によって、抗体がアテローム斑の退縮を誘導するものであることが示される、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する抗体を同定する方法。 - 前記アテローム斑の退縮についてのアッセイが、アテローム性動脈硬化症の動物モデルを使用するin vivoアッセイである、請求項28に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト抗体断片ライブラリーから単離されている、請求項28又は29に記載の方法。
- 前記抗体が、ApoB−100の酸化されたエピトープに選択的に結合する、請求項28から30のいずれか一項に記載の方法。
- LDLの酸化されたエピトープを含む薬剤を提供する工程、
アテローム斑を有する個体に前記薬剤を投与する工程、及び
前記薬剤が、アテローム斑の退縮を誘導するかどうかを測定する工程
を含み、アテローム斑の退縮によって、前記薬剤がアテローム斑の退縮を誘導するものである事が示される、個体におけるアテローム斑の退縮を誘導する薬剤を同定する方法。 - 前記薬剤がアテローム斑の退縮を誘導するかどうかを測定する工程が、アテローム性動脈硬化症の動物モデルを使用するin vivoアッセイを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記薬剤がアテローム斑の退縮を誘導するかどうかを測定する工程が、アテローム斑を有するヒトの個体において前記薬剤を試験する工程を含む、請求項32に記載の方法。
- アテローム斑の退縮が、個体の大動脈におけるアテローム斑の領域の少なくとも5%の減少を含む、請求項1から34に記載の、方法、使用、医薬製剤、又はパーツキット。
- 表2に示した抗体2D03の対応する相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDR、又は
表2に示した抗体LDO D4の対応するCDRの配列を有する少なくとも1つのCDR
を含む、抗体。 - 抗体2D03の対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDR、
抗体2D03の対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDR、
抗体LDO D4の対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDR、又は
抗体LDO D4の対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDR、
を含む、請求項36に記載の抗体。 - 抗体2D03の対応するCDRの配列を有する3つの軽鎖CDR及び3つの重鎖CDR、又は
抗体LDO D4の対応するCDRの配列を有する3つの軽鎖CDR及び3つの重鎖CDR、
を含む、請求項37に記載の抗体。 - 抗体2D03又は抗体LDO D4。
- 抗体2D03又は抗体LDO D4によって選択的に結合される酸化されたLDLのエピトープに選択的に結合する、抗体。
- 請求項36から40のいずれか一項に記載の抗体及び製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬において使用するための、請求項36から40のいずれか一項に記載の抗体。
- アテローム斑の退縮を誘導する医薬の調製における、請求項36から40のいずれか一項に記載の抗体の使用。
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