JP2009506029A

JP2009506029A - 呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）および喘息の処置に使用し得る化合物の組み合わせ

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Publication number: JP2009506029A
Application number: JP2008527875A
Authority: JP
Inventors: トーマス・エリクソン; ヨハン・ハンソン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2009-02-12
Also published as: IL189182A0; US20090298875A1; MX2008002320A; BRPI0615064A2; EP1922070A1; CA2620281A1; WO2007024183A1; RU2008108176A; AU2006282122A1; NO20081483L; KR20080038178A

Abstract

本発明は、β_２−アゴニスト、および式(Ｉ)：
【化１】

[式中、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、本明細書中で定義した通りである。]
の化合物を含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息の処置に使用するための薬学的に活性な物質の組み合わせに関する。

肺の本質的な機能は、脆弱な構造に、汚染物質、微生物、アレルゲンおよび発癌物質を含む環境への膨大な曝露を要求する。生活習慣の選択および遺伝的要素の相互作用に由来する宿主の因子は、この曝露に対する応答に影響を与える。肺の損傷または感染は、呼吸器系の広範囲の疾患(または呼吸器疾患)を生じ得る。多くのこれらの疾患は、公衆の健康に非常に重要である。呼吸器疾患は、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。

呼吸器疾患のうち最も一般的なものが喘息である。喘息は、一般的に、断続的気流閉塞を生じる臨床的な徴候を伴う気道の炎症性疾患として定義される。それは、喘鳴、呼吸困難および咳の発作によって臨床的に特徴付けられる。罹患率および重症度が増大しているとみられる、慢性的な身体障害を起こす疾患(chronic disabling disorder)である。先進国の人口の１５％の子供および５％の成人が喘息に罹患していると見積もられている。従って、治療は、徴候を制御して普通の生活を可能とすると同時に根本的な炎症を処置するための基礎を提供することを目的とするべきである。

ＣＯＰＤは、通常の呼吸を妨げ得る肺疾患の大きなグループを意味する。現在の臨床的ガイドラインは、ＣＯＰＤを完全に可逆性ではない気流制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気流制限は、通常進行性であり、かつ有害な粒子およびガスに対する肺の異常炎症応答に関連している。少なくとも西欧における該粒子およびガスの最も重要な寄与源は、タバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は、咳、息切れ、および痰の過剰産生を含む種々の徴候を有している。このような徴候は、好中球、マクロファージおよび表皮細胞を含む多くの種類の細胞の機能不全から生じる。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な状態は、慢性気管支炎と肺気腫である。

慢性気管支炎は、気管支の長期間に亘る炎症であり、粘液産生の増加および他の変化を引き起こす。患者の徴候は、咳および喀痰である。慢性気管支炎は、より頻繁でかつ重症の呼吸器感染、気管支の狭小化および閉塞、呼吸困難および身体障害をもたらし得る。

肺気腫は、肺胞および／または細気管支(the smallest bronchi)末端に影響を及ぼす慢性肺疾患である。肺は、その弾力性を失い、その結果これらの肺の領域は拡張する。これらの拡張した領域は新鮮でない空気を捕捉し、それを新鮮な空気と効率よく交換しない。これにより、呼吸困難をもたらし、血液に送達される酸素が不十分となる。肺気腫を有する患者における顕著な徴候は、息切れである。

呼吸器疾患の処置に用いられる治療薬は、β_２−アゴニストを含む。これらの薬物(ベータ２(β_２)アドレナリン受容体アゴニストとしても知られる)は、気管支平滑筋の弛緩、気道閉塞の軽減、肺過膨張の軽減、および息切れの減少によって、呼吸器疾患の徴候を軽減するために用いられ得る。

しかし、β_２−アゴニストでの処置は重要な利益を生じ得るが、これらの薬物の効力はしばしば満足なものとはほど遠い。従って、呼吸器疾患、例えばＣＯＰＤおよび喘息に対する新規の治療、特に疾患修飾能を有する治療への差し迫った医学的要請が存在する。

WO 01/98273およびWO 03/051839は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)のモジュレーターとして活性を有する化合物およびその塩、医薬製剤、および種々の疾患の処置におけるその潜在的な使用を記載している。

ＭＩＰ−１αケモカイン受容体ＣＣＲ１(ケモカイン受容体１)は、異なる自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性および免疫介在疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患において影響を及ぼす組織において多く発現している。さらに、炎症細胞(例えば好中球および単球／マクロファージ)は、タンパク質分解酵素、酸化剤および薬理学的メディエーターの分泌によって、呼吸器疾患、例えばＣＯＰＤの病状に寄与する。これらの細胞は、肺組織における動員および活性化におけるＣＣＲ１の機能に依存している。

驚くべき事に、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストがβ_２−アゴニストと組み合わせて用いられたならば、呼吸器疾患の処置において、予測されない有益な治療効果が観察され得ることが見出された。この有益な効果は、２種の活性な物質が同時に(１個の医薬組成物または別個の組成物の何れかで)、あるいは別個の医薬組成物で連続してまたは別個に投与されるときに観察され得る。

従って、本発明により、
(ａ) 一般式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、０、１または２であり；
それぞれのＲ^１は、独立して、ハロゲンまたはシアノを表し；
Ｒ^２は、水素原子またはメチルを表し；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を表し；そして
Ｒ^４は、水素またはハロゲンを表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分；および
(ｂ) β_２−アゴニストである第２活性成分；
を組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物は、例えば、第１活性成分および第２活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、該医薬組成物は、例えば、第１活性成分の組成物および第２活性成分の組成物、および所望により該組成物を必要とする患者に該組成物を同時に、連続してまたは別個に投与するための指示書を含むキットであり得る。

本明細書の内容において、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。

整数ｍは、好ましくは１または２である。
それぞれのＲ^１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、またはシアノを表す。

本発明の一つの態様において、ｍが１であり、そしてＲ^１がハロゲン原子、特に塩素原子を表す。
さらなる態様において、ｍが１であり、そしてＲ^１が、ＣＨ_２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位に存在するハロゲン原子(例えば塩素)を表す。

Ｒ^２は、水素原子またはメチルを表す。本発明の一つの態様において、Ｒ^２はメチルを表す。
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)を表す。典型的には、Ｒ^３は、メチルまたはエチルであり、特にメチルである。
Ｒ^４は、水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)を表す。本発明の一つの態様において、Ｒ^４は水素または塩素を表す。

式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含む。互変異性体およびその混合物の使用はまた、本発明の態様を形成する。望ましい光学異性体は、(Ｓ)−エナンチオマー(すなわちＲ^２およびＯＨが結合している立体中心でＳ配置を有する化合物)である。

本発明による式(Ｉ)の化合物は、WO 01/98273およびWO 03/051839に示された手順を用いて合成され得る。

式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩の形態で用いられ得る。薬学的に許容される塩はまた、内部塩(双性イオン)の形態を含む。式(Ｉ)の化合物またはその塩という記載は全て、該化合物およびその塩の溶媒和物(例えば水和物)を含む。

式(Ｉ)の化合物およびその塩は、双性イオンとして存在し得ると認識されるであろう。従って、該化合物がヒドロキシル形態で図示され記載されていても、それらはまた内部塩(双性イオン)形態で存在し得る。式(Ｉ)の記載および本発明の実施例は、ヒドロキシル形態および双性イオン形態の両方ならびに全ての割合のそれらの混合物を含む。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。特に良好な性質(例えば望ましい結晶性および例えば呼吸器投与用乾燥粉末製剤に製剤化されるのに適当な他の物理学的性質)を有する塩は、実施例中で記載された塩の何れかの形態を含む、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩、フマル酸塩またはヘミフマル酸塩である。

本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は結晶性を有し、例えば少なくとも５０％結晶、少なくとも６０％結晶、少なくとも７０％結晶、または少なくとも８０％結晶である。結晶性は、慣用のＸ線回折法によって推定され得る。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％から、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％結晶である。

Ｘ線粉末回折ピークが示された(２θ度)場合、誤差限界は、the United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致することに留意すべきである。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと。

本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折ピーク(２θ度で表す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのヘミフマル酸塩である：
(１) 6.2、10.7および12.5、または
(２) 6.2、10.7および18.8、または
(３) 6.2、10.7および18.0、または
(４) 6.2、10.7、12.5、18.0および18.8、または
(５) 6.2、10.7、12.5、18.0、18.8、19.7および19.8。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折ピーク(２θ度で表す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩である：
(１) 6.3、11.0および12.7、または
(２) 6.3、10.7および12.7、または
(３) 6.3、11.0、12.7および15.9、または
(４) 6.3、10.7、11.0、12.7、13.9、14.2および15.9、または
(５) 6.3、10.7、11.0、12.7、15.9、17.7、19.1、19.7および25.5、または
(６) 6.3、10.7、11.0、12.7、13.9、14.2、15.9、17.7、19.1、19.7、19.9、21.6および25.5。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折ピーク(２θ度で表す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩である：
(１) 6.7、11.0および13.4、または
(２) 6.7、10.4、11.0および13.4、または
(３) 6.7、10.4、12.4、13.4および13.7、または
(４) 6.7、10.4、13.4および20.9、または
(５) 6.7、10.4、11.0、12.4、13.4、13.7、15.6、16.0および17.6、または
(６) 6.7、10.4、11.0、12.4、13.4、13.7、15.6、16.0、16.1、17.6、18.0、18.6、18.9、20.1、20.9および23.4。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折ピーク(２θ度で表す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩である：
(１) 6.1、10.7および19.3、または
(２) 6.1、12.2および14.1、または
(３) 6.1、10.7、12.2、14.1、18.1および19.3、または
(４) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.7、18.1および19.3、または
(５) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1および19.3、または
(６) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1、15.7、18.1および19.3、または
(７) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1、15.7、18.1、19.3、21.2および24.6。

本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折ピーク(２θ度で表す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩である：
(１) 6.5、9.3および10.5、または
(２) 6.5、9.3、17.6および17.8、または
(３) 6.5、9.3、10.5、12.0および12.4、または
(４) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6および17.8、または
(５) 6.5、13.0および20.2、または
(６) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8および19.2、または
(７) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8、19.2、20.2、22.8および26.0、または
(８) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8、19.2、20.2、22.8、24.2、26.0および30.7。

本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩または安息香酸塩である。

本発明の組み合わせ剤中の第２活性成分はβ_２−アゴニストである。本発明のβ_２−アゴニストは、β_２受容体を刺激し得る全ての化合物または物質であり、気管支拡張剤として作用する。本発明で用いられ得るβ_２−アゴニストの例は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、インダカテロール(indacaterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、トルブテロール(tolubuterol)、TA 2005 (２(１Ｈ)−キノロン, ８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノ塩酸塩, [Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]と化学的に同定され、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0によって識別され米国特許第4.579.854号(= CHF-4226)で開示されている)、GSK159797、ホルムアニリド誘導体、例えばWO 2002/76933に開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばWO 2002/88167で開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、アリールアニリン受容体アゴニスト、例えばWO 2003/042164およびWO 2005/025555で開示されたもの、およびインドール誘導体、例えばWO 2004/032921で開示されたものを含む。

一つの態様において、本発明のβ_２−アゴニストは、長時間作用β_２−アゴニスト、すなわち１２時間以上持続する活性を有するβ_２−アゴニストである。長時間作用β_２−アゴニストの例は、フォルモテロール、バンブテロールおよびサルメテロールを含む。

本明細書の内容において、別記しない限り、β_２−アゴニストについての全ての記載は、β_２−アゴニストから形成され得る活性な塩、溶媒和物または誘導体、ならびに全てのエナンチオマーおよびラセミ化合物を含むその混合物を含む。β_２−アゴニストの可能な塩または誘導体の例は、酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸の塩、および薬学的に許容されるエステル(例えばＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル)である。β_２−アゴニスト(その塩および誘導体を含む)はまた、溶媒和物、例えば水和物の形態であってもよい。

本発明の一つの態様において、該β_２−アゴニストはフォルモテロールである。フォルモテロールの化学名は、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１)−１−ヒドロキシ−２−[[(１)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドである。フォルモテロールの製剤は、例えばWO 92/05147に記載されている。上記から明らかなように、フォルモテロールという用語は、その薬学的に許容される塩全てを含むことを意図している。この態様の一つの側面において、該β_２−アゴニストは、フマル酸フォルモテロール、例えばフマル酸フォルモテロール二水和物である。

上で強調したように、本発明は、フォルモテロールの全ての光学異性体およびラセミ化合物を含むその混合物の使用を含むと解されるであろう。従って、例えば、フォルモテロールという用語は、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミド、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｓ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドまたはラセミ化合物を含む該エナンチオマーの混合物を含む。

本発明のさらなる態様において、β_２−アゴニストはインダカテロールである。上記より明らかなように、インダカテロールという用語は、例えばマレイン酸インダカテロールおよび塩酸インダカテロールを含む、全てのその薬学的に許容される塩を含むことを意図している。

本発明の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物(第１活性成分)およびβ_２−アゴニスト(第２活性成分)は、呼吸器疾患を処置するために、同時に、連続してまたは別個に投与され得る。“連続して”は、該活性成分を何れかの順序で、一方を投与後すぐに他方を投与することを意味する。また、それらを別個に投与しても、それらはなお所望の効果を有するが、この方法で投与されるときは、一般的に、それらは４時間未満の間隔で、より便宜的には２時間未満の間隔で、より便宜的には３０分未満の間隔で、最も便宜的には１０分未満の間隔で投与される。

本発明の活性成分は、経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与によって、慣用の全身投与形、例えば錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌処理された注射可能な水性または油性溶液または懸濁液を用いて投与され得る。活性成分はまた、局所で(肺へおよび／または気道へ)、溶液、懸濁液、エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で投与され得る。これらの投与形は、通常、例えばアジュバント、担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存料、風味剤および着色料から選択され得る１種以上の薬学的に許容される成分を含む。当業者によって理解されるように、活性成分を投与する最も適切な方法は、多くの因子に依存する。

本発明の一つの態様において、該活性成分は、別個の医薬組成物によって投与される。
従って、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分の組成物、およびβ_２−アゴニストである第２活性成分の組成物、および所望により必要な患者に該組成物を同時に、連続してまたは別個に投与するための指示書を含むキットを提供する。

別の態様において、活性成分は、単一の医薬組成物によって投与され得る。従って、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分およびβ_２−アゴニストである第２活性成分を混合して含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、第１活性成分を第２活性成分と混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、第１活性成分および第２活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することによって製造され得る。従って、本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、β_２−アゴニスト、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明に従って投与されるそれぞれの活性成分の治療投与量は、用いられる特定の活性成分、活性成分が投与される方法および処置される状態または病状に依存して変化することが理解されるであろう。

本発明の一つの態様において、本発明の第１および第２(存在するならば第３)活性成分は、それぞれ吸入によって投与される。この態様において、該活性成分は、同時に、連続してまたは別個に吸入される。

本明細書全体で、用いられる活性成分の量は、明確に異なって定義されない限り、吸入される単位投与量に関係する。

吸入によって投与されるとき、第１活性成分(式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物)の用量は、一般的に０.１μｇから１００００μｇ、０.１から５０００μｇ、０.１から１０００μｇ、０.１から５００μｇ、０.１から２００μｇ、０.１から２００μｇ、０.１から１００μｇ、０.１から５０μｇ、５μｇから５０００μｇ、５から１０００μｇ、５から５００μｇ、５から２００μｇ、５から１００μｇ、５から５０μｇ、１０から５０００μｇ、１０から１０００μｇ、１０から５００μｇ、１０から２００μｇ、１０から１００μｇ、１０から５０μｇ、２０から５０００μｇ、２０から１０００μｇ、２０から５００μｇ、２０から２００μｇ、２０から１００μｇ、２０から５０μｇ、５０から５０００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から２００μｇ、５０から１００μｇ、１００から５０００μｇ、１００から１０００μｇまたは１００から５００μｇの範囲である。

第２活性成分(β_２−アゴニスト)の用量を吸入によって投与するとき、便宜的には、一般的に０.１から１００μｇ、０.１から５０μｇ、０.１から４０μｇ、０.１から３０μｇ、０.１から２０μｇ、０.１から１０μｇ、５から１００μｇ、５から５０μｇ、５から４０μｇ、５から３０μｇ、５から２０μｇ、５から１０μｇ、１０から１００μｇ、１０から５０μｇ、１０から４０μｇ、１０から３０μｇ、または１０から２０μｇの範囲の投与で、吸入によって投与され得る。本発明の一つの態様において、第３活性成分の用量は、１から３０μｇの範囲である。

第１および第２活性成分の投与は、一般的に、１日１回〜４回、便宜的には１日１回または２回、最も便宜的には１日１回で投与される。

一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分、およびβ_２−アゴニストである第２活性成分を組み合わせて含む医薬組成物であって、それぞれの活性成分が吸入投与のために製剤化される医薬組成物を提供する。

活性成分は、便宜的には、吸入(例えば肺および／または気道に局所的に)によって、溶液、懸濁液、エアゾールまたは乾燥粉末製剤の形態で投与される。投与は、経口でまたは経鼻の吸入によって行われ得る。活性成分は、好ましくは、乾燥粉末吸入器、加圧定量吸入器またはネブライザーから、一緒にまたは個々に投与されるのに適合させる。

活性成分は、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と混合して用いられ得る。適当な希釈剤または担体の例は、ラクトース(例えば一水和物)、デキストラン、マンニトールまたはグルコースを含む。

定量吸入器は、さらなる賦形剤(例えばエタノール、界面活性剤、滑沢剤、抗酸化剤または安定化剤)を含むまたは含まない適当な噴射剤に分散された活性成分を投与するために用いられ得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤または該噴射剤の混合物を含む。望ましい噴射剤は、P134aおよびP227であり、それぞれは、単独で、あるいは他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて用いられ得る。霧状化水性懸濁液、好ましくは溶液もまた、適当なｐＨおよび／または張力調節剤と共にまたはこれを用いることなく、単位投与製剤または多回投与製剤の何れかとして使用され得る。

乾燥粉末吸入器は、活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、後者の場合は微細化粉末またはオーダード・ミクスチャー(ordered mixture)の何れかとして、投与するために用いられ得る。乾燥粉末吸入器は、単回投与であっても多回投与であってもよく、また乾燥粉末でも粉末を含むカプセルを利用してもよい。

活性成分を、同時にまたは個別に、ネブライザーによって投与されるよう適合させたとき、それらは、適当なｐＨまたは張力調節剤と共にまたはこれを使用せず、単回投与または多回投与として、霧状化水性懸濁液または溶液の形態であり得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は周知であり、種々のこのような装置が利用可能である。

本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は経口で投与され、そして他の活性成分(複数を含む)は吸入によって投与され得る。

本発明は、さらに、治療において、同時に、連続してまたは別個に使用するための、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する医薬の製造における、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。

本発明は、さらに、呼吸器疾患を処置する方法であって、
(ａ) 一定(治療有効)量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分；および
(ｂ) 一定(治療有効)量のβ_２−アゴニストである第２活性成分；
を、必要な患者に、同時に、連続してまたは別個に投与することを含む方法を提供する。

本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、これと異なる特定の記載をしない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、同様に解釈されるべきである。予防は、対象の状態または病状の病歴があるヒト、またはその他その罹患リスクが増大していると考えられるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の状態または病状に罹患するリスクがあるヒトは、一般的に、該状態または病状の家族病歴があるヒト、または遺伝子試験またはスクリーニングによって特に該状態または病状に罹患しやすいと特定されたヒトを含む。

本発明の医薬製品、キットまたは組成物は、所望により呼吸器疾患の処置における使用に適当な物質である第３活性成分を含み得る。しかし、本発明の一つの態様において、活性成分としてグルココルチコステロイドを含まない本発明の医薬、キットまたは組成物を提供する。

本発明は、さらに、下記の実施例の記載によって理解されるであろう。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Varian Unity Inova 400またはVarian Mercury VX 300で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示したδ値の形態で示す。

クロロホルム−ｄ(δ_Ｈ 7.27 ppm)、アセトン−ｄ_６(δ_Ｈ 2.05 ppm)、またはＤＭＳＯ−ｄ_６(δ_Ｈ 2.50 ppm)の溶媒ピーク中心を内部標準として用いた。
低分解能質量スペクトルおよび精密質量決定は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたAgilent MSD 1100 LC-MS systemで測定した。
全ての溶媒および市販の試薬は、研究室等級であり、購入品をそのまま用いた。

下記の略号を用いる。

ＣＣＲ１受容体アンタゴニストの製造
実施例１(ａ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドヘミフマル酸塩(２：１塩)

メタノール(２４０ml)中の粗製のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(２４.０ｇ, ３６.５mmol；WO 03/051839の実施例１に記載された通りに、対応する塩からトリフルオロ酢酸でｐＨ９で抽出することによって得られる)の溶液に、撹拌しながら、メタノール(５５ml)中のフマル酸(２.１３ｇ, １８.３mmol)の溶液を１５分間かけて加えた。フマル酸溶液の約２／３を加えたとき沈殿が形成し始めたことが観察された。全てのフマル酸溶液を加えたとき、撹拌を停止し、該反応混合物を、環境温度(２０℃)で、閉じたフラスコ中で終夜放置した。沈殿物を濾過漏斗で単離し、メタノール(３×５０ml)で洗浄し、真空中６０℃で終夜乾燥し、表題の塩を灰白色の固体として得た(１４.０ｇ, ７３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, dmso) δ 8.91 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 強く結合したＡＢ系(strongly coupled AB-system), 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
ＮＭＲにより塩基：酸の化学量論が２：１であることが確認された。

ヘミフマル酸塩は、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で表す)を示す(誤差限界はthe United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致している。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと)。
(２) 6.2、10.7および12.5、または
(３) 6.2、10.7および18.8、または
(４) 6.2、10.7および18.0、または
(５) 6.2、10.7、12.5、18.0および18.8、または
(６) 6.2、10.7、12.5、18.0、18.8、19.7および19.8。

実施例１(ｂ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(１：１塩), 形態Ａの製造
(ａ) 酢酸エチル(１０ml)中のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(これはWO 03/051839に記載された方法によって製造され得る；４６２mg, １.０mmol)の熱溶液と、酢酸エチル(１０ml)中の安息香酸(２４４mg, ２.０mmol)を混合した。得られた混合物を密封バイアル中で環境温度(２０℃)まで放冷した。混濁することなく白色の沈殿物が形成した。環境温度で終夜放置後、得られた沈殿物を酢酸エチル(３×１０ml)で洗浄し、真空中、６０℃で終夜乾燥し、表題の塩を灰白色の固体として得た(５０６mg, ８６％)。該塩は微量の酢酸エチルを含んだ。
¹H-NMR (399.99 MHz, アセトン−ｄ_６) δ 8.77 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
ＮＭＲにより塩基：酸の化学量論が１：１であることが確認された。

さらなる量の表題の塩を下記の方法によって製造した。
(ｂ) 酢酸エチル(７５ml)中のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(４.０ｇ, ８.６５mmol)の熱溶液、および酢酸エチル(７５ml)中の安息香酸(１.１６ｇ, ９.５mmol)を混合した。得られた混合物を環境温度(２０℃)まで冷却して、上記の(ａ)で得られた表題の塩の小片を種晶として加え、密封したフラスコ中で終夜放置した。得られた沈殿物を酢酸エチル(３×５０ml)で洗浄し、真空中、６０℃で終夜乾燥し、表題の塩を灰白色の固体として得た(４.４１ｇ, ８７％)。該塩は微量の酢酸エチルを含んだ。

該安息香酸塩, 形態Ａは、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で表す)を示す(誤差限界はthe United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致している。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと)。
(１) 6.1、10.7および19.3、または
(２) 6.1、12.2および14.1、または
(３) 6.1、10.7、12.2、14.1、18.1および19.3、または
(４) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.7、18.1および19.3、または
(５) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1および19.3、または
(７) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1、15.7、18.1および19.3、または
(８) 6.1、10.7、12.2、14.1、15.1、15.7、18.1、19.3、21.2および24.6。

Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(１：１塩), 形態Ｂの製造
(ａ) 実施例１(ｂ)の方法によって製造された安息香酸塩(形態Ａ, １０から１５mg)を、示差走査熱量測定パン(蓋で密閉)中に置き、加熱速度５Ｋ／分を用いて、１５５℃の温度に達するまで加熱した。一旦該塩が融解すると(用いた条件下で融解し始めた温度は１４６.５℃を記録した)、融解したサンプルを、５Ｋ／分の速度で環境温度(２０℃)まで冷却した。次いで、同じパンを５Ｋ／分の加熱速度で、１５１℃の温度に達するまで再度加熱し、１４８℃で１０分間かけて走査は等温を記録した。次いで、該パンを環境温度まで急冷すると、結晶の形成が起こった。これを、次に、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)によって、新規の物理的形態のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(形態Ｂ)であることが確認された。幾らかの非晶性安息香酸塩がこの方法の副生成物として形成され得る。

(ｂ) 上の(ａ)で記載された形態Ｂの塩はまた、バイアル中で、２０％ｗの実施例１(ｂ)の方法によって製造された安息香酸塩のサンプル(形態Ａ)を溶媒(例えばメタノール(＞２０mg/ml)、エタノール(＞２０mg/ml)、ｎ−プロパノール(＞２０mg/ml)、イソプロパノール(８.５mg/ml)またはアセトン(９.６mg/ml))に溶解させることによって製造された。括弧内の値は、これらの溶媒中の該塩の推定される溶解度を示す。次いでバイアルを密封し、該懸濁液を環境温度(２０℃)でマグネットを用いて均一化した。撹拌と温度を少なくとも７日間維持した後、得られた物質のサンプルを乾燥し、ＸＲＰＤによって試験した。ＸＲＰＤにより形態Ａから形態Ｂへの変換が完了したことが確認された。

(ｃ) 上の(ａ)で記載された形態Ｂの塩はまた、実施例１(ｂ)の方法によって製造された安息香酸塩(形態Ａ)(２２.０ｇ, ３７.７mmol)および安息香酸(０.４６ｇ, ３.８mmol)を、丸底フラスコ中、熱２−プロパノール(１９０ml)に溶解することによって製造され、赤色がかった溶液を得た。溶液が４０℃に冷却するまで、該フラスコを、Rotavapor装置を用いて、水浴上、４０℃で回転し、その後形態Ｂの塩の幾つかの結晶を種晶として加えた。フラスコを回転させながら、水浴をゆっくりと終夜環境温度まで冷却し、時折該混合物に幾つかの形態Ｂの塩の結晶を種晶として加えた。形成した桃色の沈殿物を吸引濾過によって単離し、２−プロパノール(２×５０ml)で洗浄し、真空中、１００℃で２０時間乾燥し、表題の塩(ＸＲＰＤによって確認)を、淡桃色の固体として得た(１８.５ｇ, ８４％)。該塩は微量の２−プロパノールを含んだ。
¹H-NMR (299.95 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
ＮＭＲにより塩基：酸の化学量論が１：１であることが確認された。

該安息香酸塩, 形態Ｂは、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で表す)を示す(誤差限界はthe United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致している。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと)。
(１) 6.5、9.3および10.5、または
(２) 6.5、9.3、17.6および17.8、または
(３) 6.5、9.3、10.5、12.0および12.4、または
(４) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6および17.8、または
(５) 6.5、13.0および20.2、または
(６) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8および19.2、または
(７) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8、19.2、20.2、22.8および26.0、または
(８) 6.5、9.3、10.5、12.0、12.4、13.0、13.6、15.5、17.6、17.8、19.2、20.2、22.8、24.2、26.0および30.7。

実施例１(ｃ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(１：１塩), 形態Ａの製造
(ａ) バイアル中に含まれるメタノール(０.２ml)中の、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(WO 03/051839に記載された方法によって製造され得る；４６mg, ０.１mmol)およびフロ酸(２３mg, ０.２mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジエチルエーテル(５ml)を加え、該バイアルを密封した。得られた混合物を３日間撹拌し、形成された沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、灰白色の固体を得た(３８mg)。該固体は、幾らかの非晶性の塩と共に、結晶性物質として表題の塩を含んだ。表題の塩は、微量のジエチルエーテルを含んだ。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
ＮＭＲにより塩基：酸の化学量論が１：１であることが確認された。

さらなる量の表題の塩を下記の方法によって製造した。
(ｂ) バイアル中に含まれる、メタノール(０.５ml)中のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(２３０mg, ０.５mmol)の溶液に、フロ酸(６２mg, ０.５５mmol)を固体として加えた。溶液が得られるまで該混合物を振盪した。該溶液を酢酸エチル(６ml)で希釈して、上記の(ａ)で得られた表題の塩の小片を種晶として加え、密封したバイアル中で終夜放置した。得られた沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、真空中、６０℃で終夜乾燥し、表題の塩を灰白色の固体として得た(２００mg, ７０％)。表題の塩は、微量の酢酸エチルを含んだ。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
ＮＭＲにより塩基：酸の化学量論が１：１であることが確認された。

フロ酸塩, 形態Ａは少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で表す)を示す(誤差限界はthe United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致している。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと)。
(１) 6.3、11.0および12.7、または
(２) 6.3、10.7および12.7、または
(３) 6.3、11.0、12.7および15.9、または
(４) 6.3、10.7、11.0、12.7、13.9、14.2および15.9、または
(５) 6.3、10.7、11.0、12.7、15.9、17.7、19.1、19.7および25.5、または
(６) 6.3、10.7、11.0、12.7、13.9、14.2、15.9、17.7、19.1、19.7、19.9、21.6および25.5。

Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(１：１塩), 形態Ｂの製造
(ａ) 形態Ｂは、バイアル中で、２０％ｗの実施例１(ｂ)の方法によって製造されたフロ酸塩のサンプル(形態Ａ)を、溶媒、例えばエタノール(１６mg/ml)または２−ブタノール(８mg/ml)に溶解することによって製造した。括弧内の値は、これらの溶媒中の該塩の推定される溶解度を示す。次いでバイアルを密封し、懸濁液を環境温度(２０℃)でマグネットを用いて均一化した。撹拌と温度を少なくとも７日間保った後、得られた物質のサンプルを乾燥し、ＸＲＰＤによって試験した。ＸＲＰＤにより形態Ａから形態Ｂへの変換が完了したことを確認した。

さらなる量の表題の塩を下記の方法によって製造した。
(ｂ) ２−ブタノール(０.５ml)中のＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(４６mg, ０.１０mmol)の溶液、および２−ブタノール(０.５ml)中のフロ酸(１２.５mg, ０.１１mmol)を混合し、幾らかの形態Ｂの結晶を種晶として加えた。該混合物を、密封バイアル中、環境温度で３日間放置した。得られた沈殿物を２−ブタノールで洗浄し、真空中、６０℃で終夜乾燥し、表題の塩を灰白色の固体として得た。該塩は微量の２−ブタノールを含んだ。
ＮＭＲにより同定し、塩基：酸の化学量論が１：１であることが確認された。

フロ酸塩, 形態Ｂは、少なくとも下記の特徴的なＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度を表す)を示す(誤差限界は、the margin of error being consistent with the United States Pharmacopeia general chapter on X-ray diffraction (USP941)と一致している。the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089を参照のこと)。
(１) 6.7、11.0および13.4、または
(２) 6.7、10.4、11.0および13.4、または
(３) 6.7、10.4、12.4、13.4および13.7、または
(４) 6.7、10.4、13.4および20.9、または
(５) 6.7、10.4、11.0、12.4、13.4、13.7、15.6、16.0および17.6、または
(６) 6.7、10.4、11.0、12.4、13.4、13.7、15.6、16.0、16.1、17.6、18.0、18.6、18.9、20.1、20.9および23.4。

実施例２
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミドジ(トリフルオロ酢酸)塩

(ｉ) Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
ジクロロメタン(２５ml)中の２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンＨＣｌ塩(６００mg, ３.４mmol)およびトリエチルアミン(３当量)の氷冷した溶液に、無水プロピオン酸(１.１当量)を滴下した。該溶液を環境温度で５時間放置した。該反応物を水でクエンチし、層を分離し、有機相を１ＮＮａＯＨ(水性)(３×２５ml)で抽出した。水相のｐＨを濃ＨＣｌで５に調節し、ジクロロメタン(３×２５ml)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で除去し、副題化合物を褐色の固体として得た(５５５mg, ８３％)。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃-d₆) δ 7.04 (b), 6.83 (d, J = 8.4, 1H), 6.58 (d, J = 2.8, 1H), 6.43 (dd, J₁ = 8.4, J₂ = 2.8, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.49 (q, J = 7.6, 2H), 1.29 (t, J = 7.5, 3H);
APCI-MS: m/z 196 [MH⁺].

(ii) Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
ＤＭＦ(５ml)中のＮ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(５００mg, ２.６mmol)およびジメチルホルムアミド塩酸塩(１当量)の氷冷した溶液に、ＭＣＰＢＡ(７０％, １当量)を少量ずつ加えた。該反応物をさらに５分間撹拌した後、それを１ＭＮａＨＣＯ_３(水性)(５０ml)でクエンチした。水相を酢酸エチル(５０ml)で洗浄した。有機相を水(３×２５ml)で洗浄し、乾燥し、真空中で除去し、副題化合物を紫色の固体として得た(４０８mg, ７１％)。
¹H-NMR (300 MHz, アセトン-d₆) δ 9.68 (b, 1H), 9.12 (b, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (q, J = 7.7, 2H), 1.18 (t, J = 7.5, 3H);
APCI-MS: m/z 229 [M⁺].

(iii) Ｎ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド
ＤＭＦ(４ml)中の、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(２０２mg, ０.８８mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１当量)および炭酸セシウム(１.２当量)の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。該混合物を水(５０ml)および酢酸エチル(５０ml)中で分離した。有機相を水(２×３０ml)で洗浄し、乾燥し、真空中で除去し、副題化合物を灰白色の固体として得た(２４９mg, ９５％)。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (b, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.42 (q, J = 7.6, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.5, 3H);
APCI-MS: m/z 299 [MH⁺].

(iv) Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミドジ(トリフルオロ酢酸)塩
アセトニトリル(５ml)中の１−(４−クロロベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(５０mg, ０.２mmol)およびＮ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド(１当量)の溶液に、過塩素酸リチウム(１０当量)を加えた。反応混合物を１８時間還流した。該反応混合物を、MEGA BE-SCXカラム(Bond Elut(登録商標), ５ｇ, ２０ml)に注いだ。該カラムを始めにメタノール(３×１０ml)で、続いてアンモニア／メタノールの混合物(１／２０, ３×１０ml)で洗浄した。塩基性の層をプールし、溶媒を真空中で除去し、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−メトキシフェニル}プロパンアミドを明褐色の油状物として得た(１００mg, ８６％)。それをジクロロメタン(４ml)に再度溶解した。該溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中１ＭＢＢｒ_３(１ml)を滴下した。該反応物を１８時間撹拌した後、それをメタノールでクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって、移動相としてアセトニトリル、および０.１％ＴＦＡを含む水の濃度勾配を用いて精製した。プールしたフラクションを凍結乾燥し、表題生成物を非晶性の白色の固体として得た(３８mg, ３９％)。
¹H-NMR (300 MHz, アセトン-d₆) δ 8.66 (ブロード), 8.09 (3, 1H), 7.60 (d, J =8.4, 4H), 7.47 (d, J = 8.4, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.44-2.39 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.5, 3H);
APCI-MS: m/z 510 [MH⁺].

実施例３
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドジ(トリフルオロ酢酸)塩

２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンＨＣｌ塩を無水酢酸(１.１当量)と反応させる以外は実施例２に記載された方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR (300 MHz, アセトン-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 3H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);
APCI-MS: m/z 496 [MH⁺].

実施例４
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドジ(トリフルオロ酢酸)塩

Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドをＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１当量)と反応させる以外は実施例３に記載された方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR (300 MHz, アセトン-d₆) δ 8.64 (ブロード, NH), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 3H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.69-3.40 (m, 5H), 3.14 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.09 (s, 3H);
APCI-MS: m/z 482 [MH⁺].

実施例５
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミドジ(トリフルオロ酢酸)塩

Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドをＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１当量)と反応させる以外は、実施例２に記載された方法と同様の方法を用いて合成した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.05 (ブロード), 9.78 (ブロード), 9.79 (ブロード), 9.00 (ブロード), 8.88 (ブロード), 7.79 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.98 (ブロード), 4.29 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 341-2.97 (m, 7H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.07 (m, 3H);
APCI-MS: m/z 496 [MH⁺].

ヒトのＣＣＲ１結合アッセイ
膜
リコンビナントのヒトＣＣＲ１(ＨＥＫ−ＣＣＲ１)を安定に発現するＥＣＡＣＣ由来のＨＥＫ２９３細胞を用いて、ＣＣＲ１を含む細胞膜を調製した。膜を−７０℃で保存した。それぞれのバッチの膜濃度を調節し、３３ｐＭ [^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αの１０％特異的結合とした。

結合アッセイ
１７５００単位／Ｌバシトラシン(Sigma, カタログ番号B1025)を添加したアッセイ緩衝液(ｐＨ７.４)(１３７ｍＭＮａＣｌ(Merck, カタログ番号1.06404), ５.７ｍＭグルコース(Sigma, カタログ番号G5400)、２.７ｍＭＫＣｌ(Sigma, カタログ番号P-9333)、０.３６ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ(Merck, カタログ番号1.06346)、１０ｍＭＨＥＰＥＳ(Sigma, カタログ番号H3375)、０.１％(w/v) ゼラチン(Sigma, カタログ番号G2625))で希釈したＨＥＫ−ＣＣＲ１膜１００μＬを、９６ウェル・フィルタープレート(０.４５μｍ不透明 Millipore カタログ番号MHVB N4550)のそれぞれのウェルに加えた。１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の化合物１２μＬを加え、最終化合物濃度を１×１０^−５.５〜１×１０^−９.５Ｍとした。冷却したヒトのリコンビナントＭＩＰ−１α(270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK)(１０％ＤＭＳＯを加えたアッセイ緩衝液中１０ｎＭ最終濃度) １２μｌを、非特異的結合コントロール(ＮＳＢ)として特定のウェル(化合物なし)に含んだ。１０％ＤＭＳＯを加えたアッセイ緩衝液１２μｌを、特定のウェル(化合物なし)に加え、最大結合(Ｂ０)を検出した。

アッセイ緩衝液で最終濃度３３ｐＭとなるよう希釈された１２μＬの[^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αを全てのウェルに加えた。次いで、蓋をした該プレートを室温で１.５時間インキュベートした。インキュベーション後、該ウェルを吸引濾過によって空にし(MultiScreen Resist Vacuum Manifold system, Millipore)、２００μｌのアッセイ緩衝液で１回洗浄した。洗浄後、全てのウェルに５０μＬのシンチレーション液体(OptiPhase “Supermix”, Wallac Oy, Turko, Finland)の添加を行った。結合した[^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αを、Wallac Trilux 1450 MicroBeta counterを用いて測定した。測定範囲設定：低５〜高１０２０, １分計数／ウェル。

％置換およびＩＣ_５０の計算
下記の式を用いて％置換を計算した：
％置換＝１−((ｃｐｍ_試験−ｃｐｍ_ＮＳＢ)／(ｃｐｍ_Ｂ０−ｃｐｍ_ＮＳＢ))
ここで、
ｃｐｍ _試験＝膜および化合物および[^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αを含むデュプリケートのウェルにおける平均ｃｐｍ；
ｃｐｍ _ＮＳＢ＝膜およびＭＩＰ−１αおよび[^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αを含むウェルにおける平均ｃｐｍ(非特異的結合)；
ｃｐｍ _Ｂ０＝膜およびアッセイ緩衝液および[^１２５Ｉ] ＭＩＰ−１αを含むウェルにおける平均ｃｐｍ(最大結合)。
５０％置換を生じる化合物のモル濃度(ＩＣ_５０)を、the Excel-based program XLfit (version 2.0.9)を用いて、４変数ロジスティック関数にフィットさせて導出した。
実施例１から５の化合物は全て２０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有した。

Claims

(ａ) 一般式(Ｉ)：

[式中、
ｍは、０、１または２であり；
それぞれのＲ^１は、独立して、ハロゲンまたはシアノを表し；
Ｒ^２は、水素原子またはメチルを表し；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を表し；そして
Ｒ^４は、水素またはハロゲンを表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分；および
(ｂ) β_２−アゴニストである第２活性成分；
を組み合わせて含む医薬組成物。
Ｒ^１がハロゲンである、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^４が水素または塩素である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
Ｒ^４が水素である、請求項１または２に記載の組成物。
Ｒ^３がメチルまたはエチルである、請求項１から４の何れか１項に記載の組成物。
第１活性成分が、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から５の何れかに記載の組成物。
第１活性成分がＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩、フロ酸塩またはヘミフマル酸塩から選択される塩である、請求項１から６の何れか１項に記載の組成物。
第２活性成分がフォルモテロールまたはインダカテロール(indacaterol)である、請求項１から７の何れか１項に記載の組成物。
第２活性成分がフォルモテロールである、請求項８に記載の組成物。
第２活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項９に記載の組成物。
吸入による投与に適当な形態である、請求項１から１０の何れか１項に記載の組成物。
治療に使用するための、請求項１から１１の何れか１項に記載の組成物。
呼吸器疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から１２の何れか１項に記載の組成物の使用。
該呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１３に記載の使用。
該呼吸器疾患が喘息である、請求項１３に記載の使用。
呼吸器疾患を処置する方法であって、
(ａ) 一定(治療有効)量の請求項１から７の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分；および
(ｂ) 一定(治療有効)量のβ_２−アゴニストである第２活性成分；
を、同時に、連続してまたは別個に投与することを含む方法。
請求項１から７の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分の組成物、およびβ_２−アゴニストである第２活性成分の組成物、および所望により必要な患者に該組成物を同時に、連続してまたは別個に投与するための指示書を含むキット。
第１活性成分が、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載のキット。
第２活性成分がフォルモテロールである、請求項１７または請求項１８に記載のキット。
第２活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項１９に記載のキット。
請求項１から７の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である第１活性成分、およびβ_２−アゴニストである第２活性成分を混合した医薬組成物。
第１活性成分が、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の組成物。
第２活性成分がフォルモテロールである、請求項２１または請求項２２に記載の組成物。
第２活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項２３に記載の組成物。