JP2009506028A - 呼吸器疾患、とりわけ慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）および喘息の処置に使用できる、化合物の組み合わせ - Google Patents

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Abstract

本発明は、糖質コルチコステロイドおよび式：
【化１】
Figure 2009506028

〔式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は明細書で定義の通りである。〕
の化合物を含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

本発明は、呼吸器障害、とりわけ慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息の処置のための薬学的活性物質の組み合わせに関する。
発明の背景
肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に非常に大量に曝される脆い構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成物の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または肺への感染が、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を発生し得る。多くのこれらの疾患は、公衆衛生に非常に重要である。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業的肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の障害である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息を患っていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制および同時に根底の炎症の処置の基礎を提供することを目的とすべきである。
ＣＯＰＤは、通常の呼吸を妨害し得る肺疾患の大きな群を意味する。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを完全には可逆性ではない気流の制限により特徴付けられる疾患状態として定義する。機能の制限は、通常進行性であり、有害な粒子およびガスへの肺の炎症性応答と関連する両方である。このような粒子およびガスの最も重要な一因は、少なくとも西洋ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰な産生を含む種々の症状を有する；このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞区画の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な状態は慢性気管支炎および気腫である。
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、それは増加した粘膜の産生および他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および身体障害に至り得る。
気腫は、肺胞および／または最小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、故に、肺のこれらの領域は拡張する。これらの拡張領域は古い空気を補足し、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。これは呼吸困難をもたらし、そして血中に送達される不十分な酸素をもたらし得る。気腫の患者の優勢な症状は息切れである。
呼吸器疾患の処置に使用される治療剤糖質コルチコステロイドを含む。糖質コルチコステロイド(別名コルチコステロイドまたはグルココルチコイド)は強力な抗炎症剤である。その正確な作用機序は明らかではないが、糖質コルチコステロイド処置の最終結果は、気道応答性の低下に至る、炎症性細胞の数、活性および気管支粘膜下層への移動の減少である。糖質コルチコステロイドは、気管支上皮性内部の脱落、血管透過性、および粘液分泌の低下ももたらし得る。
糖質コルチコステロイド処置は重要な利益をもたらし得るが、これらの薬剤の効果は、特にＣＯＰＤにおいてしばしば満足とはほど遠い。さらに、ステロイドの使用は治療効果を導き得るが、定期的な投与と関係し得る望まない副作用の発生および重症度を減らすために、低用量でステロイドを使用できることが望まれる。近年の研究はまたとりわけ呼吸器疾患を患う患者のステロイド耐性の獲得の問題も強調している。例えば、喘息の喫煙者は、短時間作用型吸入コルチコステロイド治療に非感受性であるが、喫煙者および非喫煙者の間の応答の格差は高投与量吸入コルチコステロイドでは低下するように見える(Tomlinson et al., Thorax 2005; 60: 282-287)。故に、ＣＯＰＤおよび喘息のような呼吸器疾患に対する新規治療、特に疾患修飾能を有する治療の緊急の医学的必要性がある。
ＷＯ０１／９８２７３およびＷＯ０３／０５１８３９は医薬として、特にケモカイン受容体(とりわけＭＩＰ−１αケモカイン受容体)のモジュレーターとしての活性を有する化合物、それらの塩および医薬製剤、および種々の疾患の処置におけるそれらの可能性のある使用を記載する。
ＭＩＰ−１αケモカイン受容体ＣＣＲ１(ケモカイン受容体１)は、様々な自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性および免疫仲介疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患に罹患した組織に高度に発現される。さらに、炎症性細胞(例えば好中球および単球／マクロファージ)は、タンパク質分解酵素、オキシダントおよび薬理学的メディエーターの分泌によりＣＯＰＤのような呼吸器疾患の病因に関与する。これらの細胞は、肺組織への集合および肺組織中の活性化についてＣＲ１の機能に依存する。
驚くべきことに、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを糖質コルチコステロイドと組み合わせて使用すれば、呼吸器疾患の処置において予測されない有益な治療効果が観察できることが本発明により判明した。例えば、本発明の組み合わせは、肺への炎症性細胞流入の減少に特に有効であると考えられる。この有益な効果は、２種の活性物質を同時に(単一医薬製剤としてまたは別々の製剤を介して)、または別々の医薬製剤を介して連続的にもしくは別々に投与したときに観察され得る。
故に、本発明によって、
(ａ)一般式
Figure 2009506028
 〔式中、
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ１は独立してハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ２は水素原子またはメチルであり；
Ｒ３は基Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
そして
Ｒ４は水素またはハロゲンである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である第一活性成分；および
(ｂ)糖質コルチコステロイドである第二活性成分
を組み合わせて含む、医薬製品が提供される。
本発明の医薬製品は、例えば、第一および第二活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬製品は、例えば、第一活性成分の製剤および第二活性成分の製剤および、所望により、それを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続したまたは別々の投与のための指示書を含む、キットであり得る。
本明細書の文脈内で、アルキル置換基または置換基のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。
整数ｍは好ましくは１または２である。
各Ｒ１は独立してハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはシアノである。
本発明の一つの態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
さらなる態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はベンゼ環中ＣＨ２架橋基が結合している炭素原子に対して４位のハロゲン原子(例えば塩素)である。
Ｒ２は水素原子またはメチルである。本発明の一つの態様において、Ｒ２はメチルである。
Ｒ３は基Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)である。典型的に、Ｒ３はメチルまたはエチル、特にメチルである。
Ｒ４は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)である。本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素または塩素である。
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物の使用も、本発明の一つの局面を構成する。好ましい光学異性体は(Ｓ)−エナンチオマーである(すなわち結合しているＲ２およびＯＨを有する立体中心でＳ配置である化合物)。
本発明の式(Ｉ)の化合物は、ＷＯ０１／９８２７３およびＷＯ０３／０５１８３９に明示の方法を使用して合成できる。
式(Ｉ)の化合物は薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩の形で使用できる。薬学的に許容される塩はまた分子内塩(双性イオン)形態も含む。式(Ｉ)の化合物またはそれらの塩に関する全ての言及は、またこのような化合物の溶媒和物およびこのような塩の溶媒和物(例えば水和物)も包含する。
式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩が双性イオンとして存在できることは認識されよう。故に、本化合物はヒドロキシル形態で記載し、引用するが、それらはまた分子内塩(双性イオン)形でも存在できる。式(Ｉ)の表示および本発明の例は、ヒドロキシルおよび双性イオン形の両方、ならびに全ての割合でのこれらの混合物を包含する。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩
から選択される。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような塩である。特に良好な特性(例えば有利な結晶性および、例えば肺投与用の乾燥粉末製剤に製剤するのに適した他の物理特性)を有する塩は、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩、フマル酸塩、またはヘミフマル酸塩であり、実施例に記載の塩の全ての形態を含む。
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはそれらの塩は結晶性特性を有し、例えば少なくとも５０％結晶性、少なくとも６０％結晶性、少なくとも７０％結晶性または少なくとも８０％結晶性である。結晶性は、通常のＸ線回折法技術により概算できる。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはそれらの塩は５０％、６０％、７０％、８０％または９０％から９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％結晶性である。
Ｘ線粉末回折ピークが本明細書で示されるとき(２θ度)、誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089。
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのヘミフマル酸塩である：
(１)６.２、１０.７および１２.５、または
(２)６.２、１０.７および１８.８、または
(３)６.２、１０.７および１８.０、または
(４)６.２、１０.７、１２.５、１８.０および１８.８、または
(５)６.２、１０.７、１２.５、１８.０、１８.８、１９.７および１９.８。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩である：
(１)６.３、１１.０および１２.７、または
(２)６.３、１０.７および１２.７、または
(３)６.３、１１.０、１２.７および１５.９、または
(４)６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１３.９、１４.２および１５.９、または
(５)６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１５.９、１７.７、１９.１、１９.７および２５.５、または
(６)６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１３.９、１４.２、１５.９、１７.７、１９.１、１９.７、１９.９、２１.６および２５.５。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩である：
(１)６.７、１１.０および１３.４、または
(２)６.７、１０.４、１１.０および１３.４、または
(３)６.７、１０.４、１２.４、１３.４および１３.７、または
(４)６.７、１０.４、１３.４および２０.９、または
(５)６.７、１０.４、１１.０、１２.４、１３.４、１３.７、１５.６、１６.０および１７.６、または
(６)６.７、１０.４、１１.０、１２.４、１３.４、１３.７、１５.６、１６.０、１６.１、１７.６、１８.０、１８.６、１８.９、２０.１、２０.９および２３.４。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩である：
(１)６.１、１０.７および１９.３、または
(２)６.１、１２.２および１４.１、または
(３)６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１８.１および１９.３、または
(４)６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.７、１８.１および１９.３、または
(５)６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１および１９.３、または
(６)６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１、１５.７、１８.１および１９.３、または
(７)６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１、１５.７、１８.１、１９.３、２１.２および２４.６。
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示すＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩である：
(１)６.５、９.３および１０.５、または
(２)６.５、９.３、１７.６および１７.８、または
(３)６.５、９.３、１０.５,１２.０および１２.４、または
(４)６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６および１７.８、または
(５)６.５、１３.０および２０.２、または
(６)６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８および１９.２、または
(７)６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８、１９.２、２０.２、２２.８および２６.０、または
(８)６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８、１９.２、２０.２、２２.８、２４.２、２６.０および３０.７。
本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドのフロ酸塩または安息香酸塩である。
本発明の組み合わせの第二活性成分は糖質コルチコステロイドである。本発明の糖質コルチコステロイドは、合成または天然に存在する全ての糖質コルチコステロイドであり得る。本発明に従い使用できる糖質コルチコステロイドの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボン酸エステルとして)、エチプレドノール(例えばジクロロ酢酸塩として)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ＷＯ２００２／１２２６５、ＷＯ２００２／１２２６６およびＷＯ２００２／８８１６７に従うステロイドエステル、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に記載のようなステロイドエステル、ステロイド、例えばＧＳＫ８７００８６、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３およびＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイドなどを含む。
本明細書の文脈内で、特記しない限り糖質コルチコステロイドに関する言及は、該糖質コルチコステロイドから形成され得る全ての活性塩、溶媒和物または誘導体を含む。糖質コルチコステロイドの可能な塩または誘導体の例は；ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、フマル酸塩および薬学的に許容されるエステル(例えばＣ１−Ｃ６アルキルエステル)を含む。糖質コルチコステロイドおよびそれらの活性塩または誘導体はまたそれらの溶媒和物、例えば水和物の形であり得る。
本発明の一つの態様において、糖質コルチコステロイドはブデソニドである。ブデソニドの化学名は１６,１７−[ブチリデンビス(オキシ)]−１１,２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン)である。ブデソニドおよびその製剤は、例えば、Arzneimittel-Forschung(1979), 29(11), 1687-1690、ＤＥ２,３２３,２１５およびＵＳ３,９２９,７６８に記載されている。ブデソニドの現在利用可能な製品は、商品名‘Entocort’の下に市販されている。
式(Ｉ)の化合物の使用は、糖質コルチコステロイドと組み合わせて、および特にブデソニドと組み合わせて使用したとき、特に驚くべき効果を証明すると考えられる。例えば、インビボ動物実験は、糖質コルチコステロイドおよび式(Ｉ)の化合物の組み合わせが、いずれかの成分単独では肺炎症に顕著に影響しない投与量で、組み合わせて炎症性細胞流入の顕著な減少をもたらすことを示す。本組み合わせについての細胞流入の低下は、２成分の相加効果から期待できるものよりも大きかった。この相乗効果は、例えばステロイドの治療量を減らすために使用したときに観察され、または、同量で、ステロイド単独の使用と比較して、増強された炎症に対する効果が達成される。この相乗的効果は、例えば、このようなステロイドに対する耐性を獲得している個体において、低用量のステロイドが望ましいとき、特に有利であり得る。
本発明の医薬製品は、所望により、第三活性成分として、気管支拡張剤を含んでよい。気管支拡張剤は気管支通路を弛緩させ、広げる薬剤であり、そして空気の肺への移動を改善する。本発明で使用できる気管支拡張剤の例は、β２−アゴニストまたは抗コリン性化合物を含む。
β２−アゴニスト(ベータ２(β２)アドレナリン受容体アゴニストとしても既知)は、気管支平滑筋の弛緩、気道閉塞の減少、肺高度膨脹の減少および息切れの減少により、呼吸器疾患の症状を軽減する。本発明のβ２−アゴニストは、β２−受容体を刺激し、そして気管支拡張剤として作用できる全ての化合物または物質であり得る。本発明で使用できるβ２−アゴニストの例は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、インダカテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、ＴＡ２００５(２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−一塩酸塩、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として化学的に同定)、またChemical Acstract Service Registry Number 137888-11-0としても同定、そして米国特許４.５７９.８５４に記載(＝ＣＨＦ−４２２６)、ＧＳＫ１５９７９７、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、およびＷＯ２００４／０３２９２１に記載のインドール誘導体を含む。
一つの局面において、本発明のβ２−アゴニストは長時間作用型β２−アゴニスト、すなわち１２時間を越えて活性が持続するβ２−アゴニストである。長時間作用型β２−アゴニストはフォルモテロール、バンブテロールおよびサルメテロールを含む。
本明細書の文脈内で、特記しない限り、気管支拡張剤(β２−アゴニスト、長時間作用型β２−アゴニストおよび抗コリン性化合物を含む)への全ての言及は、該気管支拡張剤から形成され得る活性塩、溶媒和物または誘導体および、全てのエナンチオマーおよびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。可能な塩または誘導体の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸の塩のような酸付加塩、および薬学的に許容されるエステル(例えばＣ１−Ｃ６アルキルエステル)である。本気管支拡張剤(それらの塩および誘導体を含む)はまた溶媒和物、例えば水和物の形でもよい。
抗コリン性化合物の例は、イプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ＡＤ−２３７(Arakis)、およびＵＳ２００３／００５５０８０に記載のキヌクリジン誘導体を含む。
本発明の一つの態様において、本気管支拡張剤はフォルモテロールである。フォルモテロールの化学名はＮ−[２−ヒドロキシ−５−[(１)−１−ヒドロキシ−２−[[(１)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドである。フォルモテロールの製剤は、例えば、ＷＯ９２／０５１４７に記載されている。上記から明らかな通り、フォルモテロールなる用語は、その全ての薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの局面において、本気管支拡張剤はフマル酸フォルモテロール、例えばフマル酸フォルモテロール二水和物である。
上記に強調した通り、本発明は、フォルモテロールの全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。故に、例えば、フォルモテロールなる用語は、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミド、Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−[[(１Ｓ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]−ホルムアミドまたはラセミ体を含むこのようなエナンチオマーの混合物を包含する。
本発明のさらなる態様において、本気管支拡張剤はインダカテロールである。上記から明らかな通り、インダカテロールなる用語は、例えば、マレイン酸インダカテロールおよび塩酸インダカテロールを含む、全ての薬学的に許容される塩を含むことを意図する。
本発明の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩(第一活性成分)、糖質コルチコステロイド(第二活性成分)および所望により気管支拡張剤(第三活性成分)は、呼吸器疾患を処置するために同時に、連続的にまたは別々に投与できる。連続投与は、複数活性成分を、任意の順番で、一方を他方の直後に投与することを意味する。それらを別々に投与したときもまた除く効果を有するが、この方法で投与するとき、それらは一般に間隔が４時間未満で、より簡便には２時間未満で、より簡便には３０分未満で、そして最も簡便には１０分未満で投与する。
本発明の複数活性成分は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液のような通常の全身投与形態を使用して、経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により投与できる。これらの活性成分はまた溶液、懸濁液、エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所的(肺および／または気道)に投与してもよい。これらの投与形態は、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤および着色剤から選択される１種以上の薬学的に許容される成分を含む。当業者には理解される通りこれらの活性成分の投与のための最も適当な方法は多くの因子に依存する。
本発明の一つの態様において、これらの活性成分は別々の医薬製剤を介して投与する。
故に、一つの局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である第一活性成分の製剤、および糖質コルチコステロイドである第二活性成分の製剤、および所望によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続したまたは別々の投与のための指示書を含むキットを提供する。本キットは、所望により気管支拡張剤である第三活性成分の製剤をさらに含んでよい。
他の態様において、これらの活性成分は単一医薬組成物を介して投与できる。故に、本発明は、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である第一活性成分、および糖質コルチコステロイドである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物をさらに提供する。本医薬組成物は、所望により気管支拡張剤である第三活性成分をさらに含んでよい。本発明はまた、第一活性成分と第二活性成分および所望により第三活性成分を混合することを含む、医薬組成物の製造法も提供する。
本発明の医薬組成物は、第一活性成分および第二活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、および、所望により、第三活性成分の混合により製造できる。故に、本発明のさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩と、糖質コルチコステロイド、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、および、所望により、気管支拡張剤を混合することを含む、医薬組成物の製造法が提供される。
本発明に従い投与する各活性成分の治療的用量は、用いる特定の活性成分、活性成分を投与する投与形態、および処置すべき状態または障害に依存して変化することは理解されよう。
本発明の一つの態様において、本発明の第一、第二(および存在するとき、第三)活性成分は各々吸入により投与する。この局面において、これらの活性成分を同時に、連続してまたは別々に吸入する。
本明細書を通して、使用するこれらの活性成分の量は、異なることが明らかに定義されていない限り、単位用量に関する。
吸入を介して投与するとき、第一活性成分(式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩)の用量は、一般に０.１μgから１００００μg、０.１から５０００μg、０.１から１０００μg、０.１から５００μg、０.１から２００μg、０.１から２００μg、０.１から１００μg、０.１から５０μg、５μgから５０００μg、５から１０００μg、５から５００μg、５から２００μg、５から１００μg、５から５０μg、１０から５０００μg、１０から１０００μg、１０から５００μg、１０から２００μg、１０から１００μg、１０から５０μg、２０から５０００μg、２０から１０００μg、２０から５００μg、２０から２００μg、２０から１００μg、２０から５０μg、５０から５０００μg、５０から１０００μg、５０から５００μg、５０から２００μg、５０から１００μg、１００から５０００μg、１００から１０００μgまたは１００から５００μgの範囲である。
第一活性成分(式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩)はまた経口でも投与できる。ＣＣＲ１受容体アンタゴニストの経口投与は、例えば他の活性成分(複数もある)を吸入で投与する医薬製品またはキットにおいて使用できる。
吸入を介して投与するとき、第二活性成分(糖質コルチコステロイド)の用量は、一般に０.１マイクログラム(μg)から１０００μg、０.１から５００μg、０.１から２００μg、０.１から１００μg、０.１から５０μg、０.１から５μg、５から１０００μg、５から５００μg、５から２００μg、５から５０μg、５から１０μg、１０から１０００μg、１０から５００μg、１０から２００μg、１０から１００μg、１０から５０μg、２０から１０００μg、２０から５００μg、２０から２００μg、２０から１００μg、２０から５０μg、５０から１０００μg、５０から５００μg、５０から２００μg、５０から１００μg、１００から１０００μg、または１００から５００μgの範囲である。
一つの態様において、使用する第一活性剤の量は１μgから２００μgの範囲であり、そして使用する第二薬剤の量は１μgから２００μgの範囲である。
第二活性成分対第一活性成分のモル比は、典型的に１：１０から１０：１の範囲であり得る。好ましくは本比率は１：１から１０：１、およびさらに好ましくは５：１から２０：１の範囲である。
存在するとき、第三活性成分(気管支拡張剤)は、簡便には０.１から１００μg、０.１から５０μg、０.１から４０μg、０.１から３０μg、０.１から２０μg、０.１から１０μg、５から１００μg、５から５０μg、５から４０μg、５から３０μg、５から２０μg、５から１０μg、１０から１００μg、１０から５０μg、１０から４０μg、１０から３０μg、または１０から２０μgの範囲の用量で吸入により投与する。本発明の一つの態様において、第三活性成分の用量は１から３０μgの範囲である。
第一および第二(および存在するとき第三)活性成分のこれらの用量は、一般に１日１から４回、簡便には１日１回または２回、および最も簡便には１日１回投与する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である第一活性成分、および糖質コルチコステロイドである第二活性成分、および所望により気管支拡張剤である第三活性成分を組み合わせて含む医薬製品を提供し、ここで、各活性成分は吸入投与用に製剤される。
これらの活性成分は、簡便には溶液、懸濁液、エアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形で吸入(例えば肺および／または気道に局所的に)を介して投与する。投与は経口吸入または鼻腔内吸入であり得る。これらの活性成分は、好ましくは、乾燥粉末吸入器、加圧式定量吸入器、またはネブライザーから、一緒にまたは個々に投与するのに適する。
これらの活性成分は、１種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と混合して使用できる。適当な希釈剤または担体の例は、ラクトース(例えば一水和物)、デキストラン、マンニトール(mannitrol)またはグルコースを含む。
定量吸入器デバイスを、エタノール、界面活性剤、滑剤、抗酸化剤または安定化剤のような付加的な賦形剤と共に、または無しで、適当な噴射剤中に分散したこれらの活性成分の投与に使用できる。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または何らかのこのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、この各々を単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用できる。霧状にした水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または張性調整有りまたは無しで、単位投与量または複数投与量製剤のいずれかとして用いてもよい。
乾燥粉末吸入器は、これらの活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて(後者の場合、微粉砕粉末としてまたは規則的な混合物(ordered mixture)のいずれかとして)投与するために使用できる。乾燥粉末吸入器は１回投与量または複数投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用できる。
これらの活性成分が、一緒にまたは個々に、ネブライザーを介して投与するのに適しているとき、それらは、１回投与量または複数投与量デバイスのいずれかとして適当なｐＨまたは張性調整有りまたは無しで、霧状の水性懸濁液または溶液の形態であり得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器デバイスは既知であり、種々のこのようなデバイスが利用可能である。
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物または薬学的にそれらの塩を経口で投与でき、そして他の活性成分(複数もある)を吸入により投与する。
本発明は、さらに、治療における同時、連続的または別々の使用のための、本発明に従う医薬製品、キットまたは医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置用薬剤の製造における、本発明の医薬製品、キットまたは医薬組成物の使用を提供する。
本発明はなおさらに呼吸器疾患の処置方法であって：
(ａ)一定(治療的有効)量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である第一活性成分；および
(ｂ)一定(治療的有効)量の糖質コルチコステロイドである第二活性成分；および所望により
(ｃ)一定(治療的有効)量の気管支拡張剤である第三活性成分；
を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書の文脈内で、用語“治療”は、反する具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに従い解釈すべきである。予防は、問題の状態または障害の前駆事象を有するか、他の方法で増加したリスクにあると考えられるヒトへの処置に特に適切であると期待される。特定の状態または障害を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該状態または障害の家族歴を有する者、または遺伝子試験またはスクリーニングで該状態または障害の発症に特に感受性であることが同定されている者を含む。
本発明は、以下の説明的実施例を参照してさらに理解され、ここで
図１は、本発明の組み合わせを使用した、ＬＰＳ攻撃ラットにおける細胞流入実験の結果を示す。
一般法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova 400またはVarian Mercury VX 300で記録し、データを内分標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)として示す、デルタ値の形で引用する。
クロロホルム−ｄ(δＨ ７.２７ppm)、アセトン−ｄ６(δＨ ２.０５ppm)、またはＤＭＳＯ−ｄ６(δＨ ２.５０ppm)の中心溶媒ピークを内部標準として使用した。
低分解能マススペクトルおよび精密な質量決定を、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたAgilent MSD 1100 LC-MSシステムで記録した。
全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
以下の略語を使用する：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
Ｘ線粉末回折分析
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析を、標準法により製造したサンプルで行い得る(例えばGiacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press(1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York(1996); Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London(1948); およびKlug & Alexander eds., X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York(1974)参照)。
下記実施例１に記載のヘミフマル酸塩(無水形態)のＸ線粉末回折パターンは下記の通りに得た：
単色ＣｕＫα放射(４５kVおよび４０mA)を使用したBragg-Brentano近位焦点(parafocusing)粉末Ｘ線回折計を分析に使用した。一次光学はsollerスリットおよび自動発散スリットを含んだ。平らなサンプルを測定中回転する０バックグラウンドプレート上に調製した。二次光学はsollerスリット、自動散乱除去スリット、受信用スリットおよび単色光分光器を含んだ。回折シグナルを比例的キセノン充填検出器で検出した。回折パターンを２°≦２θ(シータ)≦４０°で、０.０１６° ２θのステップサイズで４° ２θ／分の速度の連続スキャンモードで集めた。生データを電気的に貯蔵した。評価を生または平滑化した回折パターンで行った。
反射モードのPanalytical X'pert PRO MPD θ−θ回折計を上記測定に使用した。当業者は、示しているデータと同等の回折データを集めることができるように粉末Ｘ線回折装置の装置パラメータを設定できる。
ＭＩＰ−１αケモカイン受容体アンタゴニストの製造
実施例１(ａ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドヘミフマル酸塩(２：１塩)
Figure 2009506028
 撹拌している粗Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(２４.０ｇ、３６.５mmol；ＷＯ０３／０５１８３９の実施例１に記載の通り、ｐＨ９で対応する塩のトリフルオロ酢酸での抽出により得る)のメタノール(２４０ml)の溶液に、フマル酸(２.１３ｇ、１８.３mmol)のメタノール(５５ml)溶液を１５分にわたり添加した。フマル酸溶液の約２／３が添加されたときに、沈殿が形成し始めることが観察された。フマル酸溶液を全て添加したとき、撹拌を止め、反応混合物を一晩、環境温度(２０℃)で密閉フラスコ中静置した。沈殿を濾過漏斗上に単離し、メタノール(３×５０ml)で洗浄し、真空で６０℃で一晩乾燥させて、表題塩をオフホワイト色固体として得た(１４.０ｇ、７３％)。
1H NMR(399.99 MHz, dmso)δ 8.91(s, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 6.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.79(s, 強く結合したAB-system, 2H), 3.44(s, 2H), 2.88(d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82-2.72(m, 3H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.00-1.92(m, 2H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.23(s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
塩基対酸２：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
本ヘミフマル酸塩は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089)：
(１) ６.２、１０.７および１２.５、または
(２) ６.２、１０.７および１８.８、または
(３) ６.２、１０.７および１８.０、または
(４) ６.２、１０.７、１２.５、１８.０および１８.８、または
(５) ６.２、１０.７、１２.５、１８.０、１８.８、１９.７および１９.８。
実施例１(ｂ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(１：１塩)、形態Ａの製造
(ａ) Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(ＷＯ０３／０５１８３９に記載の方法により製造できる；４６２mg、１.０mmol)の酢酸エチル(１０ml)中の熱溶液、および安息香酸(２４４mg、２.０mmol)の酢酸エチル(１０ml)溶液を混合した。得られた混合物を、密封バイアル中、環境温度(２０℃)まで冷却させた。白色沈殿が濁ることなく形成した。環境温度に一晩放置後、得られた沈殿を酢酸エチル(３×１０ml)で洗浄し、真空で６０℃で一晩乾燥させて、表題塩をオフホワイト色固体として得た(５０６mg、８６％)。本塩は痕跡量の酢酸エチルを含んだ。
1H NMR(399.99 MHz, アセトン-d6)δ 8.77(s, 1H), 8.07-8.04(m, 2H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.36-7.31(m, 4H), 6.52(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.97(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 3.29(d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94(d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.91-2.77(m, 3H), 2.09-2.00(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.72-1.59(m, 2H), 1.30(s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
塩基対酸１：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
表題塩のさらなる量を以下の方法により製造した：
(ｂ) Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(４.０ｇ、８.６５mmol)の酢酸エチル(７５ml)中の熱溶液および安息香酸(１.１６ｇ、９.５mmol)の酢酸エチル(７５ml)を混合した。得られた混合物が環境温度(２０℃)に冷却したとき、それに上記(ａ)で得た粒子を種晶添加し、密閉フラスコ中で一晩静置した。得られた沈殿を酢酸エチル(３×５０ml)で洗浄し、真空で６０℃で一晩乾燥させて、表題塩をオフホワイト色固体として得た(４.４１ｇ、８７％)。本塩は痕跡量の酢酸エチルを含んだ。
安息香酸塩形態Ａ塩は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089)：
(１) ６.１、１０.７および１９.３、または
(２) ６.１、１２.２および１４.１、または
(３) ６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１８.１および１９.３、または
(４) ６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.７、１８.１および１９.３、または
(５) ６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１および１９.３、または
(６) ６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１、１５.７、１８.１および１９.３、または
(７) ６.１、１０.７、１２.２、１４.１、１５.１、１５.７、１８.１、１９.３、２１.２および２４.６。
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(１：１塩)、形態Ｂの製造
(ａ) 実施例１(ｂ)の方法で製造した安息香酸塩(形態Ａ、１０から１５mg)を示差走査熱量測定パン(しわを寄せた蓋を有する)に入れ、５Ｋ.分−１の加熱速度を使用して、１５５℃の温度に到達するまで加熱した。塩が融解したら(使用した条件下では１４６.５℃の融解温度が記録された)、融解サンプルを５Ｋ.分−１の速度で環境温度(２０℃)に冷却した。次いで、同じパンを再び５Ｋ.分−１の速度で、１５１℃の温度に到達するまで加熱し、走査は１０分にわたる１４８℃での等温線を記録した。次いでパンを急速に環境温度に冷却し、結晶の形成をもたらし、それはＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)でＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(形態Ｂ)の新規な物理敵対であることがその後確認された。幾分かの無定形安息香酸塩が本方法の副産物として形成され得る。
(ｂ) 上記(ａ)に記載の形態Ｂ塩をまた、バイアル中、２０％ｗの実施例１(ｂ)の方法で製造した安息香酸塩(形態Ａ)のサンプルを、メタノール(＞２０mg／ml)、エタノール(＞２０mg／ml)、ｎ−プロパノール(＞２０mg／ml)、イソプロパノール(８.５mg／ml)またはアセトン(９.６mg／ml)のような溶媒に溶解することによりまた製造した。括弧内の数字は、これらの溶媒における塩の概算される溶解度を示す。次いで、バイアルを密封し、懸濁液を磁石を使用して環境温度(２０℃)で均質化した。撹拌および温度を少なくとも７日間維持し、その後得られた物質のサンプルを乾燥させ、ＸＲＰＤで試験した。ＸＲＰＤは、形態Ａから形態Ｂへの完全な変換を確認した。
(ｃ) 上記(ａ)に記載の形態Ｂ塩をまた、実施例１(ｂ)の方法で製造した安息香酸塩(形態Ａ)(２２.０ｇ、３７.７mmol)および安息香酸(０.４６ｇ、３.８mmol)を、丸底フラスコ中熱２−プロパノール(１９０ml)に溶解して、赤みがかった溶液を得た。フラスコを、回転蒸発(Rotavapor)デバイスを用いて、４０℃の水浴で、溶液が４０℃に冷却するまで回転させ、そしてそれに幾分かの形態Ｂ塩の結晶を種晶添加した。水浴を環境温度に一晩ゆっくり冷却し、その間フラスコを回転させ、混合物に時々幾分かの形態Ｂ塩の結晶を種晶添加した。形成したピンク色沈殿を吸引により単離し、２−プロパノール(２×５０ml)で洗浄し、真空で１００℃で２０時間乾燥させて、表題塩(ＸＲＰＤで確認)を薄ピンク色固体として得た(１８.５ｇ、８４％)。本塩は、痕跡量の２−プロパノールを含んだ。
1H NMR(299.95 MHz, DMSO-d6)δ 8.87(s, 1H), 7.96-7.91(m, 2H), 7.59-7.52(m, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.36(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78-3.72(m, 2H), 3.41(s, 2H), 2.79-2.66(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.41-1.25(m, 2H), 1.19(s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
塩基対酸１：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
安息香酸塩形態Ｂ塩は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089)：
(１) ６.５、９.３および１０.５、または
(２) ６.５、９.３、１７.６および１７.８、または
(３) ６.５、９.３、１０.５,１２.０および１２.４、または
(４) ６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６および１７.８、または
(５) ６.５、１３.０および２０.２、または
(６) ６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８および１９.２、または
(７) ６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８、１９.２、２０.２、２２.８および２６.０、または
(８) ６.５、９.３、１０.５、１２.０、１２.４、１３.０、１３.６、１５.５、１７.６、１７.８、１９.２、２０.２、２２.８、２４.２、２６.０および３０.７。
実施例１(ｃ)
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(１：１塩)、形態Ａの製造
(ａ) バイアルに入った撹拌しているＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(ＷＯ０３／０５１８３９に記載の方法により製造できる；４６mg、０.１mmol)およびフロ酸(２３mg、０.２mmol)のタノール(０.２ml)の溶液にジエチルエーテル(５ml)を添加し、バイアルを密閉した。得られた混合物を３日間撹拌し、形成した沈殿を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイト色固体を得た(３８mg)。固体は、結晶性物質としての表題塩を、幾分かの無定形塩と共に含む。表題塩は痕跡量のジエチルエーテルを含む。
1H NMR(299.946 MHz, DMSO-d6)δ 8.92(s, 1H), 7.75-7.73(m, 1H), 7.46(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.54(dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.93(d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.84-2.71(m, 3H), 2.70-2.58(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.96-1.83(m, 4H), 1.51-1.34(m, 2H), 1.22(s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
塩基対酸１：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
表題塩のさらなる量を以下の方法により製造した：
(ｂ) バイアルに入ったＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(２３０mg、０.５mmol)のメタノール(０.５ml)溶液に、フロ酸(６２mg、０.５５mmol)を固体として添加した。混合物を溶液が得られるまで振盪した。溶液を酢酸エチル(６ml)で希釈し、上記(ａ)で得た表題塩の粒子を種晶添加し、一晩密封バイアル中で放置した。得られた沈殿を酢酸エチルで洗浄し、真空で６０℃で一晩乾燥させて、表題塩をオフホワイト色固体として得た(２００mg、７０％)。表題塩は痕跡量の酢酸エチルを含む。
1H NMR(299.946 MHz, DMSO-d6)δ 8.94(s, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.52(dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.40(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.97(d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.87-2.61(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.96-1.85(m, 4H), 1.53-1.38(m, 2H), 1.23(s, 3H)
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
塩基対酸１：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
フロ酸塩形態Ａ塩は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089)：
(１) ６.３、１１.０および１２.７、または
(２) ６.３、１０.７および１２.７、または
(３) ６.３、１１.０、１２.７および１５.９、または
(４) ６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１３.９、１４.２および１５.９、または
(５) ６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１５.９、１７.７、１９.１、１９.７および２５.５、または
(６) ６.３、１０.７、１１.０、１２.７、１３.９、１４.２、１５.９、１７.７、１９.１、１９.７、１９.９、２１.６および２５.５。
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(１：１塩)、形態Ｂの製造
(ａ) 形態Ｂを、バイアル中、２０％ｗの実施例１(ｂ)の方法により製造したフロ酸塩のサンプル(形態Ａ)を、エタノール(１６mg／ml)または２−ブタノール(８mg／ml)のような溶媒に溶解することにより製造した。括弧内の数字は、これらの溶媒における塩の概算される溶解度を示す。バイアルを次いで密封し、懸濁液を磁石を使用して環境温度(２０℃)で均質化した。撹拌および温度を少なくとも７日間維持し、その後得られた物質のサンプルを乾燥させ、ＸＲＰＤで試験した。ＸＲＰＤは、形態Ａから形態Ｂへの完全な変換を確認した。
表題塩のさらなる量を以下の方法により製造した：
(ｂ) Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(４６mg、０.１０mmol)の２−ブタノール(０.５ml)溶液およびフロ酸(１２.５mg、０.１１mmol)の２−ブタノール(０.５ml)溶液を混合し、幾分かの形態Ｂ塩の結晶を種晶添加した。混合物を密閉バイアル中、環境温度で３日間静置した。得られた沈殿を２−ブタノールで洗浄し、真空で６０℃で一晩乾燥させて、表題塩をオフホワイト色固体として得た。本塩は、痕跡量の２−ブタノールを含んだ。
同一性および塩基対酸１：１の化学量論がＮＭＲにより確認された。
フロ酸塩形態Ｂ塩は、少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピーク(２θ度で示す)を示す(誤差の範囲は、米国薬局方のＸ線回折に対する一般的章(ＵＳＰ９４１)と一致する − 米国薬局方協定。Ｘ線回折、一般試験＜９４１＞参照。米国薬局方、２５版、Rockville, MD：United States Pharmacopeial Convention; 2002: 2088-2089)：
(１) ６.７、１１.０および１３.４、または
(２) ６.７、１０.４、１１.０および１３.４、または
(３) ６.７、１０.４、１２.４、１３.４および１３.７、または
(４) ６.７、１０.４、１３.４および２０.９、または
(５) ６.７、１０.４、１１.０、１２.４、１３.４、１３.７、１５.６、１６.０および１７.６、または
(６) ６.７、１０.４、１１.０、１２.４、１３.４、１３.７、１５.６、１６.０、１６.１、１７.６、１８.０、１８.６、１８.９、２０.１、２０.９および２３.４。
実施例２
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2009506028
 (ｉ)Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン.ＨＣｌ(６００mg、３.４mmol)およびトリエチルアミン(３等量)のジクロロメタン(２５mL)中の氷冷溶液に、プロピオン酸無水物(１.１等量)を滴下した。溶液を環境温度で５時間放置した。反応を水でクエンチし、層を分離し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ(水性)(３×２５mL)で抽出した。水性相のｐＨを濃ＨＣｌで５に調節し、ジクロロメタン(３×２５mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で除去し、副題化合物を褐色固体として得た(５５５mg、８３％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3-d6)δ 7.04(b), 6.83(d, J = 8.4, 1H), 6.58(d, J = 2.8, 1H), 6.43(dd, J1 = 8.4, J2 = 2.8, 1H), 3.77(s, 3H), 2.49(q, J = 7.6, 2H), 1.29(t, J = 7.5, 3H); APCI-MS: m/z 196 [MH+]。
(ii)Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(５００mg、２.６mmol)およびジメチルホルムアミド・塩化水素(１等量)のＤＭＦ(５mL)中の氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ(７０％、１等量)を少しずつ添加した。反応物をさらに５分撹拌し、その後それを１Ｍ ＮａＨＣＯ３(水性)(５０mL)でクエンチした。水性相を酢酸エチル(５０mL)で洗浄した。有機相を水(３×２５mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去し、副題化合物を紫色固体として得た(４０８mg、７１％)。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6)δ 9.68(b, 1H), 9.12(b, 1H), 7.37(s, 1H), 6.62(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.49(q, J = 7.7, 2H), 1.18(t, J = 7.5, 3H); APCI-MS: m/z 229 [M+]。
(iii)Ｎ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(２０２mg、０.８８mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]−メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１等量)および炭酸セシウム(１.２等量)のＤＭＦ(４mL)懸濁液を室温で４時間撹拌した。混合物を水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。有機相を水(２×３０mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去し、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(２４９mg、９５％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.43(s, 1H), 7.80(b, 1H), 6.61(s, 1H), 4.14(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.42(q, J = 7.6, 2H), 1.47(s, 3H), 1.25(t, J = 7.5, 3H); APCI-MS: m/z 299 [MH+]。
(iv)Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(５０mg、０.２mmol)およびＮ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド(１等量)のアセトニトリル(５mL)溶液に、過塩素酸リチウム(１０等量)を添加した。反応混合物を１８時間還流した。反応混合物をＭＥＧＡ ＢＥ−ＳＣＸカラム(Bond Elut(登録商標)、５ｇ、２０mL)に注いだ。カラムを最初にメタノール(３×１０mL)で、続いてアンモニア／メタノール(１／２０、３×１０mL)混合物で洗浄した。塩基性相を溜め、溶媒を真空で除去し、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−メトキシフェニル}プロパンアミドを明褐色油状物として得て(１００mg、８６％)、それをジクロロメタン(４mL)に再溶解した。溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＢＢｒ３のジクロロメタン(１mL)溶液を滴下した。反応物を１８時間撹拌し、その後それをメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣を、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリルおよび水を移動相として勾配で使用して逆相分取ＨＰＬＣで精製した。貯留フラクションを凍結乾燥して、無定形白色固体として表題生成物を得た(３８mg、３９％)。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6)δ 8.66(ブロード), 8.09(3, 1H), 7.60(d, J =8.4, 4H), 7.47(d, J = 8.4, 4H), 6.78(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.10-3.93(m, 2H), 3.70-3.65(m, 4H), 3.44-2.39(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52-2.37(m, 6H), 1.38(s, 3H), 1.10(t, J=7.5, 3H); APCI-MS: m/z 510 [MH+]。
実施例３
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド二トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2009506028
 実施例２について記載のものに準じるが、２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン.ＨＣｌを酢酸無水物(１.１等量)と反応させて、合成。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6)δ 8.77(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.08(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79-3.61(m, 3H), 3.68(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.42(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32-3.13(m, 2H), 2.63-2.48(m, 2H), 2.49-2.29(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.38(s, 3H); APCI-MS: m/z 496 [MH+]。
実施例４
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド二トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2009506028
 実施例３について記載のものに準じるが、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドをＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１等量)と反応させて、合成。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6)δ 8.64(ブロード, NH), 8.21(s, 1H), 7.59(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 4.41-4.35(m, 3H), 4.13-4.01(m, 2H), 3.69-3.40(m, 5H), 3.14(m, 2H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.09(s, 3H); APCI-MS: m/z 482 [MH+]。
実施例５
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩。
Figure 2009506028
 実施例２について記載のものに準じるが、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドをＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１等量)と反応させて、合成。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.05(ブロード), 9.78(ブロード), 9.79(ブロード), 9.00(ブロード), 8.88(ブロード), 7.79(m, 1H), 7.62-7.50(m, 4H), 6.63(s, 1H), 5.98(ブロード), 4.29(m, 2H), 4.16(m, 1H), 3.95-3.88(m, 2H), 341-2.97(m, 7H), 2.35-2.22(m, 4H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.07(m, 3H); APCI-MS: m/z 496 [MH+]。
ヒトＣＣＲ１結合アッセイ
膜
組み換えヒトＣＣＲ１(ＨＥＫ−ＣＣＲ１)を安定に発現するＥＣＡＣＣからのＨＥＫ２９３細胞を、ＣＣＲ１を含む細胞膜の調製に使用した。膜を−７０℃で保存した。各バッチの膜の濃度を、３３pM [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αの１０％特異的結合に調節した。
結合アッセイ
１７５００単位／Ｌ バシトラシン(Sigma, Cat No B1025)を添加したアッセイ緩衝液ｐＨ７.４(１３７mM ＮａＣｌ(Merck, Cat No 1.06404)、５.７mM グルコース(Sigma, Cat No G5400)、２.７mM ＫＣｌ(Sigma, Cat No P-9333)、０.３６mM ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ(Merck, Cat No 1.06346)、１０mM ＨＥＰＥＳ(Sigma, Cat No H3375)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン(Sigma, Cat No G2625))に希釈した１００μLのＨＥＫ−ＣＣＲ１膜を９６ウェルフィルタープレート(０.４５μm opaque Millipore cat no MHVB N4550)の各ウェルに添加した。１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の１２μLの化合物を添加して１×１０−５.５−１×１０−９.５Ｍの化合物最終濃度とした。１０％ＤＭＳＯ添加アッセイ緩衝液中１０nMの最終濃度である１２μl冷ヒト組み換えＭＩＰ−１α(270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK)を一定のウェル(化合物なし)に非特異的結合コントロール(ＮＳＢ)として包含させた。１０％ＤＭＳＯ含有１２μlアッセイ緩衝液を一定のウェル(化合物なし)に添加して、最大結合(Ｂ０)を検出した。
ウェル中の最終濃度３３pMにアッセイ緩衝液で希釈した１２μL [１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを全ウェルに添加した。ふた付きプレートを次いで１.５時間室温でインキュベートした。インキュベーション後、ウェルを真空濾過(MultiScreen Resist Vacuum Manifold system, Millipore)により空にし、２００μlアッセイ緩衝液で１回洗浄した。洗浄後、全ウェルに５０μLのシンチレーション液(OptiPhase “Supermix”, Wallac Oy, Turko, Finland)を添加した。結合[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αをWallac Trilux 1450 MicroBetaカウンターを使用して計算した。窓設定：低５−高１０２０、１分計数／ウェル。
置換パーセントの計算およびＩＣ５０
以下の式を使用して置換パーセントを計算した。
置換パーセント＝１−((cpm試験−cpm ＮＳＢ)／(cpm Ｂ０−cpm ＮＳＢ))、式中：
cpm試験＝膜および化合物および[１２５Ｉ] ＭＩＰ−１α cpmのデュプリケートウェルの平均cpm；
ＮＳＢ＝膜およびＭＩＰ−１αおよび[１２５Ｉ] ＭＩＰ−１α(非特異的結合)cpmのウェルの平均cpm；
Ｂ０＝膜およびアッセイ緩衝液および[１２５Ｉ] ＭＩＰ−１α(最大結合)のウェルの平均cpm。
５０％置換をもたらす化合物のモル濃度(ＩＣ５０)をエクセルをベースにしたプログラムXLfit(version 2.0.9)を使用して演算した。
実施例１から５の全化合物は、２０nM未満のＩＣ５０値を有した。
ＬＰＳ攻撃ラットにおける炎症性細胞流入実験
ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト(Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドヘミフマル酸塩(２：１塩)、化合物Ａと呼ぶ)およびブデソニド、およびそれらの組み合わせの、炎症性細胞流入に対する効果を、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)で気管支内(ｉ.ｔ.)攻撃したラットの気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液中の総細胞数をモニターすることによりアッセイした[Ｎ＝１０ラット／処置群]。
方法
ＬＰＳ滴下：ラットをEfraneで麻酔し、３０°傾いた板上で、仰向けにし、頭を上にした。２００μl容量の食塩水(０.９％ＮａＣｌ)に溶解したＬＰＳ(リポポリサッカライド B.E.coli 026: B6)(２.５μg／ml)、または食塩水単独(ネガティブコントロール)を、改変金属カニューレを使用してｉ.ｔ.内投与した。ラットは意識が回復するまでその位置に置いた。
溶液の製造：均質化したブデソニドをエタノールに溶解し、次いで０.９％ＮａＣｌ溶液と混合して、０.００２mg ブデソニド／mlの最終濃度とした。化合物Ａを０.９％ＮａＣｌ溶液に溶解し、０.０３４mg 化合物Ａの最終濃度とした。
ブデソニド／化合物混合製剤を、化合物Ａをブデソニド懸濁液に溶解することにより製造し、０.０３４mg 化合物／mlおよび０.００２mg ブデソニド／mlの最終濃度とした。
処置：動物に、ブデソニド／化合物Ａ(０.００２／０.０３４mg／kg)、またはブデソニド(０.００２mg／kg)単独、または化合物Ａ(０.３４mg／kg)単独、または食塩水(ネガティブおよびポジティブコントロール動物)の溶液(１ml／kg)を気管支内に滴下した。処置を軽い麻酔(Efrane)下に行い、溶液が肺に到達することを確実にした。薬剤をＬＰＳ滴下３０分前に投与した。
終了：ＬＰＳ攻撃４時間後、ラットにペントバルビタール(６０mg／ml、Apoteksbolaget, Sweden)およびＰＢＳ(１：１)の混合物(０.３ml)を１−２分腹腔内注射した。
気管支肺胞洗浄：終了後、ＢＡＬをＰＢＳで２回行った。ＢＡＬ液を遠心し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁した。ＢＡＬ細胞の総数をSYSMEX細胞カウンターで計数した。
実験の結果を図１に示す。図１において“食塩水／食塩水”ラットは、食塩水で処置し、食塩水で攻撃したネガティブコントロールラットを示す。“食塩水／ＬＰＳ”動物は、食塩水で処理し、ＬＰＳで攻撃したポジティブコントロールラットを示す。残りの３群は、全て特異的薬剤で処置し、ＬＰＳで攻撃した。
本発明の組み合わせを使用した、ＬＰＳ攻撃ラットにおける細胞流入実験の結果を示す。

Claims (35)

  1. (ａ)一般式
    Figure 2009506028
     〔式中、
    ｍは０、１または２であり；
    各Ｒ１は独立してハロゲンまたはシアノであり；
    Ｒ２は水素原子またはメチルであり；
    Ｒ３は基Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    そして
    Ｒ４は水素またはハロゲンである。〕
    の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である第一活性成分；および
    (ｂ)糖質コルチコステロイドである第二活性成分
    を組み合わせて含む、医薬製品。
  2. Ｒ１がハロゲンである、請求項１記載の製品。
  3. Ｒ４が水素または塩素である、請求項１または２記載の製品。
  4. Ｒ４が水素である、請求項１または２記載の製品。
  5. Ｒ３がメチルまたはエチルである、請求項１から４のいずれかに記載の製品。
  6. 第一活性成分が
    Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、
    またはそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の製品。
  7. 第一活性成分が、Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの安息香酸塩、フロ酸塩またはヘミフマル酸塩から選択される塩である、請求項１から６のいずれかに記載の製品。
  8. 糖質コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１から７のいずれかに記載の製品。
  9. 気管支拡張剤である第三活性成分をさらに含む、請求項１から８のいずれかに記載の製品。
  10. 第三活性成分がβ２−アゴニストである、請求項９記載の製品。
  11. 第三活性成分がフォルモテロールまたはインダカテロールから選択される、請求項１０記載の製品。
  12. 第三活性成分がフォルモテロールである、請求項１１記載の製品。
  13. 第三活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項１２記載の製品。
  14. 吸入による投与に適した形である、請求項１から１３のいずれかに記載の製品。
  15. 治療に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の製品。
  16. 呼吸器疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から１５のいずれかに記載の製品の使用。
  17. 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６記載の使用。
  18. 呼吸器疾患が喘息である、請求項１６記載の使用。
  19. 呼吸器疾患の処置方法であって：
    (ａ)請求項１から７のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である一定(治療的有効)量の第一活性成分；
    (ｂ)一定(治療的有効)量の糖質コルチコステロイドである第二活性成分；および所望により
    (ｃ)気管支拡張剤である一定(治療的有効)量の第三活性成分；
    を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。
  20. 請求項１から７のいずれかに定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および糖質コルチコステロイドである第二活性成分の製剤、および所望によりそれを必要とする患者へのこれらの製剤の同時の、連続したまたは別々の投与のための指示書を含む、キット。
  21. 第一活性成分が
    Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、
    またはそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項２０記載のキット。
  22. 糖質コルチコステロイドがブデソニドである、請求項２０または２１記載のキット。
  23. 気管支拡張剤である第三活性成分の製剤をさらに含む、請求項２０から２２のいずれかに記載のキット。
  24. 第三活性成分がβ２−アゴニストである、請求項２３記載のキット。
  25. 第三活性成分がフォルモテロールまたはインダカテロールである、請求項２４記載のキット。
  26. 第三活性成分がフォルモテロールである、請求項２５記載のキット。
  27. 第三活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項２６記載のキット。
  28. 請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である第一活性成分、および糖質コルチコステロイドである第二活性成分を混合して含む、医薬組成物。
  29. 第一活性成分が
    Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド；
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
    Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、
    またはそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項２８記載の組成物。
  30. 糖質コルチコステロイドがブデソニドである、請求項２８または２９記載の組成物。
  31. 気管支拡張剤である第三活性成分をさらに含む、請求項２９から３０のいずれかに記載の組成物。
  32. 第三活性成分がβ２−アゴニストである、請求項３１記載の組成物。
  33. 第三活性成分がフォルモテロールまたはインダカテロールである、請求項３１記載の組成物。
  34. 第三活性成分がフォルモテロールである、請求項３２記載の組成物。
  35. 第三活性成分がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項３４記載の組成物。
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