JP2009500639A - Il−32モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
(i)正常造血前駆細胞におけるDNA合成のダウン−モジュレーション、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)によって逆転可能である効果で、PR−3が、増殖のモジュレーターに対する拮抗勢力として機能できることを示唆する[Skold, 1999]、
(ii)転写および翻訳レベル両方での、インターロイキン−8の誘導[Berger, 1996]、および
(iii)ヒト臍帯血内皮細胞(HUVEC)中のアポトーシスの誘導[Yang, 2001]
を含む、種々の生物学的活性を維持している。
ヒト尿タンパク質からのIL−32結合タンパク質の単離
ヒト組換えIL−32(hrIL−32)のアフィニティカラムを、ヒト尿からIL−32結合タンパク質を単離するために調製した。
プロテアーゼ3としてのIL−32結合タンパク質の同定
以下の実験は、hrIL−32カラムでのアフィニティクロマトグラフィーによって濃縮された尿IL−32結合タンパク質(実施例1)を同定するために実施した。
PR−3のIL−32への結合の親和力
(尿由来、または市販の)PR−3の、IL−32への結合親和力を、表面プラズモン共鳴(BIAcore)によって測定した。
IL−32の放射活性標識化
先行する実施例は、IL−32がPR−3に対する基質であることを示している。IL−32分解におけるPR−3の触媒活性を調査するために、放射活性標識化IL−32を以下のように調製した。
尿PR−3による125I−IL−32の分解の速度論
以下の実験を、PR−3によるIL−32分解の速度論を探索するために実施した。
尿および市販PR−3による125I−IL−32の切断の速度論
図5で示した実験は、尿または市販PR−3いずれかと、IL−32の最大で5分間のインキュベーションに制限したことを除いて、本質的に実施例5で記載したように実施した。
フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)によるPR−3のタンパク質分解活性の阻害−一般的なセリンプロテアーゼ阻害剤
以下の実験は、PR−3とのインキュベーションの後の分解が、PR−3のタンパク質分解活性によるものであることを証明するために実施した。
IL−32の活性におけるPR−3の効果
先行する実施例にて得られた結果は、PR−3が、高い親和力でIL−32に結合し、数分以内にIL−32を切断することを示す。以下の実験は、IL−32の生物学的活性におけるPR−3の効果を調査するために実施した。
PR−3断片調製および活性
PR3(シグマ(Sigma))を、CNBrによる切断の前に還元し、アルキル化した。還元およびアルキル化:DTT(18μl、50mM)をPR3試料(90μg、1mg/ml)に加え、56℃にて1時間インキュベートした。ヨードアセトアミド(60μl、100mM)を加え、混合物を暗中室温にて45分間インキュベートした。反応をDTT(33.6μl、50mM)によって停止した。試料を乾燥させ、70μlギ酸中で再構築した。固体臭化シアン(CNBr)を室温、暗中で48時間加えた。CNBr脱塩を、取扱説明書にしたがって、C18Zip−チップで実施した。ペプチド混合物を質量分析(Maldi)にかけ、2つのペプチドの形成が示された。
Claims (61)
- インターロイキン32(IL−32)のプロテアーゼ3(PR−3)への結合に基づいた、IL−32活性のモジュレーターのスクリーニング方法であって、候補モジュレーターの存在下におけるIL−32のPR−32への結合を測定すること、前記結合のレベルを、前記候補モジュレーターの非存在下におけるIL−32のPR−3への結合のレベルと比較すること、および前記結合を阻害または増強することが可能なモジュレーターを選択することを含む方法。
- IL−32のPR−3への前記結合を、表面プラズモン共鳴によって測定する請求項1記載の方法。
- 前記モジュレーターが、IL−32のPR−3への結合を阻害する請求項1および2記載の方法。
- モジュレーターが、IL−32活性の阻害剤である請求項3記載の方法。
- モジュレーターが、IL−32の炎症活性の阻害剤である請求項4記載の方法。
- 前記モジュレーターが、IL−32のPR−3への結合を増強する請求項1または2記載の方法。
- モジュレーターが、IL−32活性の増強剤である請求項6記載の方法。
- 請求項4または5記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32活性の阻害剤。
- 請求項7記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32活性の増強剤。
- インターロイキン32(IL−32)におけるプロテアーゼ3(PR−3)のタンパク質分解活性に基づくIL−32活性の阻害剤のスクリーニング方法であって、候補阻害剤の存在下におけるPR−3によるIL−32のタンパク質分解を測定すること、およびPR−3のタンパク質分解活性によって産出されるIL−32断片の発生または完全IL−32の消失を阻害することが可能な阻害剤を選択することを含む方法。
- 前記阻害剤が、IL−32の炎症活性を阻害する請求項10記載の方法。
- 前記IL−32断片が、約16kDaのものである請求項10または11記載の方法。
- 前記IL−32断片が、約13kDaのものである請求項10または11記載の方法。
- 請求項10〜13のいずれか1項に記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32活性の阻害剤。
- インターロイキン32(IL−32)応答細胞におけるプロテアーゼ3(PR−3)によるIL−32仲介サイトカイン分泌の増強に基づくIL−32活性の阻害剤のスクリーニング方法であって、候補阻害剤の存在下におけるIL−32およびPR−3を、IL−32応答性細胞と接触させること、前記細胞の培養培地中のサイトカインの濃度を測定すること、前記候補阻害剤の非存在下における前記細胞の培養培地中の前記サイトカインの濃度と比較すること、および前記サイトカイン分泌を阻害することが可能な阻害剤を選択することを含む方法。
- 前記阻害剤が、IL−32の炎症活性を阻害する請求項15記載の方法。
- IL−32応答性細胞が、T細胞またはマクロファージ細胞である請求項15または16記載の方法。
- サイトカインが、TNF、IL−8およびMIP−2からなる群より選択される請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項15〜18のいずれか1項に記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32活性の阻害剤。
- インターロイキン32(IL−32)の活性、またはその断片の活性のモジュレーターのスクリーニング方法であって、候補モジュレーターの存在下で、IL−32にて、またはその断片にて、IL−32応答性細胞を刺激すること、前記細胞の培養培地中に分泌されたサイトカインの濃度を測定すること、前記候補モジュレーターの非存在下における前記細胞の培養培地中に分泌された前記サイトカインの濃度と比較すること、および前記細胞からの前記サイトカインの分泌を阻害または増強することが可能なモジュレーターを選択することを含む方法。
- IL−32断片が、PR−3のタンパク質分解活性によって産出される約16kDaの断片である請求項20記載の方法。
- IL−32断片が、PR−3のタンパク質分解活性によって産出される約13kDaの断片である請求項20記載の方法。
- IL−32応答性細胞が、T細胞またはマクロファージ細胞である請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記候補モジュレーターが、請求項8、9、14および19の阻害剤および増強剤からなる群より選択される請求項20〜23のいずれか1項に記載のスクリーニング方法。
- モジュレーターが、IL−32の炎症活性の阻害剤である請求項20〜24のいずれか1項に記載のスクリーニング方法。
- 請求項20〜25のいずれか1項に記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32活性のモジュレーター。
- 請求項25記載のスクリーニング方法によって選択されるIL−32炎症活性の阻害剤。
- IL−32またはその断片の、その発現細胞からの産生および/または分泌の増加によって、ヒトを含む哺乳動物内で引き起こされる、または悪化する疾患の治療のための医薬品の製造における、プロテアーゼ3(PR−3)の阻害剤の使用。
- 疾患が、IL−32の断片の産生および/または分泌によって引き起こされる、または悪化する請求項28記載の使用。
- IL−32断片が、約16kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項28または29記載の使用。
- IL−32断片が、約13kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項28または29記載の使用。
- IL−32またはその断片を発現する細胞が上皮細胞である請求項28〜31のいずれか1項に記載の使用。
- 阻害剤が、イソクマリン、ジクロロイソクマリン、スラミン、ヘキサスルホン化ナフチルウレア、1,2,5−チアジゾリジン−3−オン1,1−ジオキシド骨格およびそれらのスルホン誘導体に基づくペプチドミメティック薬剤、プロテアーゼ阻害剤、エラフィン、抗ロイコプロテアーゼエグリンC、MNEI(単球/好中球エラスターゼ阻害剤)、生物工学処理セルピンLEX032、および中和抗−PR−3抗体からなる群より選択される請求項28〜32のいずれか1項に記載の使用。
- IL−32またはその断片の、その発現細胞からの制御されていない産生および/または分泌によってヒトを含む哺乳動物内で引き起こされる、または悪化する疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項8、9、14、19、26および27のいずれか1項に記載のIL−32の増強剤または阻害剤の使用。
- 疾患が、IL−32の断片の制御されていない産生および/または分泌によって引き起こされる、または悪化する請求項34記載の使用。
- IL−32断片が、約16kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項34または35記載の使用。
- IL−32断片が、約13kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項34または35記載の使用。
- モジュレーターが、請求項8、14、19および27から選択される阻害剤である請求項34〜37のいずれか1項に記載の使用。
- IL−32またはその断片の、その発現細胞からの産生または分泌が上方調節される請求項38記載の使用。
- IL−32またはその断片を発現する細胞が上皮細胞である請求項39記載の使用。
- 疾患が炎症性疾患である請求項40記載の使用。
- IL−32またはその断片の、その発現細胞からの上方調節された産生および/または分泌によって、ヒトを含む哺乳動物内で引き起こされる、または悪化する疾患の治療方法であって、必要としているそのような動物に、有効量のプロテアーゼ3(PR−3)阻害剤を投与することを含む方法。
- 疾患がIL−32の断片の制御されていない産生および/または分泌によって引き起こされるまたは悪化する請求項42記載の方法。
- IL−32断片が、約16kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項42または43記載の方法。
- IL−32断片が、約13kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項42または43記載の方法。
- IL−32またはその断片を発現する細胞が上皮細胞である請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- PR−3阻害剤が、イソクマリン、ジクロロイソクマリン、スラミン、ヘキサスルホン化ナフチルウレア、1,2,5−チアジゾリジン−3−オン1,1−ジオキシド骨格およびそれらのスルホン誘導体に基づくペプチドミメティック薬剤、プロテアーゼ阻害剤、エラフィン、抗ロイコプロテアーゼエグリンC、MNEI(単球/好中球エラスターゼ阻害剤)、生物工学処理セルピンLEX032、および中和抗−PR−3抗体からなる群より選択される請求項42〜46のいずれか1項に記載の方法。
- IL−32またはその断片の、その発現細胞からの制御されていない産生および/または分泌によって、ヒトを含む哺乳動物内で引き起こされる、または悪化する疾患の治療方法であって、必要としているそのような動物に、有効量の請求項8、9、14、19および26のいずれか1項に記載のモジュレーターを投与することを含む方法。
- 疾患が、IL−32の断片の上方調節された産生および/または分泌によって引き起こされるまたは悪化する請求項48記載の方法。
- IL−32を発現する細胞が上皮細胞である請求項49記載の方法。
- IL−32断片が、約16kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- IL−32断片が、約13kDaのものであり、かつPR−3のタンパク質分解活性によって産出される請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- プロテアーゼ3(PR−3)によるIL−32のタンパク質分解によって得られるIL−32のポリペプチド断片。
- IL−32断片が、プロテアーゼ3(PR−3)によるIL−32のタンパク質分解によって得られる約16kDa、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分からなる請求項53記載のポリペプチド断片。
- IL−32断片が、プロテアーゼ3(PR−3)によるIL−32のタンパク質分解によって得られる約13kDa、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分からなる請求項53記載のポリペプチド断片。
- 請求項53〜55のいずれか1項に記載のポリペプチド断片および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 配列番号1のIL−32のポリペプチド断片、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分。
- 配列番号2のIL−32のポリペプチド断片、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分。
- 配列番号1のIL−32のポリペプチド断片、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 配列番号2のIL−32のポリペプチド断片、そのムテイン、融合タンパク質、機能的誘導体、円順列誘導体または活性画分、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- IL−32を結合可能であるが、IL−32を切断可能ではないPR−3の断片を含む、IL−32活性のモジュレーター。
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