JP2009286802A - 急性腎不全の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、急性腎不全の、またはその危険性のある哺乳動物被験体、あるいは組織損傷または傷害から生じる炎症、好中球媒介細胞損傷、およびアポトーシスの被験体またはその危険性のある被験体の処置方法、およびその処置に使用するための医薬品を提供する。この方法は、タンパク質のTGF-βスーパーファミリーの中の、骨原性タンパク質/骨形態形成タンパク質(OP/BMP)ファミリーの特定のタンパク質の投与を含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的に腎臓病の治療方法、特に急性腎不全に苦しむか、またはその危険性がある哺乳動物(ヒトを含む)の処置方法に関する。この方法は、タンパク質のTGF-βスーパーファミリーの中の、骨原性タンパク質/骨形態形成タンパク質(OP/BMP)ファミリーの特定のタンパク質の投与を含む。
哺乳動物腎臓系は、血流からの代謝排泄産物の除去、ならびに体内の体液および電解液平衡の維持の両方において重要な役割を担っている。従って腎不全は、代謝産物および他の毒素の蓄積、ならびに/または電解液もしくは体液の有意な不均衡の発生は、他の主要な器官系の不全および死を導き得る生命を脅かす状態である。一般的な事項として、腎不全は、「急性」または「慢性」として分類される。以下で詳述するように、急性腎不全は、代表的には、数時間から数週間の期間にわたる急速な、劇的な、生命を脅かす腎機能の損失を含む。対照的に、慢性腎不全は、代表的には数カ月から数年間の期間にわたる緩慢な、進行性の腎機能の損失を含み、その期間の間に患者の生命はすぐには脅かされることはない。
本発明は、急性腎不全の、またはその危険性がある哺乳類被験体の処置方法、および処置における使用のための薬学的調製物に関する。このような被験体は、急性腎不全をすでに罹患した被験体、ならびに腎機能の急性の損失に苦しむと合理的に予測される任意の被験体を含む。特定の被験体が急性腎不全であるか、または急性腎不全の危険性があるかどうかは、関連する医学または獣医学分野の当業者によって日常的になされ得る決定である。急性腎不全の被験体は、(1)血中尿素窒素(BUN)の、少なくとも2〜4mmol/L/日(5〜10mg/dL/日)の速度での増加、または(2)血清クレアチニンの、少なくとも20〜40μmol/L/日(0.25〜0.5mg/dL/日)の速度での増加のいずれかを示す被験体を含む。より代表的には、急性腎不全の被験体は、少なくとも4〜8mmol/L/日(10〜20mg/dL/日)のBUNの増加速度および少なくとも40〜80μmol/L/日(0.5〜1.0mg/dL/日)の血清クレアチニンの増加速度を示す。急性腎不全の「危険性がある」被験体は、急性腎不全に入ることが合理的に予測できる被験体、またはさもなくば腎機能の急速な進行性の損失に苦しむことが予測される被験体を含む。特定の被験体が危険性があるかどうかは、関連する医学または獣医学分野の当業者によって日常的になされ得る決定である。急性腎不全の危険性がある被験体は以下を含むが、これらに限定されない:(1)BUNの連続測定が、少なくとも1〜2mmol/L/日(2.5〜5mg/dL/日)の増加速度を示す被験体;(2)血漿クレアチニンの連続測定が、少なくとも10〜20μmol/L/日(0.125〜0.25mg/dL/日)の増加速度を示す被験体;(3)急性腎不全の前腎原因と診断された被験体;(4)急性腎不全の後腎原因と診断された被験体;および(5)急性腎不全の内腎原因と診断された被験体。
1.急性腎不全に罹患しているか、またはその危険性のある哺乳動物の処置の方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量のOP/BMP腎治療剤を投与する工程を包含する、方法。
2.哺乳動物の透析処置の必要を遅らせるか、またはその頻度を減少させる処置方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量のOP/BMP腎治療剤を投与する工程を包含する、方法。
3.損傷もしくは傷害されたか、または損傷もしくは傷害の危険性のある哺乳動物組織において、炎症、好中球の蓄積、および/または好中球媒介の損傷を減少させる方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量のOP/BMP腎治療剤を投与する工程を包含する、方法。
4.損傷もしくは傷害されたか、または損傷もしくは傷害の危険性のある哺乳動物組織において、細胞のアポトーシスを阻害する方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量のOP/BMP腎治療剤を投与する工程を包含する、方法。
5.上記腎治療剤が、OP-1、OP-2、OP-3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、およびBMP9からなる群から選択されるポリペプチドのプロ形態、成熟形態、および可溶性形態からなる群から選択されるタンパク質の、少なくともC−末端システインドメインからなるポリペプチドを包含する、項目1から4のいずれかに記載の方法。
6.上記腎治療剤が、ヒトOP-1のプロ形態、成熟形態、および可溶性形態からなる群から選択されるタンパク質の、少なくともC−末端システインドメインからなるポリペプチドを包含する、項目5に記載の方法。
7.上記腎治療剤が、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも70%の相同性を有するポリペプチドを包含する、項目1から4のいずれかに記載の方法。
8.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも75%の相同性を有する、項目7に記載の方法。
9.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する、項目7に記載の方法。
10.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有する、項目7に記載の方法。
11.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも65%の同一性を有する、項目7に記載の方法。
12.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を有する、項目7に記載の方法。
13.上記腎治療剤が、
(a)異所性骨アッセイにおいて軟骨形成を誘導するか;
(b)急性腎不全の動物モデルにおいて、急性腎不全から生じる腎機能の損失を、予防、阻害、遅延、または軽減するか;あるいは
(c)急性腎不全に罹患しているか、またはその危険性のある哺乳動物に投与した場合に、腎機能の標準マーカーにおいて臨床的に有意な改善を生じる、
項目5から12のいずれかに記載の方法。
14.上記腎治療剤が、ヒト骨原性タンパク質およびヒト骨形態形成タンパク質からなる群から選択される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
15.上記哺乳動物におけるBUNの連続測定が、少なくとも2〜4mmol/L/日(5〜10mg/dL/日)のBUNの増加速度を示す、項目1または2のいずれかに記載の方法。
16.上記哺乳動物におけるBUNの連続測定が、少なくとも4〜8mmol/L/日(10〜20mg/dL/日)のBUNの増加速度を示す、項目1または2のいずれかに記載の方法。
17.上記哺乳動物における血清クレアチニンの連続測定が、少なくとも20〜40μmol/L/日(0.25〜0.5mg/dL/日)の血清クレアチニンの増加速度を示す、項目1または2のいずれかに記載の方法。
18.上記哺乳動物における血清クレアチニンの連続測定が、少なくとも40〜80μmol/L/日(0.5〜1.0mg/dL/日)の血清クレアチニンの増加速度を示す、項目1または2のいずれかに記載の方法。
19.上記哺乳動物が、急性腎不全の前腎的原因、急性腎不全の後腎的原因、および急性腎不全の内腎的原因からなる群から選択される状態に苦しむ、項目1または2のいずれかに記載の方法。
20.上記哺乳動物が、心臓の出力の低下、血液量減少、容量の再分配、および血管抵抗の変化からなる群から選択される急性腎不全の前腎的原因に苦しむ、項目19に記載の方法。
21.上記哺乳動物が、尿管閉塞、骨盤(pelvic)閉塞、および膀胱閉塞からなる群から選択される急性腎不全の後腎的原因に苦しむ、項目19に記載の方法。
22.上記哺乳動物が、脈管構造の異常、糸球体の異常、急性間質性腎炎、尿細管内閉塞、および急性尿細管壊死からなる群から選択される急性腎不全の内腎的原因に苦しむ、項目19に記載の方法。
23.上記哺乳動物が、腎移植物レシピエントである、項目1または2のいずれかに記載の方法。
24.上記哺乳動物が、1つの腎臓のみを有する、項目1または2のいずれかに記載の方法。
25.上記投与が経口投与である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
26.上記投与が非経口投与である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
27.上記投与が静脈内投与である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
28.上記投与が腹腔内投与である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
29.上記投与が腎嚢内投与である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
30.上記投与のために、ステントが上記哺乳動物に移植されている、項目26に記載の方法。
31.上記ステントが静脈内ステントである、項目30に記載の方法。
32.上記ステントが腹腔内ステントである、項目30に記載の方法。
33.上記ステントが腎嚢内ステントである、項目30に記載の方法。
34.上記投与が移植されたデバイスによってなされる、項目26に記載の方法。
35.上記投与が、少なくとも約1週間の期間の間に毎日行われる、項目1から4のいずれかに記載の方法。
36.上記投与が、少なくとも約1か月の期間の間に週に少なくとも一度行われる、項目1から4のいずれかに記載の方法。
37.上記腎治療剤が、上記哺乳動物の体重kgあたり約0.01〜1000μgの投薬量で投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
38.上記腎治療剤が、上記哺乳動物の体重kgあたり約0.1〜100μgの投薬量で投与される、項目37に記載の方法。
39.急性腎不全のまたはその危険性のある哺乳動物の処置のための医薬品の製造における、OP/BMP腎治療剤の使用。
40.哺乳動物の透析処置の必要を遅延させるか、またはその頻度を減少させるための医薬品の製造における、OP/BMP腎治療剤の使用。
41.損傷もしくは傷害されたか、または損傷もしくは傷害の危険性のある哺乳動物組織において、炎症、好中球の蓄積、および/または好中球媒介の損傷を減少させるための医薬品の製造における、OP/BMP腎治療剤の使用。
42.損傷もしくは傷害されたか、または損傷もしくは傷害の危険性のある哺乳動物組織において、細胞のアポトーシスを阻害するための医薬品の製造における、OP/BMP腎治療剤の使用。
43.上記腎治療剤が、OP-1、OP-2、OP-3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、およびBMP9からなる群から選択されるポリペプチドのプロ形態、成熟形態、および可溶性形態からなる群から選択されるタンパク質の、少なくともC−末端システインドメインからなるポリペプチドを包含する、項目39から42のいずれかに記載の使用。
44.上記腎治療剤が、ヒトOP-1のプロ形態、成熟形態、および可溶性形態からなる群から選択されるタンパク質の、少なくともC−末端システインドメインからなるポリペプチドを包含する、項目43に記載の使用。
45.上記腎治療剤が、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも70%の相同性を有するポリペプチドを包含する、項目39から42のいずれかに記載の使用。
46.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも75%の相同性を有する、項目45に記載の使用。
47.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも80%の相同性を有する、項目45に記載の使用。
48.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも60%の同一性を有する、項目45に記載の使用。
49.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも65%の同一性を有する、項目45に記載の使用。
50.上記ポリペプチドが、ヒトOP-1の7つのシステインドメインのアミノ酸配列に少なくとも70%の同一性を有する、項目45に記載の使用。
51.上記腎治療剤が、
(a)異所性骨アッセイにおいて軟骨形成を誘導するか;
(b)急性腎不全のモデル動物において、急性腎不全から生じる腎機能の損失を、予防、阻害、遅延、または軽減するか;あるいは
(c)急性腎不全に罹患しているか、またはその危険性のある哺乳動物に投与した場合に、腎機能の標準マーカーにおいて臨床的に有意な改善を生じる、
項目43から50のいずれかに記載の使用。
52.上記腎治療剤が、ヒト骨原性タンパク質およびヒト骨形態形成タンパク質からなる群から選択される、項目39から42のいずれかに記載の使用。
I.定義
本発明の内容をより明確に、かつ簡潔に示すために、以下の記載および添付の請求の範囲において使用される特定の用語について、以下の定義を提供する。
(1)血管収縮性疾患(例えば、悪性高血圧、強皮症、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病)、および脈管炎(例えば、結節性多発性動脈炎、過敏性血管炎、血清病、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、混合(mixed)クリオグロブリン血症、ヘーノホ‐シェーンライン紫斑病、全身性エリテマトーデス)のような脈管構造の異常;
(2)感染後性異常(例えば、streptococcus感染後性、pneumococcus感染後性、gonococcus感染後性、staphylococcus感染後性、enterococcus感染後性、ウイルス[例えば、B型肝炎およびC型肝炎、ムンプス、麻疹、エプスタイン−バー]感染後性、マラリア感染後性、またはブルセラ症、Legionella、Listeria、シャント腎炎、らい病、レプトスピラ症、もしくは内臓膿瘍関連)、および非感染性異常(例えば、急速進行性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、全身性エリテマトーデス、ヴェーゲナー肉芽腫症):
(3)薬物関連原因(例えば、ペニシリン、スルホンアミド、カルベニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、ナフシリン、オキサシリン、非ステロイド性抗炎症剤、利尿薬[フロセミド、エタクリン酸、サイアザイド、スピロノラクトン、水銀]、フェニトイン、フェノバルビタール、プロベネシド(probenicid)、アロプリノール、シメチジン)、感染関連原因(例えば、急性腎盂腎炎、streptococcus、staphylococcus、レプトスピラ症、マラリア、サルモネラ症)、乳頭壊死(例えば、糖尿病、鎌状赤血球病、鎮痛薬濫用、アルコール中毒症関連)、および他の種々の原因(例えば、サルコイドーシス、白血病、リンパ腫)から生じる急性間質性腎炎;
(4)結晶性沈着物(例えば、尿酸、シュウ酸塩、メトトレキサート)、または多発性骨髄腫および軽鎖疾患に起因する管内閉塞;ならびに
(5)腎細胞毒素(例えば、アミノ配糖体、テトラサイクリン、アンホテリシン、ポリミキシン、セファロスポリンのような抗菌剤)、重金属(例えば、水銀、鉛、ヒ素、金塩、バリウム)、および他の種々の化学薬剤(例えば、シスプラチン、ドキソルビシン、ストレプトゾシン、メトキシフルラン、ハロタン、エチレングリコール、四塩化炭素)から生じる急性管状壊死、または虚血(例えば、出血、低血圧、敗血症、熱傷、腎梗塞形成、腎動脈切開、横紋筋融解症、外傷)、または他の種々の原因(例えば、造影剤、輸血反応、ミオグロビン血症、熱射病、ヘビおよびクモの噛み付き)から生じる急性管状壊死。
A. 概論
本発明は、急性腎不全の被験体または急性腎不全の危険性のある被験体への、特定のタンパク質に基づく腎治療剤の投与が、死亡率および/または罹患率を低減し、そして急性腎不全と関連する腎機能の永続的損失および/または進行的損失を予防、阻害、遅延、または軽減し得るという驚くべき知見に部分的に依存する。本発明は、急性腎不全のための標準的な処置レジメは、腎臓に対する負担を低減させるためのタンパク質の摂取の制限を含むが、本発明の薬剤がタンパク質であるという事実の点から特に驚くべきものである。好ましい実施態様において、本発明の腎治療剤は、 TGF-βスーパーファミリーのタンパク質のうち骨原性タンパク質/骨形成タンパク質(OP/BMP)ファミリーのメンバーである。
本発明の腎治療剤は、 TGF-βスーパーファミリーのタンパク質のうち骨原性タンパク質/骨形成タンパク質(OP/BMP)ファミリーの、天然に存在するタンパク質、または天然に存在するタンパク質の機能的改変体である。すなわち、これらのタンパク質は、TGF-βスーパーファミリーとして公知の配列に関連したタンパク質のおおよその進化的分類において明瞭なサブグループ(「OP/BMPファミリー」と本明細書中で呼ばれる)を形成する。このタンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴を共有し、そしてプロタンパク質から同様に処理されてカルボキシ末端成熟タンパク質を生じる、分泌ポリぺプチドを含む。この成熟タンパク質において、全てのメンバーは、97〜106アミノ酸ドメインを規定する6または7のシステイン残基の保存的パターンを共有し、そしてこれらのタンパク質の活性形態は、単一のファミリーメンバーのジスルフィド結合ホモダイマーか、または2つの異なるメンバーのヘテロダイマーのいずれかである(例えば、Massague(1990), Annu. Rev. Cell Biol. 6:597; Sampathら(1990), J. Biol. Chem. 265:13198を参照のこと)。例えば、成熟のネイティブな形態において、天然供給源由来のヒトOP-1は、SDS-PAGEで決定される場合、代表的には約30〜36kDaの見かけの分子量を有するグリコシル化ダイマーである。還元された場合、30kDaタンパク質は、約16kDaおよび18kDaの見かけの分子量を有する2つのグリコシル化ペプチドサブユニットを生じる。非グリコシル化タンパク質は、約27kDaの見かけの分子量を有する。還元された場合、27kDaタンパク質は、約14kDa〜16kDaの分子量を有する2つの非グリコシル化ポリペプチド鎖を生じる。
一般的な問題として、本発明の方法は、急性の腎不全を患っているかまたはその危険にある任意の哺乳動物被験体のために利用され得る。本発明の方法によって処置され得る哺乳動物被験体には、ヒト被験体または患者が含まれるが、これらに限定されない。しかし、さらに、本発明は、ヒトの仲間として維持されるか(例えば、イヌ、ネコ、ウマ)、有意な商業的価値を有するか(例えば、乳牛、肉牛、狩猟用の動物)、有意な科学的価値を有するか(例えば、絶滅の危機にさらされている種の捕獲されたまたは自由な検体)、または他の様式で価値のある、飼い慣らされた哺乳動物の処置において利用され得る。さらに、一般的な問題として、本発明の方法を用いる処置のための被験体は、急性腎不全または急性腎不全の危険に関連した徴候以外に、他の点では本発明の薬剤での処置のための徴候を顕わす必要はない。すなわち、処置のための被験体は、本発明の薬剤での処置のための徴候がなくてもよい。しかし、いくらかの場合において、被験体は、腎治療薬剤処置が指示される他の徴候(例えば、骨形成異常)を顕わし得る。このような場合、腎治療薬剤処置は、過剰投薬を避けるためにそれに従って調整されるべきである。
本発明の腎治療剤は、利用される特定の腎治療剤と適合性である任意の経路で投与され得る。従って、適切ならば、投与は、経口または非経口(静脈内、腹腔内、および腎嚢内の投与経路を含む)であり得る。さらに、投与は、腎治療剤のボーラスの定期的な注入によってであり得るか、または外部(例えば、静脈内バッグ)または内部(例えば、生体腐食性インプラントまたは移植されたポンプ)のリザーバからの静脈内かまたは腹腔内投与によってより連続的になされ得る。
腎臓に対する急性虚血性発作の後の腎機能の経過に有益に影響を与えるOP-1の能力を試験するために、クレアチニンレベルに対するOP-1の効果を、虚血性腎損傷が一時的に腎臓の血流を防止することによって誘導されたラットにおいて試験した。このモデル系において、両方の腎大動脈は、60分間クランプで止められる。OP-1は、以下の時点で0.25μg/kgで各ラットの尾静脈に投与される:動脈をクランプする10分前、次いで虚血性傷害の24、48、および72時間後。図1に示されるように、プラシーボ処置したラットのクレアチニンレベルは、傷害の後、迅速に上昇し、24時間後の測定においてピークに達し、そして傷害後18日目までに正常まで回復する。対照的に、OP-1処置は、プラシーボ群のレベルのわずか半分のレベルまでに24時間後の測定でピークに達し、その後減少し始めるクレアチニンレベルと関連する。測定がなされた傷害後の4つの日数の各々について、プラシーボ処置ラットのクレアチニンレベルは、OP-1処置動物のレベルの少なくとも2倍高かった。これらの結果は、OP-1が、虚血性発作によって腎臓組織に引き起こされた損傷を限定し得、そしてまた腎臓の機能の回復を迅速化させ得ることを示す。
腎不全の別の動物モデルにおける腎臓機能に対する傷害後OP-1処置の効果を研究するために、単一の腎臓を有するラットを、ノルエピネフリン誘導腎損傷の2日後に、OP-1で処置した。モデル系において(Congerら、Kidney Intl. 40:21-28, 1991においてさらに記載される)、各ラットは、90分間のノルエピネフリンの動脈内注入によって誘導された腎傷害の7日前に腎臓を除去された。ノルエピネフリン投与の2日後、OP-1を、0.25mg/kgで静脈内に投与する。
ラットにおける急性腎不全のモデルとして虚血再灌流傷害を使用するさらなる実験を、以下のように行った:
動物外科手順および実験プロトコル
200〜250gの雄のウィスターラット(Pilva Breeding Laboratory, Zagreb, Croatia)を、手術前に12時間飢餓させた。ケラチン(20mg/kg)麻酔剤の腹腔内投与の後に、両方の腎臓大動脈を60分間、毛細血管瘤クランプ(Roboz)で背面咬合した。ビヒクル緩衝液またはOP-1を含有する20mMの酢酸ナトリウム緩衝液(500μl)を、尾静脈を介して投与した。すべての動物を、手術の間の任意の体液損失を補償するために、1〜3mlの予め暖めた(37℃)生理食塩水(0.9%NaCl)を腹腔内投与した。実験は、ブラインドであり、そしてラットは、30分〜18日までの範囲の異なる時間間隔で屠殺した。血液サンプル(0.5ml)を、再灌流後の0時間、24時間、48時間、および72時間で、そしていくつかの場合には、30分、2時間、8時間、および96時間、ならびに18日で眼窩の叢から得た。GFR測定のために、尿を、以前に記載のように代謝ケージから24時間回収した(Vukicevicら(1989)Bone Miner. 6:125-39)。血清および尿クレアチニンを、Jaffe法(Wheltonら(1994)、Clinical Chemistry, BurtisおよびAshwood、編、Amer. Assn, Clin. Chem.)によって測定し、そして血中尿素窒素(BUN)を、グルタメートデヒドロゲナーゼUV手順によって測定し、リンをモリブデート法によって測定し、そしてカルシウムをo-クレゾールフタレイン法によって測定した。血清電解質を、間接電位差計によって測定した。合計456のラットを使用して15の独立した実験を行った。予防的なモデルにおいて、OP-1を、手術の10分前に投与し、次いで24時間、48時間、および72時間後に投与した。治療モデルにおいて、第一のOP-1注入を、再灌流後の1時間または16時間のいずれかで投与し、再灌流後の96時間まで、24時間間隔で注入した。
屠殺の際に、各腎臓を、長軸に沿って分割し、そして片半分を4%パラホルムアルデヒド中で固定した。パラフィンで包埋したブロックからの2つの連続する切片を、H&EおよびPASで染色した。形態計測測定を、長軸切片上で、Nikon顕微鏡(Nikon Optiphot-2; MVI, Avon, MA)下で、100ポイントのグリッド線を含むアイピースグリッド(eye-piece grid)を使用して行った。グリッドを、ステージマイクロメータによって較正し、そして特定の特徴を有する領域を、目的の組織上に重ねた交差点(点またはヒット)の数を数えることによって測定した。全ての計数を、1×対物レンズを介して行った。各点またはヒットは、0.61mm2の領域を表す。特徴の評価を、それらが1×対物レンズを介して識別し得ない場合、より高い倍率で行った。
好中球浸潤を、組織学的切片上でのナフトールAS-Dクロロアセテートエステラーゼ染色(Sigma)を使用して決定した。好中球を、接眼グリッドを使用して、皮質およびS3ゾーン(髄質外部および皮質内部)において計数した。データは、傷害の24時間後に、8つの独立したラット由来の、動物あたり2切片、切片あたり100高出力視野上で評価した、mm2あたり好中球の数として表した。さらに、好中球活性を、ミエロペルオキシダーゼ活性(MPO)によって、傷害後24時間に決定した。MPOについては、腎臓を、50mM KPO4緩衝液、pH6.0中の0.5%HTAB(Sigma)において抽出し、10分間ホモジナイズし、5分間超音波処理し、そして最後に溶解物を60分間、20,000×gで遠心分離した。10μlの抽出物を、0.167mg/ml O-ジアニシジン(Sigma)および0.0005%H2O2を含有する50mM KPO4緩衝液の1mlとともに25℃でインキュベートした。吸光度を、ミエロペルオキシダーゼ標準(Oxis)を使用して460nmで測定し、そして腎臓の湿重量に対して正規化した。
分散の2元分析およびDuncan's多範囲検定でのhoc後分析を、生化学的および組織学的パラメータに対する処置および時間の効果を決定するために行った。Mann-Whittney-U検定およびχ検定を使用して、選択した群の間の結果における差異の有意性を決定した。
代表的な実験において、再灌流後の24時間で、血清クレアチニン(Cr)および血中尿素窒素(BUN)レベルは、ビヒクルアセテート緩衝液(500μl;pH4.5)を受けた急性腎不全のラットにおける正常値を超えて8〜10倍まで増加した。クランプする10分前の、250μgのOP-1/kgの静脈内注射および、次いで24時間間隔での再灌流後72時間までの静脈内注射により、ビヒクル処置ラットに比較して、死亡率が劇的に減少し、そして血清Cr、BUN、リン、およびカリウム値の上昇を強力に抑制した。血清ナトリウムおよび塩化物の値は、全ての動物において不変であった。ビヒクル単独は、何も受けなかったARFラットに比較して、ARFを有するラットにおける腎臓機能に影響を及ぼさなかった。虚血傷害に対して腎臓を首尾良く保護したOP-1用量は、動物の齢および虚血の重篤度および再灌流によって変化し、そして50〜250μg/kgの範囲内であった。再灌流後24時間に測定したGFRは、ビヒクル処置ラットにおけるよりも、OP-1処置ラットにおいて有意に高かった。詳細には、シャムラットは、4.7±0.8のGFR(ml/分)を有し;ビヒクル処置したARFラットは、0.25±0.11のGFRを有し;そしてOP-1処置したラットは、0.45±0.17のGFRを有した(ARFに対してp<0.05)。樹立したARFの処置のためにOP-1の治療的能力を試験するために、OP-1を再灌流後の1時間または16時間のいずれかで投与した。両方のOP-1処置群は、より低い血清CrおよびBUN値を示した。血清CrおよびBUNの減少は、1時間で投与されたOP-1を有するラットにおいて、OP-1を再灌流後16時間で受けたラットよりも劇的であった。これらの結果は、OP-1が、血清生化学的パラメータによって測定されたように、虚血における腎臓機能の損失に対して保護することを示す。
ARFを有するラット由来の腎臓切片の組織学的分析は、形態学的な変化がS3ゾーンにおいて起こっていたことを示した。再灌流の二時間後に、ビヒクルで処置した腎臓は、再灌流後24時間、72時間、および120時間に試験した場合に、実質性梗塞および壊死の大きな領域に導く鬱血の徴候を示した。しかし、OP-1を虚血前に与えられた動物は、ほとんどか全く鬱血を示さず、そしてより少ない梗塞を有していた;32のビヒクル処置腎臓のうちの28、および32のOP-1処置腎臓のうち16は、白色梗塞を有していた(壊死)。そして32のビヒクル処置したラットのうち26および32のOP-1処置したラットのうち14は、赤色梗塞を有していた。組織形態学的分析は、ビヒクル処置ラットにおける6および11%の腎臓切片領域、ならびにOP-1処置ラットの0および0.3%は、それぞれ白色または赤色の梗塞を有していたことを示した。梗塞に冒された腎臓領域において、約50%の尿細管を、ビヒクルおよびOP-1処置ラットの両方において、傷害の1〜5日後に拡大した。しかし、傷害の2および5日後、OP-1処置ラットにおいて観察された剥離した上皮細胞、細胞細片、および円柱状(cast)マトリックスで詰まった尿細管は、ビヒクル処置動物と比較してより少なかった。尿細管周囲の毛細管由来の平滑筋細胞の分析により、OP-1処置腎臓のS3ゾーンにおいて傷害後24時間で約5倍多い細胞が、ビヒクル処置腎臓に比較して、αアクチンを発現したことが明らかになった。これは、OP-1治療が、血管の平滑筋表現型の維持を支持することを示唆する。PCNA染色によって評価された細胞増殖は、OP-1処置ラットの皮質および外側髄質の近位尿細管細胞増殖における増大を示した。再灌流の1時間後に処置した動物において、OP-1は、腎臓組織学において同様な保護作用を有していた。再灌流後16時間に処置された動物において、構造的な損傷は、傷害後24時間でのビヒクル処置動物に類似していた。
ICAM-1が、ARFの発症の間に重要な役割を果たすことが報告されているので、本発明者らは、虚血および再灌流後の異なる時点でのICAM-1の発現に対するOP-1の効果を決定した。虚血の10分前のOP-1処置は、再灌流後30分、2時間、8時間に得た腎臓の分子的および組織化学的分析によって決定したところ、ICAM-1の発現を減弱した。ビヒクル処置ラットにおける有意な好中球蓄積が、再灌流後24時間で、S3ゾーンにおいて観察された。対照的に、OP-1で処置されたラットは、劇的に減少した好中球蓄積を有していた(ビヒクル中232±47細胞/mm2、対OP-1群中9±3細胞/mm2;n=8、p<0.01)。腎臓における好中球活性は、総組織ミエロペルオキシダーゼ活性(MPO)を測定することによってモニターされた。再灌流後1時間でのOP-1の投与は、再灌流後24時間で決定したとき、MPO活性が約3倍減少した(MPO/μg/湿重量腎臓:ビヒクル中37.3±16.5、対OP-1処置腎臓中12.8±7.6;n=8;p<0.01)。
傷害後1および2日に、OP-1およびビヒクル処置腎臓の両方の髄質におけるアポトーシス細胞の数に差異はなかった。しかし、アポトーシス細胞の数の減少は、OP-1処置ラットの皮質において観察された。傷害の5日後、OP-1処置は、皮質および髄質の両方の尿細管の基底膜に接着しているアポトーシス細胞の劇的な減少をもたらしたのに対し、多くのアポトーシス細胞が、ビヒクル処置ラットの腎尿細管の管腔に観察された。
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施され得る。上記の実施態様は、それゆえ、全ての局面において、本明細書中に記載される本発明について限定的ではなく例示的であると考えられる。従って、本発明の範囲は、上記の記載によってというよりむしろ添付の請求の範囲によって示され、そして請求項の等価性の意味および範囲内に入る全ての変更は、そこに包含されることが意図される。
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