JP2009269027A - 多層フィルタの性能変動を低減させる方法 - Google Patents

Abstract

【課題】低減された性能変動を有する多層膜装置及びこのような装置の性能変動を低減する方法。変動は、類似の孔サイズを有する２以上の膜を組み合わせ、その性能等級に基づき上流膜を慎重に選択し、装置全体の性能を制御するように低減される。選択的層形成はランダム層形成と比較して装置の容量範囲を低減し、平均容量は装置群全体の平均値よりも大きい。流動性の範囲も低減されることができ、平均値は装置群全体の平均値に近い。ＬＲＶ範囲も低減されることができ、平均ＬＲＶは装置群全体の平均値に近いか又はその平均値よりも高い。
【解決手段】入口及び前記入口から間隔をあけて設けられている出口を有するハウジングと、少なくとも１つの上流膜及び少なくとも１つの下流膜を含む複数の膜とを備える濾過装置を、各前記膜はほぼ同じ等級を有し、前記上流膜は第一の所定性能特徴を有し、この特徴は前記濾過装置が前記下流膜の性能特徴にかかわらず第二の所定性能特徴を有するように選択する。
【選択図】図１

Description

本出願は、２００８年５月９日に提出された米国仮出願番号６１／１２７，１５６の優先権を主張し、この開示はここに言及により組み込まれる。

ウイルス汚染は組み換え体又はヒト血漿源から由来する生物薬剤の安全性に対して脅威をもたらしている。製造工程は内在性及び偶発性ウイルスを除去して製品の安全性を確実なものにしなければならない。この目的に対して、ウイルスを除去するフィルタが開発されてしている。商業上有効であり且つコスト効率を高めるために、このようなフィルタは効果的にウイルスを除去しなければならず、一方製品を最大限に回収し、信頼性があり、一貫性があり、検証可能でなければならない。

液体の流れ、特に生物工学及び製薬産業における工程の流れからウイルスを除去することがしばらく行なわれてきた。高いウイルス除去率、高い製品流動性、非常に高い蛋白質の通過率及び操作の簡素化はエンド・ユーザの目標であるが、従来技術はこれら目標のすべてを満足させる解決策をもたらしていない。高いウイルス除去率は常に必要とされているので、達成されないのは他の工程目標である。これらの他の目標を達成させることは生産効率を本質的に上昇させるので加工コストを下げるであろう。

従来技術はウイルス除去用のいくつかの膜型及び濾過モードを提供している。１つのこのような製品はＲｅｔｒｏｐｏｒｅ（商標登録）膜を備えているＶｉｒｅｓｏｌｖｅＮＦＲフィルタであり、これは組み換え蛋白溶液又はヒト血漿源からレトロウイルスを除去するために使用される。米国特許番号７１０８７９１Ｂ２はＶｉｒｅｓｏｌｖｅＮＦＲフィルタを使用するウイルス除去方法を開示し、この方法は生物薬剤の製造時に蛋白質からのウイルスの高流動性流体分離を行なうために適切であり、この方法はステップ（ａ）流体入口及び濾過液出口を有するハウジングを備え且つ少なくとも２つの界面で接触している非対称膜を含む濾過装置を設けることを含み、この方法において（ｉ）非対称膜はそれぞれ本質的に親水性であり、（ｉｉ）親水性膜の少なくとも２つはそれぞれ前記ウイルスの膜の通過を実質上選択的に防ぐことができ且つ前記蛋白質の膜の通過を実質上許可することができ、（ｉｉｉ）非対称膜の少なくとも２つはそれぞれ漏れない側及び開放側を有し、（ｉｖ）最も前方の非対称膜は、流体入口から前記ハウジングに導入された流体がその開放側から前記最前方非対称膜を通過し始めるように配向されている。また、前記非対称膜のそれぞれは、その組成及び気孔率がほぼ同じであることも開示され、ここにおいて前記非対称膜のそれぞれの気孔率はウイルス除去方法の実施を可能にするように決められて、６よりも大きいログ低減値（ＬＲＶ）及び９８％よりも大きい蛋白質通過率を得る。

装置間の性能の一貫性は、操作毎の濾過性能を推定し且つスケールを拡大する等して工程を工学的に設計するために、膜濾過装置のユーザにとって非常に重要である。ユーザは性能の一貫性がフィルタ選択において最も重要な要因の１つであるとしばしば言及する。バクテリア又はウイルス濾過の場合、ユーザにとって重要な性能基準は処理容量、流動性（又は透過性）及びバクテリア又はウイルスの保持率を含む。

容量は生物薬剤製造におけるウイルス除去等の高値濾過工程において重要である。容量は時間の長さ、又は濾過率が保持された菌種又は汚れ等による目詰まりによって不経済なレベルまで減少する前に濾過されることができる流体の量のことである。高容量の濾過は、必要とされる処理時間及び濾過面積量を低減することによって工程の経済性を改善する。高い流動性は中程度及び大規模な製造作業において重要となり、これらの作業において工程設備は迅速に回転されて製品の次のバッチを生産するために必要とされる。これらの作業のすべてにおいて、バッチからバッチまでのフィルタ性能の繰り返し性が非常に重要である。

性能変動は膜変動、ロット間の蛋白質の変動、作動パラメータにおける変動等の要因の数に依存していることがある。治療用蛋白質の製造業者はロット間の蛋白質変動を最小にする手段を講じている。膜の変動は製造ロット間の特性の違いによって決められることができる。製造ロット及びバッチという用語は、互いに置き換え可能であるが、製造業者によって決められる。ロットは浸水キャスティングにおける単一の高分子溶液の量からの生産高又は作業シフトからの生産高であることができる。平らなシート膜においてそれぞれの製造されたロールをロット又はサブ・ロットとすることは通常のことである。単一のロール又はロットはそのロール内の変動に基づいて再分割されてもよい。膜の性能に影響を与える多くの要因には、孔サイズ分布、膜の化学的性質、膜の厚さ、膜の気孔率その他が含まれる。膜製造工程は均一性及び一貫性を最大にするためにこれらの要因のすべてを制御するように設計される一方で、これらの変数のすべてに対する通常の製造条件内に或る分布が存在することは避けられない。この膜の変動は装置間の性能の一貫性に貢献する。選択的な層形成による装置における変動を低減させるために使用される方法はここに説明される。

装置の変動を低減させることに加えて、膜装置の製造業者は装置群の装置特性を最適化及び／又は最大化させることを望んでいる。後述するように本実施例は、標準的な非選択的層形成によって製造された装置群と比較して、選択的層形成によって製造された装置群の平均容量（以下に述べる）を増加させる方法を提供する。

装置の一貫性を制御可能であることは多層濾過装置にとって特に重要である。これらの装置に対して、膜の変動が重要であるばかりでなく、膜の変動は以下に述べるように層間の相互作用に影響を与える可能性がある。

従って、低減された性能変動を有する多層膜装置、及び膜製造工程に本来備わっている変動にもかかわらず、このような装置の性能変動を低減させる方法を提供することは望ましいであろう。

発明者等の発見の態様は、低減された性能変動を有する多層膜濾過装置を提供することである。この変動は、類似の孔サイズを有する２以上の膜を組み合わせ且つその性能等級に基づいて上流膜を注意深く選択して装置全体の性能を制御するように低減される。

上流又は最上膜層は、供給された流れの流体が最初に接触且つ通過する膜層である。逆に、底層は流体が接触且つ通過する最後の層である。

膜は必ずしも積層される必要がない。これらの膜は装置内で分離され又は別々の装置内に設けられてもよい。膜／装置の形式は平らなシートに限定されず、ひだ状、螺旋状又は中空状繊維を含むいかなる形式であってもよく、通常の（又は行き止まり状の）流動及び接線流動方法のいずれかにおいて作動される装置に適用されてもよい。

実施例において、本発明による選択的層形成はランダム又は非選択的層形成と比較して装置の容量範囲を低減する。範囲は装置群の特性の高い値と低い値との差として定義される。

実施例において、装置群の平均容量は装置群を製造するために使用された個々の膜ロットの装置群全体の平均値よりも大きい。

実施例において、異なる容量の層から生産された多層装置の容量は個々の層の算術平均よりも高い。

実施例において、流動性（又は透過性）の範囲が低減され、平均値は装置群全体の平均値に近い。

実施例において、ＬＲＶの範囲は低減され、平均ＬＲＶは装置群全体の平均値に近い又はそれよりも高い。

実施例において、容量特性変動を有する複数の膜ロット又は単一のロットから製造された多層フィルタ装置群の濾過容量は最大化される。

図１は、最上（上流）及び底（下流）位置に対する異なる位置で組み合わされた高い容量及び低い容量の膜を含む２層膜装置の処理能力を示す棒グラフである。 図１ａは、最上（上流）、中間及び底（下流）位置に対する異なる位置で組み合わされた高い容量、中間容量及び低い容量の膜を含む３層装置の処理能力を示すグラフである。 図２は、膜の容量の仮定的な分布のグラフである。 図３は、或る実施例による最上層膜及び底層膜の選択を示す膜容量分布のグラフである。 図４は、或る実施例による最上層膜及び底層膜の別の選択を示す膜容量分布のグラフである。 図５は、緩衝透過性に対する層形成の効果を示すグラフである。 図６は、ＬＲＶに対する層形成の効果を示すグラフである。 図７は、或る実施例による最上層膜及び底層膜の選択を示す膜容量分布のグラフである。 図８は、仮定的な容量、透過性及びＬＲＶ分布及び相関性のグラフである。

膜製造工程は、材料及び工程条件が可能な限り一定とされているにもかかわらず、本来、結果として膜特性において或る変動が生じる。製造業者は膜ロットに関する一連のテストを通常行なって製造工程が確立された制限内で膜を生産したことを確実にする。その上、手順は、性能に基づいて、製造後の各バッチ又はロールの膜を分類又は「等級付け」するように実施されることができる。膜の製造業者は膜を等級付けするために様々な方法を使用する。例えば、微小孔性の膜の場合、複数種類の周知の泡立ち点テストは孔サイズ等級を求めるために使用されてもよい。ＡＳＴＭ Ｆ−８３８−０５はｂ．ディミニュータを使用するＬＲＶ等級付けの方法を記載している。限外濾過膜は、例えばＧ．Ｔｋａｃｉｋ及びＳ．Ｍｉｃｈａｅｌｓ著、「限外濾過膜及び装置のための拒絶プロファイル・テスト」、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９、９４１（１９９１）に記載されているように水溶性多糖類でテストすることによって等級付けされる。

生物治療薬製造におけるウイルス除去用多層装置に組み込まれる膜ロットは、通常の流量ログ低減値（ＬＲＶ）／容量テストによってテストされてもよく、このテストはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）又はヒトＩｇＧ等の蛋白質溶液におけるφｘ−１７４等のバクテリオファージで膜を調べる。７０〜７５％の流量低減等の所定の終点でのウイルス保持（ＬＲＶ）及び容量（濾過された量）は測定され、相対的性能値が得られる。通常、水又はその他の適切な流体は膜の透過性を測定するために使用される。

そして、与えられたバッチからの膜は得られた結果に基づいて性能が等級付けされる。すべての膜は透過性、保持率及び容量の単一基準で認定される。即ち、すべての認定された膜は形式、機能及び性能（孔サイズ等級を含む）に関するすべての仕様に合う単一の製品と考えられる。いかなる製品も、仕様において許容値がある。許容値の厳密さにもかかわらず、仕様許容範囲内に或る有限の性能変動が不可避的に存在する。

積層されたフィルタの場合、流れに対する抵抗は付加的であることが知られていて、積層の流動性は積層を形成するために使用されたフィルタのほぼ平均値である。また、保持率はＬＲＶによって測定されるが、実質上、付加的であるので、積層のＬＲＶは個々の層のＬＲＶのほぼ合計である。しかしながら、本発明者等は意外なことを見出した。即ち、層のそれぞれにおいて同様に等級付けられた膜を含む多層装置で、特に性能が容量で表される場合、装置の性能に対する各層の寄与はこのような予測可能な応答に必ずしも従わないということである。

本発明者等は、層のそれぞれにおいて同様に等級付けられた膜を含む多層装置を提供することによって、装置内の各層が性能に寄与することを見出した。しかしながら、特に性能が容量によって決められる場合、装置の性能に対する各層の貢献度は等しくない。ここで使用されているように、用語「容量」は実際の終点に到達する前に膜によって加工されることができる流体の量である。一定の圧力濾過の場合、例えば、終点は、膜の汚染のため流動性が所定の最低値まで減衰した状態として定義される。

本発明者等は、同様に等級付けられた膜を含む多層装置において、上流層は処理容量を制御することを見出した。さらに、発明者等は選択的な層形成が採用された場合、装置又は装置群の平均容量は個々の層の平均値よりも高いことを発見して驚いた。従って、装置群を形成するために使用されるロットの各膜の容量が一旦知られると、多層膜装置の上流膜は、単一の装置の最大容量又は製造される装置群の最大平均値を得るように、ここに述べる方法によって選択されることができる。また、装置群の容量値の範囲は装置を形成した膜の集合体の容量値範囲よりも小さい。また、保持率及び／又は透過性等の付加的な性能基準は性能を測定し且つ膜選択の基準となるために使用されることができる。

更なる利点は、選択的に層形成された装置の得られた流動性は層のほぼ平均値である一方で、値の範囲は使用された膜の値の範囲よりも小さいことである。選択的に層形成された装置の得られたＬＲＶは、より小さな範囲で、使用された膜の平均値に類似している。

例として、容量に基づく層の順序付けの効果は通常の流量ウイルス濾過膜で実証されることができるが、本発明はこれに限定されない。図１は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＶＩＲＥＳＯＬＶＥ ＰＲＯ（商標）の名称で製造されている非対称のポリエーテルスルフォン膜の二層膜容量（初期の汚染されていない膜の値から７５％の流量減衰として定義されている）は、底層膜の容量にかかわらず、主に上流層膜の容量によって制御されていることを示す。このように、「低」容量として指定されている膜ロールの場合、この膜の２つの層は約５００Ｌ／ｍ²の処理能力を有していた。「高」容量として指定されている膜ロールの場合、この膜の２つの層は約９００Ｌ／ｍ²の処理能力を有していた。処理能力及び容量は同じ意味の用語である。「高」膜が、下流位置に設けられている「低」膜よりも上流に位置づけられた場合、これらの装置の容量は、「高」膜の２つの層を含む装置の容量にほぼ等しい。類似の結果は、「低」容量膜が、下流位置に設けられている「高」容量膜よりも上流に位置づけられているような膜の場合に明らかである。多層装置の容量は底層膜の比較的低い処理能力によって否定的に影響されなかった。「低／高」の組み合わせは、下流層の比較的高い容量にもかかわらず、再び多層装置の全体容量が主に上流層の機能である。従って、公知の異なる容量の２以上の膜が多層膜装置におけるアセンブリに使用可能である場合、最大容量で使用可能な膜が上流層として選択されることができる。選択的層形成法を説明すると、装置に形成されるために使用可能な膜ロットの容量特性は図２に示されている分布に実質上あらわされる。そして、膜容量分布の一部は、膜のランダムな層形成と比べて装置容量の範囲を低減し且つ容量を最大にし及び／又は装置間の容量変動を最小にするために最上層膜として選択される。

この現象はＶｉｒｅｓｏｌｖｅ ＮＦＰ膜（マサチューセッツ州ビルリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を備える３層オプチスケール−２５装置で実証された。Ｖｉｒｅｓｏｌｖｅ ＮＦＰ(通常流量パルボウイルス)膜は組み換え型又はヒト血漿源からパルボウイルスを除去する。米国特許番号５０１７２９２はＶｉｒｅｓｏｌｖｅ膜を生産するために使用された技術を開示している。これは多孔性膜基材と限外濾過分離特性を有する漏れのない側（より小さな直径の孔を有する表面）を備える複合ＰＶＤＦ膜を提供している。

容量に対する効果を実証するために、平均容量範囲のＮＦＰ膜は選択され且つ高（Ｈ）、中（Ｍ）及び低（Ｌ）容量ロールとしてラベル付けされえた。

装置は様々な組み合わせ、例えば：ＨＨＨ、ＨＬＬ、ＭＨＨ、ＭＬＬ、ＬＨＨ、ＬＬＬ等で形成された。一番目、二番目及び三番目の文字は上流、中流及び下流層をそれぞれ以下のように示す。

これらのオプチスケールはφｘ−１７４でスパイクされたＢＳＡストリームを使用して容量に対してテストされた。図１Ａは異なる層形成の組み合わせに対する相対的な容量値を示す。

これらの結果によると、「中」容量膜（ＭＭＭ）が「高」容量（ＨＨＨ）又は「低」容量（ＬＬＬ）膜の上の最上層として使用された場合、層状の組み合わせ（ＭＨＨ又はＭＬＬ）を有する装置は中容量膜に近い容量を示した。言い換えると、相対的容量における変動は、最上層として「中」容量膜を選択的に設けた結果として低減された。この特定の例において、相対的容量における範囲は約１．０〜約０．２に低減された。

従って、公知の異なる容量の２以上の膜が多層膜装置におけるアセンブリに使用可能である場合、装置全体の目標容量に最も近い容量を有する膜は上流層として選択されることができる。このアプローチを使用して、膜容量分布の一部は最上層膜として選択されることができ、それにより膜のランダムな層形成と比較して装置容量の範囲を低減する。

上流膜層の相対的な影響からみると、様々な層形成ストラテジーが可能である。本発明の選択された実施例は図２及び８に基づいて説明される。図２は、図５及び６に示されている膜に類似の膜をあらわすために計算された容量値のガウス分布である。図８は容量に対する透過性及び容量に対するＬＲＶの相関データを示す。シミュレーションをより現実的にするために、図８の点は設定されたランダム度との実際の線状相関から作成され図示された散乱プロットを得た。そして、これらの点は様々な層形成ストラテジーの効果を計算するために使用された。

これらのストラテジーを例証するために、２層膜装置は例示されるが、類似の結果は３以上の層を有する装置で得られることができることが理解されるべきである。この実施例において、容量分布の中間部（例えば、分布の中間点の±１０〜２０％）は最上又は上流膜層のために指定され、分布の残りの部分は底層膜として使用される。これは図３においてグラフとして示されている。容量分布曲線の中間からの最上層膜及び容量分布曲線の左又は右側からの底層膜を利用することによって、装置容量の範囲はランダム層形成と比べて低減され、平均容量に対しては影響がない（表１）。

図４は多層膜装置の別の実施例を示す。図４の実施例において、最上層膜は容量分布曲線の上半分からランダムに選択され、底層膜は容量分布曲線の底半分からランダムに選択される。図３の実施例のように容量範囲を半分に減らすことに加えて、図４の実施例もランダム層形成と比較して平均容量を増加させる。この実施例は上部容量分布（従って上部透過性分布及び下部保持率分布）と下部容量分布（従って下部透過性分布及び上部保持率分布のそれぞれ）とを組み合わせ且つより高い容量の膜はより高い透過性及びより低いウイルス保持率（しかしすべて製品仕様内）を有する傾向があるので、透過性及び保持率における変動はランダム層形成と比較して低減される（表１）。

当業者は図３及び４の実施例を効果的に採用するために、容量分布はよく規定され且つ予測可能でなければならないことを認識している。実際の分布が最上層及び底層仕様を確立すると考えられた分布に合っていないと、最上層膜の数と底層膜の数とが等しくない。最上層容量範囲は許容可能な最上層膜において安全率を与えるように拡大されることができるが、これは、これらのストラテジーの変動低減の利点を減少させる。

保持率及び透過性における変動もフィルタ・ユーザにとって重要な性能要因である。容量は主に最上膜層によって制御される一方で、２層装置における両方の層は流動性及び保持率に貢献する。各層の抵抗（透過性の逆）は付加的である。

装置の保持率はログ低減値（ＬＲＶ）によってしばしば表される：

数式においてＣは膜によって保持されるべき目標菌種の濃度である。ＬＲＶは２層に対して通常付加的である。図５及び６に示されるように、図１において使用される膜層の順序は２層の透過性又は２層のＬＲＶに著しい影響を及ぼさない。

好適な別の実施例において、保持率及び透過性の変動は容量の変動とともに最小化されることができる。この目的で、図２の容量分布が図８に示されているような容量に対する透過性及び保持率の相関とともに仮定されると（通常、膜容量は透過性と肯定的な相関関係があり且つ保持率と否定的な相関関係がある）、図７の膜層形成は採用されることができる。このように、最上層及び底層は容量分布曲線の反対端から順次、対にされて容量変動、透過性変動及び保持率変動を最小化する。詳しくは、７５０ｌ／ｍ²の容量を有する膜（「最上層１」）は４５０ｌ／ｍ²の該当する低容量を有する膜（「底層１」）と組み合わされて７５０ｌ／ｍ²の容量等を達成する。

様々な実施例から得られる性能変動は２層装置に対して計算され且つ表１において比較された。図７の実施例は実施例のすべての中で透過性及び保持率における最低標準偏差を可能にし、図３の実施例又はランダム層形成と比較して容量においてわずかではあるが標準偏差が高いことがわかる。また、図７の実施例は図３の実施例よりも高い平均容量を可能にする。注意すべきことは図３の実施例が結果として、ランダム層形成と比較してわずかに増加された透過性及び保持率変動を有することである。これが生じるのは、透過性及び保持率の極端な値を有する膜は互いに組み合わせられることがないからである。図３の実施例は最低容量標準偏差という利点を有する。

前記利点に加えて、図７の実施例は図３及び４の実施例のように性能分布の先行知識を必要としない。膜は、膜が得られるこのランキング・システムに従って単に対にされることができる。

この方法は所望の出力によって、様々な方法で適用されることができる。例えば、容量の非常に高い終点でのみ膜が得られる場合と、これらのうち低い容量の膜は最上層に対して指定されることができて、目標平均、即ち値のより小さな範囲に近い装置容量を得る。一方、最大容量が望まれる場合、最大容量膜は最上層に対して使用されるであろう。

本発明を実施する或る好適な実施例において、生産された各バッチの膜は性能、例えば容量によって特徴づけられる。バッチはそれに応じて、例えば容量値の降順で仕分けされる。そして、バッチは容量に基づいて合わされ、例えばバッチは対にされ、これは最初に最高容量のバッチと最低容量のバッチとを合わせた後、残りの入手可能な膜の最高容量を有するバッチと残りの入手可能な膜の最低容量を有するバッチとを合わせる等しておこなわれる(即ち、図７の実施例)。そして、より高い容量の層は上流層として指定されてランダム層形成と比較して低減された容量変動を有する装置を形成する。

２より多い層を有する装置の場合、代わりの方法が可能である。膜は最高、最低及び中間範囲の容量のグループに設けられることができるであろう。最上層は最高容量グループから選ばれ、底層は最低容量グループから選ばれ、中間層は中間範囲のグループから選ばれる。中間層はランダムに選ばれてもよく又は容量等級付けの降順に配置されてもよく、上述されたように対にされて装置に必要とされる層を充填してもよい。又は、中間範囲グループは各サブ・グループに対して降順の平均等級付けのサブ・グループに再分割されてもよい。そして、二番目の層から底層から二番目の層である中間層は容量等級グループから降順で選ばれる。

選択的層形成の組み合わせに関する計算は、表１で使用された同じ群の膜を使用して３層装置に対して行なわれた。３層あるので、容量分布は３つの容量セクション（下、中心、及び上）に分割され、各セクションは群全体の等しい部分を含んでいる。

実施例Ａとして指定されているものにおいて、最上（上流）層は分布の中間部から選択され、中間層及び底（下流）層は分布の残りからランダムに選択される。実施例Ｂとして指定されているものにおいて、最上層は分布の中間部から選択され、中間層は分布の上セクションから選択され、底層は分布の下端から選択される。実施例Ｃとして指定されているものにおいて、最上層は分布の上部から選択され、中間層は分布の上セクションから選択され、底層は分布の下端から選択される。実施例Ｄとして指定されているものにおいて、最上層及び底層は図７のように選択され、中間層は分布の中心部から選択される。

表２は様々な実施例から得られる性能変動を示す。実施例のすべては平均容量、性能の一貫性又は両方に関してランダム層形成（従来技術）と比較して好都合である。実施例Ｂは最低容量変動を提供し、低いＬＲＶ及び透過性変動も提供するが、平均容量はランダム層形成と同じである。実施例Ｄは最低ＬＲＶ及び透過性変動を提供し、ランダム層形成よりも低い容量変動及び高い平均容量を有する。実施例Ｂ及びＤはいずれかは容量の一貫性と比較して平均容量に関する値によって好適であることができる。

Claims (30)

1. 入口及び前記入口から間隔をあけて設けられている出口を有するハウジングと、少なくとも１つの上流膜及び少なくとも１つの下流膜を含む複数の膜とを備える濾過装置において、各前記膜はほぼ同じ等級を有し、前記上流膜は第一の所定性能特徴を有し、この特徴は前記濾過装置が前記下流膜の性能特徴にかかわらず第二の所定性能特徴を有するように選択された濾過装置。
2. 前記性能特徴は容量である、請求項１に記載の濾過装置。
3. 前記性能特徴は透過性である、請求項１に記載の濾過装置。
4. 前記性能特徴は保持率である、請求項１に記載の濾過装置。
5. 上流膜及び下流膜を含む多層濾過装置における性能変動を低減する方法であって、
   ａ．前記装置に対して目標性能特徴値を選択し；
   ｂ．複数の異なる膜バッチの前記目標性能特徴として同じ性能特徴の値を決め；
   ｃ．前記上流膜として第一性能特徴値又は値の範囲を有する前記複数の異なる膜バッチから膜を選択し；
   ｄ．前記下流膜として第二性能特徴値又は値の範囲を有する前記複数の異なる膜バッチから膜を選択することを備える方法において、前記第一性能特徴値又は値の範囲は前記第二性能特徴値又は値の範囲よりも高く、前記目標性能特徴値が得られるように選択される方法。
6. 前記性能特徴は容量である、請求項５に記載の方法。
7. 前記性能特徴は保持率である、請求項５に記載の方法。
8. 前記性能特徴は透過性である、請求項５に記載の方法。
9. 前記第一性能特徴は前記複数の膜バッチにおけるすべての膜の最高性能特徴である、請求項５に記載の方法。
10. 前記第二性能特徴は前記複数の膜バッチにおけるすべての膜の最低性能特徴である、請求項９に記載の方法。
11. 前記第一性能特徴は前記複数の膜バッチにおけるすべての膜の二番目に高い性能特徴である、請求項５に記載の方法。
12. 前記第二性能特徴は前記複数の膜バッチにおけるすべての膜の二番目に低い性能特徴である、請求項１１に記載の方法。
13. 少なくとも２つの膜層から形成された多層膜濾過装置であって、前記層は少なくとも１つの高い容量等級及び１つの低い容量等級を有し、前記装置は装置を形成するために使用された膜の容量等級の平均よりも大きい容量を有し、より高い容量の膜よりも小さな又は等しい容量を有する装置。
14. 少なくとも２つの膜層から形成された多層膜濾過装置群であって、前記層は少なくとも１つの高い容量等級及び１つの低い容量等級を有し、前記装置は装置を形成するために使用された膜の容量等級の平均よりも大きい装置群の平均容量を有し、最高容量の膜よりも小さな又は等しい容量を有する装置群。
15. 入口及び前記入口から間隔をあけて設けられている出口を有するハウジングと、少なくとも１つの上流膜及び少なくとも１つの下流膜を含む複数の膜とを備える濾過装置において、各前記膜は膜群から選択され、前記膜群はその容量が分布を規定するような容量を有し、前記上流膜は前記分布のほぼ中央値で容量を有し、前記少なくとも１つの下流膜は前記分布のハイエンド及びローエンドのいずれかで容量を有する濾過装置。
16. 前記膜群の前記容量分布はガウス分布である、請求項１５に記載の濾過装置。
17. 少なくとも３つの膜がある、請求項１５に記載の装置。
18. 前記上流膜と下流膜との間の膜は前記分布のハイエンド及びローエンドのいずれかで容量を有する、請求項１７に記載の装置。
19. 少なくとも４つの膜がある、請求項１５に記載の装置。
20. 入口及び前記入口から間隔をあけて設けられている出口を有するハウジングと、少なくとも１つの上流膜及び少なくとも１つの下流膜を含む複数の膜とを備える濾過装置において、各前記膜は膜群から選択され、前記膜群はその容量が分布を規定するような容量を有し、前記上流膜は前記分布のハイエンドで容量を有し、前記少なくとも１つの下流膜は前記分布のローエンドで容量を有する濾過装置。
21. 前記膜群の前記容量分布はガウス分布である、請求項２０に記載の濾過装置。
22. 少なくとも３つの膜がある、請求項２０に記載の装置。
23. 少なくとも４つの膜がある、請求項２０に記載の装置。
24. 前記分布の前記ハイエンドは少なくとも前記分布の中央値と同じくらい高い、請求項２０に記載の濾過装置。
25. 前記分布の前記ローエンドは少なくとも前記分布の中央値と同じくらい低い、請求項２０に記載の濾過装置。
26. 入口及び前記入口から間隔をあけて設けられている出口を有するハウジングと、少なくとも１つの上流膜及び少なくとも１つの下流膜を含む複数の膜とを備える濾過装置において、各前記膜は膜群から選択され、前記膜群はその容量が分布を規定するような容量を有し、前記上流膜は前記分布の中央容量値よりも或る量高い容量を有し、前記少なくとも１つの下流膜は前記分布の中央容量値よりもほぼ前記或る量低い容量を有する濾過装置。
27. 上流膜及び下流膜を含む多層濾過装置における性能変動を低減する方法であって、
    ａ．前記装置に対して目標性能特徴値を選択し；
    ｂ．複数の異なる膜バッチの前記目標性能特徴として同じ性能特徴の値を決め；
    ｃ．前記上流膜として第一性能特徴値又は値の範囲を有する前記複数の異なる膜バッチから膜を選択し；
    ｄ．前記下流膜として第二性能特徴値又は値の範囲を有する前記複数の異なる膜バッチから膜を選択することを備える方法において、前記第一性能特徴値又は値の範囲は前記第二性能特徴値又は値の範囲よりも低く、前記目標性能特徴値が得られるように選択される方法。
28. 前記性能特徴は容量である、請求項２７に記載の方法。
29. 前記性能特徴は保持率である、請求項２７に記載の方法。
30. 前記性能特徴は透過性である、請求項２７に記載の方法。

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