JP2009249345A - 弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 - Google Patents
弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009249345A JP2009249345A JP2008099862A JP2008099862A JP2009249345A JP 2009249345 A JP2009249345 A JP 2009249345A JP 2008099862 A JP2008099862 A JP 2008099862A JP 2008099862 A JP2008099862 A JP 2008099862A JP 2009249345 A JP2009249345 A JP 2009249345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heparin
- lock solution
- catheter lock
- ion
- catheter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 104
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 iron ion Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 15
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 2
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 12
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 8
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 8
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 8
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032840 Catheter-Related Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059598 Heparin resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004354 OF 20 W Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000002668 anti-heparin effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-CEOVSRFSSA-L calcium;(2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O.C[C@H](O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003010 cation ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940100608 glycol distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、ヘパリンを含有するカテーテルロック液で、ヘパリンの抗凝血活性を有し、防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高いカテーテルロック製剤の提供を目的とする。
【解決手段】本発明は、該溶液のpHが５．５以下で、2価カチオン又は硫酸イオンを含有し、浸透圧比が０．５〜３．０であることを特徴とする血管留置カテーテル内に注入される静菌作用を有することを特徴とするヘパリン含有カテーテルロック溶液である。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、該溶液のpHが５．５以下で、2価カチオン又は硫酸イオンを含有し、浸透圧比が０．５〜３．０であることを特徴とする血管留置カテーテル内に注入される静菌作用を有することを特徴とするヘパリン含有カテーテルロック溶液である。
【選択図】なし
Description
本発明は患者の血管に留置されるカテーテルの内腔内に注入される溶液で、静菌効果を有するカテーテルロック溶液に関する。
院内感染は、患者の生命を脅かし、また病院にとっては入院期間の延長に加えて過剰な医療費を費やすこととなるため近代医療において重要な課題となっている。院内感染の経路は、主に（１）薬剤汚染、（２）投与経路の汚染であり、感染対策として（１）の薬剤調製時の汚染の機会を減らす為に予め注射容器に充填されている製剤が使用されたり、（２）の投与経路の汚染を減らす為に、流路がクローズド化された医療器具が開発されている。
血管内留置カテーテルは、輸液製剤や薬剤を血液中へ投与する為に、血管に挿入される管である。医療現場では、血管へのアクセスとして末梢静脈カテーテルや中心静脈カテーテルが頻繁に利用されており、これらは血管留置カテーテルの代表例である。この血管内留置カテーテルは院内感染の源として問題視されており、カテーテルの局所的な感染、血管内カテーテル関連血流感染や敗血症などの感染症を引き起こしている。この対策としてガイドライン（下記非特許文献１）が策定されるなど、様々な取り組みがなされている。ところで、この血管内留置カテーテルを介して長期間に渡って輸液を受けている患者さんの場合、入浴や就寝などの理由により、静脈留置カテーテルを留置したまま、輸液ラインを外すことが日常的に行われるが、この際にカテーテルの閉塞を防止するためにカテーテルロックが実施される。
カテーテルロックとは、生理食塩液や生理食塩液で希釈したヘパリン（ヘパリン生食）をカテーテル内に充填し、一般的には約２４時間封入するものである。カテーテルロックの多くは、抗凝血作用を持つヘパリン生食液が使用されるが、抹消静脈カテーテルの短時間のロックには生理食塩液が使用されるケースもある。カテーテルロックによる血管内へのカテーテルの留置は、患者さんへの針刺し頻度を減らし、医療従事者のカテーテル挿入の手間を軽減するなどの利点があり、広く行われている。しかし、カテーテルロックの際に、カテーテル内に細菌が混入すると、体温で温められたカテーテル内で細菌が増殖してしまい、時にはバイオフィルムを形成し、感染症を引き起こす危険性がある。２００２年には作り置きしていたヘパリン生食液がセラチア菌に汚染され、これをカテーテルロック溶液として投与された患者が次々と敗血症を発症し、数名が亡くなっている。この事故を契機に、カテーテルロック溶液による感染の危険性が認知され（下記非特許文献２）、ヘパリンのカテーテルロック溶液の院内での作り置きは原則禁止となっている。
１〜１００単位／ｍＬのヘパリンを含み、生理的に等張でpHが６以上、防腐剤を含まないことを特徴とする溶液を充填した注射容器が開示されている（特許文献１）。カテーテルロック溶液を予め注射容器に充填して販売されている無菌製剤によって、院内調剤時の汚染の機会が減り、院内感染は減少したと考えられるが、カテーテルロック溶液、すなわちヘパリン生食液は抗菌・静菌作用を持っておらず、細菌が混入すると増殖してしまうので院内感染を根絶したとは言い難い。つまり、予め個別の容器に充填されている無菌のカテーテルロック溶液であっても、輸液セットなどの投与ラインに接続して患者さんへ投与する場合、施術者による不適切な処置、操作によって、カテーテル内に細菌が混入するリスクがある。そうするとカテーテルロック中に細菌が増殖し、大量の細菌が血流に入り、重篤な感染症を引き起こしてしまう。特に血管留置カテーテルの場合、カテーテルロック溶液はカテーテル内で血液と接触するため、血液に由来する栄養源により、更に細菌の増殖に適した環境となってしまう。このように、予め注射容器に充填された無菌製剤においてもカテーテルロック中の細菌増殖によって院内感染が発生する危険性は高い。
抗菌作用を持つヘパリン製剤として、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クレゾール、フェノールあるいはベンジルアルコールを添加したものが販売されている。しかしベンジルアルコールを大量に投与すると呼吸困難やアレルギー反応を起こすとの報告があり（下記非特許文献３）、上記の有毒性の防腐剤は安全性の観点から使われなくなっている。また、血管内カテーテル関連血流感染を防止するため、抗生物質であるバンコマイシンの溶液でカテーテルの内腔のフラッシュと充填を行う抗生物質ロック法が試みられ、効果が立証されている（下記非特許文献４、５、６）。しかし、前述の非特許文献１のガイドラインでは耐性菌を出現させる危険性から、この方法を推奨していない。
また、抗生物質のミノサイクリンとエチレンジアミン四酢酸を含む抗凝固剤／抗菌剤の組み合わせもカテーテルロック溶液として提案され、検討されている（下記非特許文献７）。更に感染症を低減させる為のカテーテルロック溶液として、クエン酸塩の濃厚溶液が開示されているが（下記特許文献２）、実施例に示されているように、非常に高張な４７％クエン酸塩の溶液（約６０００ｍＯｓと推測される）の抗菌作用によって菌血症を改善したものである。このような生理的浸透圧からかけ離れた高濃度のクエン酸ロック液は、血中カルシウムを取り込んで錯体を形成するため、低カルシウム血症の発症など安全性に関する懸念があると考えられる。
カテーテルロック溶液の抗凝血活性剤として、最も頻繁に使用されるのはヘパリンであるが、このヘパリンの安定化について、以下の２つの特許文献が紹介されている。その1つは、ヘパリン水溶液を安定化させる手段として、20w/v％以上の塩化ナトリウム溶液にヘパリンナトリウムを溶解させる方法を開示した文献である（特許文献３）。しかしこの塩化ナトリウム濃度は生理食塩液の20倍を超えており、非生理的な浸透圧を示すためカテーテルロック溶液として不適当である。
また、特許文献４には、10から250mmol/Lの乳酸カルシウムを含む安定な中性のヘパリン溶液が開示されている。実施例によれば塩化カルシウムやグルコン酸カルシウムを加えた中性のヘパリン溶液を加熱滅菌すると、溶液ｐHの低下とヘパリン力価の低下が起こるが、乳酸カルシウムを添加した中性のヘパリン溶液は、加熱滅菌によるｐHの低下幅が小さく、ヘパリンの力価が高く維持された事が記されている。つまり、中性ｐHの緩衝能が強い乳酸カルシウムは、加熱滅菌によるヘパリンの失活を抑える事が示されている。この特許文献では、中性ｐHで製したヘパリン溶液を安定化させる手段は開示されている。
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃａｔｈｅｔｅｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ＣＤＣ）（米国公衆衛生週報２００２年８月９日）
「セラチアによる院内感染防止対策の徹底について」厚生労働省医薬局安全対策課長通知（医薬安発第０７１９００１号 平成１４年７月１９日）
Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌ Ｃｌｉｎ PHａｒｍ， ９， ｐ１５４， １９７５
Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ａｘｔｅｌｌ ＲＡ，Ｈｏｏｖｅｒ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ／ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ／ｈｅｐａｒｉｎ ｆｌｕｓｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０００；１８：１２６９−７８）
Ｃａｒｒａｔａｌａ Ｊ，Ｎｉｕｂｏ Ｊ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｓｅｖｉｌｌａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｌｏｃｋ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｍｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９９；４３：２２００−４）．
Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｃ，Ｈｅｎｒｉｃｋｓｏｎ ＫＪ，Ｒｏｇｈｍａｎｎ Ｋ，Ｐｏｗｅｌｌ Ｋ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｄ ｔｏ ｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｎｎｅｌｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９０；８：１５９１−７）．
Ｒａａｄ ＩＩ，Ｂｕｚａｉｄ Ａ，Ｒｈｙｎｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．（Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １９９７；２５：１４９−５１）
従って、本発明の解決しようとする課題は、防腐剤、抗菌剤や抗生物質などの静菌成分を実質的に含まず、生理的な浸透圧において静菌性を有する安全性の高いカテーテルロック製剤を提供することである。加えて、カテーテルロック製剤に求められる薬効、つまりカテーテルの開存性を維持するための抗凝血活性を十分に有する製剤を提供する。カテーテルロック溶液は、製品として提供する際に滅菌処理がなされ、また製造時から使用するまで長期間（保証期間内での）が経過する場合が考えられるが、そのような過酷な条件でも、静菌性と抗凝血活性が両立できるカテーテルロック溶液の提供を課題とするものである。
病原体の増殖は、周囲の環境に強く依存する。即ち、栄養源となる有機物や塩類の種類や濃度、pH、温度などによって増殖速度や生存率は大きく変化する。我々はこの中で、pHに着目して検討を行った。つまり、現存するヘパリン含有カテーテルロック溶液は中性pHで製されており、病原体の生育に適した環境となっている。そこで、ヘパリン含有カテーテルロック溶液のpHと病原体の増殖性の関係を検討した。これまで、ヘパリン含有カテーテルロック溶液に防腐剤、抗菌剤や抗生物質を配合する検討や、高濃度のクエン酸塩による殺菌効果の検討は行われていたが、pH調整による各種病原体の静菌効果に関する検討は実施されていなかった。
なお、本明細書中で言う静菌作用（効果）とは、病原体の対数的な増殖を抑止するもので、病原体を播種してから２４時間の病原体の増殖を１００倍以内に抑えられるものを言い、細菌の増殖の抑制効果と殺菌効果のいずれか一方を有する場合には、上記静菌作用を有するものとする。
我々は綿密な研究の結果、pH５．５以下の酸性が維持される環境では、ヘパリン含有カテーテルロック液において、病原体の増殖が抑制されることを発見した。しかしながら、一方で酸性化したヘパリン含有カテーテルロック液は、高圧蒸気滅菌時にヘパリンが分解してしまい、十分な抗凝血の薬効を発揮しないことが判明した。日本薬局方解説書のヘパリンナトリウム注射液の欄には「溶液が中性であればかなり安定である。しかし、pH6以下ではかなり分解し、…」との記載があり、酸性下でのヘパリンの分解は一般に良く知られた現象であった。つまり、ヘパリン含有カテーテルロック液において酸性化による静菌性を講じた場合、抗凝血活性が低下してしまうので、静菌性と抗凝血性を両立させる為には、酸性溶液中でのヘパリンの分解を抑制する工夫が必要となった。
既述したように、特許文献４には、中性ｐHで製したヘパリン溶液を安定化させる手段が開示されているが、酸性溶液で製した際に起こるヘパリンの失活に関しては、何も記載されていない。ヘパリン溶液を過酷な低ｐＨで維持する必要が無かったからであり、また、その必要性も認識されてなかったからである。このように、酸性溶液中におけるヘパリンの力価を安定に保つ試みは、これまで実施も検討もなされてなかった。
本発明者らは、酸性溶液中でヘパリンを保護し、抗凝血活性の低下を抑制する物質を鋭意検討したところ、2価カチオンおよび硫酸イオンに、その作用があることを発見し、本発明を想到したものである。すなわち、本発明は血管内留置カテーテル内に注入され、静菌作用を有するヘパリン含有カテーテルロック溶液として、１〜１０００単位／ｍＬのヘパリンを含有し、該溶液は２価カチオン類、または硫酸イオンから選ばれる１種類以上のイオンを含み、該溶液のpHが５．５以下であることを特徴とする水溶液であり、このカテーテルロック溶液を提供することにより、防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まない場合でも、前記課題（静菌性と抗凝血活性の両立）を解決することができた。
つまり、カテーテルロック溶液のpHを５．５以下の弱酸性にすることにより、病原体の増殖を抑え、カテーテルロック溶液に２価カチオンまたは硫酸イオンを加える事によって弱酸性化に伴うヘパリンの失活を防止した。なお、前記防腐剤、抗菌剤、抗生物質等の抗菌物質を実質的に含まないとは前記抗菌物質を故意に添加しないことを指し、例えば、抗菌性を有する物質が使われたプラスティック容器材料から抗菌性を有する物質がロック液に溶出するような場合が想定されるが、このような場合は本願発明の前記「実質的に含まない」という構成要件を充足する。
本発明のカテーテルロック液のpHは低い程、各種の細菌に対して静菌や殺菌効果を奏することができるが、余りに低過ぎると該カテーテルロック溶液と接触した血液を変質させ、さらにヘパリンの抗凝血活性も低下させてしまう。逆にカテーテルロック溶液のpHが高過ぎる場合には静菌や殺菌効果を発揮することができない。したがって、本発明のカテーテルロック溶液の酸性pHは添加する緩衝剤の緩衝能力によっても異なるが、通常２．０以上５．５以下、好ましくは３．０〜５．５程度である。ただし、本発明のカテーテルロック液においては、上述のように静菌や殺菌効果が十分に発揮される低pH、例えば２．０以下にすることによりヘパリン失活が大きくなる場合には、その失活分を考慮してあらかじめ余分量のヘパリンを含有させることにより、該カテーテルロック水溶液の静菌や殺菌活性と抗凝血活性を両立させることができるので、本発明のカテーテルロック液はpH２．０以下でも使用可能である。
また本発明のカテーテルロック液は、血液や生体への刺激を抑えるために０．５〜３．０の浸透圧比である事が望ましい。市販のヘパリンロック液は、塩化ナトリウムで浸透圧が調整されており、本発明品も同様の方法で浸透圧を調整することができるが、浸透圧調整剤は塩化ナトリウムに限定されない。浸透圧の調整に有効な量の電解質や糖質を浸透圧調整剤としてカテーテルロック液に配合することができ、例えば各種のナトリウム塩などの電解質や、グルコースやソルビトールなどの単糖類、マルトースやスクロースなどの二糖類、デキストリン、デキストランなどの多糖類など、生体に許容されうる物質であれば特に制限無く使う事ができる。但し、本発明においてヘパリンの保護物質として添加される２価カチオンや硫酸イオンと不溶性の塩を形成して析出する物は、浸透圧調整剤として好ましくない。
カテーテルロック液に添加する前記の２価カチオンは、注射剤として血液中に投与されても安全な物質が好ましく、例えば生体内に存在する元素として知られているカルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、亜鉛イオン、マンガンイオン、コバルトイオン、銅イオン、モリブデンイオン、ニッケルイオン、クロムイオンを使用することができる。
ヘパリンの分解を抑える為に有効な2価カチオン又は硫酸イオンの濃度は０．１〜５００mmol/L、好ましくは１〜１００mmol/L程度である。これらのイオンを発生する手段に制限は無く、例えばカテーテルロック液にこれらのイオンを生成する電解質を溶解させる方法や、イオン交換膜を介してイオンを供給する方法などによりイオンを添加すれば良い。電解質として例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化鉄（II）、塩化亜鉛、塩化マンガン、塩化コバルト（II）、塩化銅、塩化ニッケル、塩化クロム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸銅、硫酸鉄などの電解質を使用することができ、電解質はpH５，５以下の水に溶解し、２価カチオンまたは硫酸イオンを発生するものであれば特に制限されない。これらの電解質は、単独でも組み合わせて使用しても良く、塩化カルシウムと塩化マグネシウムの組合せや、塩化マグネシウムと硫酸ナトリウムの組合せ、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムの組合せなど、不溶性の塩を形成しない組合せであれば何ら制限なく使用することができる。
本発明では、ヘパリンの分解を抑える為に０．１〜５００mmol/Lの２価カチオンまたは硫酸イオンをカテーテルロック溶液に加えるが、血液中へ投与するにはこれらのイオン濃度が高すぎる場合、使用時すなわちカテーテル内へ注液する際に２価カチオン又は硫酸イオンの濃度を減じる処置を講じる事もできる。この処置方法に制限は無く、一般的な軟水化技術を使用すれば良い。例えば２価カチオンはゼオライトやNa型の陽イオン交換樹脂やイオン交換膜によって２価カチオンを当量のNaイオンに交換することができ、硫酸イオンはCl型の陰イオン交換樹脂やイオン交換膜によって塩素イオンに交換する事ができる。カテーテルロック溶液の容器出口にこれらイオン交換体やイオン吸着体を充填したカラムを繋げるなどの実施形態により、使用時に概イオン濃度を減じることもできる。
カテーテルロック溶液に静菌作用を付与する為に、pH調整剤を添加してpHを５．５以下に調整するが、pH調整剤に特に制限は無く、生体に許容される化合物であれば良い。例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸や、カルボン酸、スルホン酸などの有機酸を使用する事ができ、これらを適当に組み合わせて溶液に緩衝能を持たせる事も有効である。特にリン酸やカルボン酸は、本発明のカテーテルロック溶液のpH３．０〜５．５の範囲においてpH緩衝作用を有するので、pH調整剤として好ましい。具体的には例えば、リン酸（ｐKa：１．８３、６．４３）、乳酸（ｐKa：３．６４）、クエン酸（ｐKa：２．９０、４．３５、５．６９）、リンゴ酸（ｐKa：３．２３、４．７７）、酒石酸（ｐKa：２．８７，３．９７）、アスコルビン酸（ｐKa：４．１６、１１．７３）、グルタミン酸（ｐKa：２．１９、４．２５、９．６７）が挙げられる。
また、前記の無機酸や有機酸は、ヘパリンの薬効を阻害しないものが好ましい。これらの弱酸は１種又は複数を組み合わせて使用することができ、複数の組み合わせによって、緩衝能を示すpHの範囲を広げる事ができる。
また、カテーテルロック施術中において、カテーテル内に充填したカテーテルロック液内に血液が拡散によって混入すると、カテーテル内は、栄養に富み、中性pHとなり、病原菌の生育に適した環境になってしまう。こうした拡散による血液の混入を防止する為、このカテーテルロック溶液には、該カテーテルロック溶液中への血液の拡散をできるだけ少なくできるような粘度を有するものが好ましく、このために粘度調整剤を使用しても良い。
このようなカテーテルロック溶液の粘度調整剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリルジメチルアミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、メチルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ヒドロキシメチル（エチル）セルロース、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明のヘパリンカテーテルロック溶液は、例えば１〜１０００単位／ｍLのヘパリン又はその塩と、２価カチオン或いは硫酸イオンを生成する電解質を含有する水溶液を調製し、その溶液のpHが５．５以下となるように無機酸や有機酸を加えて調整した後に、容器に充填密封する工程からなる製造方法により調製することができる。
前記調製方法で製造したヘパリンカテーテルロック溶液は、該溶液を容器中に充填した状態で熱滅菌を行うことが好ましい。この熱滅菌温度としては、ヘパリンカテーテルロック溶液の熱滅菌温度として通常採用されている温度範囲、例えば１０５〜１２０℃程度のものを採用できる。また、ヘパリンカテーテルロック溶液は、加熱滅菌後もpHが５．５以下で維持されるものが好ましい。
以下、本発明の効果を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜実験１＞公知のカテーテルロック液と本発明カテーテルロック液の病原体の増殖性について試験を行った。
〔比較例１〕；市販のヘパリンロック液（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液）を使用した。このヘパリンロック液はpH６．８、浸透圧比１．０を示した。
＜実験１＞公知のカテーテルロック液と本発明カテーテルロック液の病原体の増殖性について試験を行った。
〔比較例１〕；市販のヘパリンロック液（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液）を使用した。このヘパリンロック液はpH６．８、浸透圧比１．０を示した。
実施例１；（1）１２０mmol/Lの塩化ナトリウム、２０mmol/Lのクエン酸ナトリウム、２５mmol/Lの塩化マグネシウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、希塩酸を加え、pHを４．０に調整した。これをポリプロピレン製容器に充填して、１２１℃２０分の高圧蒸気滅菌を施してヘパリンロック液を作製した。このロック液の示性値はpH４．００、浸透圧比１．１であった。
（２）１２０mmol/Lの塩化ナトリウム、２０mmol/Lのクエン酸ナトリウム、２５mmol/Lの塩化マグネシウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、希塩酸を加え、pHを５．０に調整した。これをポリプロピレン製容器に充填して、１２１℃２０分の高圧蒸気滅菌を施してヘパリンロック液を作製した。このロック液の示性値はpH４．９７、浸透圧比１．０であった。
（３）１２０mmol/Lの塩化ナトリウム、２０mmol/Lクエン酸ナトリウム、２５mmol/Lの硫酸ナトリウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、希塩酸を加え、pHを４．０に調整した。これをポリプロピレン製容器に充填して、１２１℃２０分の高圧蒸気滅菌を施してヘパリンロック液を作製した。このロック液の示性値はpH３．９８、浸透圧比１．１であった。
（４）１２０mmol/Lの塩化ナトリウム、２０mmol/Lクエン酸ナトリウム、２５mmol/Lの硫酸ナトリウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、希塩酸を加え、pHを５．０に調整した。これをポリプロピレン製容器に充填して、１２１℃２０分の高圧蒸気滅菌を施してヘパリンロック液を作製した。このロック液の示性値はpH５．０１、浸透圧比１．０であった。
（５）１２０mmol/Lの塩化ナトリウム、２０mmol/Lクエン酸ナトリウム、２５mmol/Lの硫酸ナトリウムを添加物として含有する１０単位／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、希塩酸を加え、pHを５．５に調整した。これをポリプロピレン製容器に充填して、１２１℃２０分の高圧蒸気滅菌を施してヘパリンロック液を作製した。このロック液の示性値はpH５．４８、浸透圧比１．１であった。
病原体にはグラム陰性菌の代表として緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa, IFO 13275）を、グラム陽性菌の代表として黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus, IFO 13276）を使用した。比較例１および実施例１の各ヘパリンロック液に数十個／ｍLの病原体を播種した。血管留置カテーテル内の環境を想定して、これに０．１v／v％のヒト血漿を加え、３７℃で２４時間培養した。培養後、ヘパリンロック液中の病原体数（CFU/ml）を計測して病原体の増殖性を確認した。その結果を表１に示した。
その結果、比較例１の市販ヘパリンロック液では、グラム陰性菌が顕著に増殖した。一方、実施例１のヘパリンロック液では、グラム陰性菌、グラム陽性菌のいずれも増殖を認めなかった。本発明のｐH５．５以下のヘパリンロック液は、静菌性を有している事が分かった。
（表１）ヘパリンロック液における病原体の増殖性
＜実験２＞ヘパリンロック液中の電解質が、ヘパリンの分解に及ぼす影響を確認する為に、pH４のヘパリンナトリウム溶液に様々な電解質を加えて試験液を調製した。これを加熱滅菌して滅菌前後のヘパリン力価の測定を行った。
１０U／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、表２に示す塩を１５mmol/Lの濃度で加え、塩酸又は水酸化ナトリウムでpHを４．０±０．１に調整した。これをポリプロピレン製の容器に充填し、１２１℃、２０分の高圧蒸気滅菌を施した。その後、冷暗所で１週間保管し、その後ヘパリン力価を測定した。
１０U／ｍLのヘパリンナトリウム溶液に、表２に示す塩を１５mmol/Lの濃度で加え、塩酸又は水酸化ナトリウムでpHを４．０±０．１に調整した。これをポリプロピレン製の容器に充填し、１２１℃、２０分の高圧蒸気滅菌を施した。その後、冷暗所で１週間保管し、その後ヘパリン力価を測定した。
その結果、電解イオンがヘパリンの熱分解に影響を与えることが判明した。即ち本実験で使用した表２の塩の中で、実施例２として示した塩：塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化バリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛を加えた溶液では、ヘパリンの力価が比較的高く維持されていたが、比較例２として示した塩化ナトリウムやクエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等を添加した溶液では、ヘパリンは失活していた。つまり、この実験データから、２価のカチオン（M2＋）と硫酸イオン（SO4 2−）には、弱酸性下におけるヘパリンの熱分解を抑える作用があることが確認された。
（表２）
電解イオンがヘパリンの熱分解に及ぼす影響
電解イオンがヘパリンの熱分解に及ぼす影響
＜実験３＞２価アニオン（M2＋）および硫酸イオン（SO4 2−）によるヘパリン力価の保護作用を確認する為に、４０℃で保存試験を行なった。１０単位／ｍLのヘパリンナトリウムと０．９w/v%の塩化ナトリウムを含むヘパリンロック液を調製した。この溶液のpHは６．１であった。コントロールとしてこのヘパリンロック液に塩酸を添加してpH を４．０に調整した（比較例３）。次に、このヘパリンロック液に、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムを２５、１００mmol/Lの濃度でそれぞれ加え、塩酸でpHを４．０に調整した（実施例３）。以上のヘパリンロック液をポリプロピレン製の容器に充填して１２１℃、２０分の高圧蒸気滅菌を施し、その後４０℃の保管庫にて１２週間保管した。１２週後、保管庫から取り出してヘパリン力価を測定した。結果を表３に示した。
その結果、pH６．１のヘパリンロック液では、保管中に力価の低下は見られなかったが、pH４．０のヘパリンロック液は力価が６．０U／ｍLに低下した。一方、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムを添加したヘパリンロック液は、pHが４．０であってもヘパリンの力価は比較的高く維持されていた。これらの電解質は、長期間の保存においてもヘパリン力価の低下を抑制する効果があることが確認された。
（表３）
４０℃、１２週保存後の残存ヘパリン力価
４０℃、１２週保存後の残存ヘパリン力価
＜実験４＞２価アニオン（M2＋）および硫酸イオン（SO4 2−）の添加濃度を検討した。１０単位／ｍLのヘパリンナトリウムと０．９w/v%の塩化ナトリウムを含むヘパリンロック液を調製し、塩酸を添加してpH を４．０に調整した（比較例４）。次に、このヘパリンロック液に、硫酸マグネシウムを１、５、２５、１００、５００mmol/Lの濃度で添加し、塩酸でpHを４．０に調整した（実施例４）。このヘパリンロック液をポリプロピレン製の容器に充填して１２１℃、２０分の高圧蒸気滅菌処理し、ヘパリン力価を測定した。結果を表４に示す。
その結果、この実験では、硫酸マグネシウムを加えなかったpH４．０のヘパリンロック液では力価が３．９U／ｍLに低下した。一方、硫酸マグネシウムを添加したヘパリンロック液では、硫酸マグネシウムの添加量の増加に伴ってヘパリン力価は上昇した。硫酸マグネシウムは、１〜５００mmol/Lの添加範囲で効果を発揮する事が確認された。
（表４）
２価アニオン（M2＋）および硫酸イオン（SO4 2−）の濃度
２価アニオン（M2＋）および硫酸イオン（SO4 2−）の濃度
なお、前記比較例および実施例におけるpHの測定は、pHメーターとしてpH ＭＥＴＥＲ Ｄ−２１（堀場製作所製）を使用して行った。浸透圧の測定は、浸透圧測定装置としてオズモスタットOM-6040（アークレイ製）を使用した。ヘパリンの力価はテストチームヘパリンS（第一化学薬品）を用いて抗凝固作用の強さを定量した。
Claims (8)
- 血管留置カテーテル内に注入される１〜１０００単位／ｍＬのヘパリンまたはその塩を含有するカテーテルロック溶液であって、該溶液は２価カチオン類または硫酸イオンから選ばれる１種類以上のイオンを含み、該溶液のpHが５．５以下であることを特徴とするカテーテルロック溶液。
- 抗菌物質を実質的に含有せず、電解質又は糖類を浸透圧調整剤として含み、浸透圧比が０．５〜３．０であることを特徴とする請求項１に記載のカテーテルロック溶液。
- ２価カチオンが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、亜鉛イオン、マンガンイオン、コバルトイオン、銅イオン、モリブデンイオン、ニッケルイオン、クロムイオンから選ばれる１種類以上のイオンである請求項１〜２いずれかに記載のカテーテルロック溶液。
- 前記の２価カチオンあるいは硫酸イオンの濃度が１〜５００mmol/Lである請求項１〜３のいずれかに記載のカテーテルロック溶液。
- pH調整剤としてリン酸、カルボン酸又はこれらの塩からなる群から少なくとも一つを含有する請求項１〜４のいずれかに記載のカテーテルロック溶液。
- 増粘剤を含有する請求項１〜５のいずれかに記載のカテーテルロック溶液。
- 加熱滅菌を施してなり、加熱滅菌後のpHが５．５以下である請求項１〜６のいずれかに記載のカテーテルロック溶液。
- 請求項１〜７のいずれかに記載のカテーテルロック溶液を充填した容器で、この容器出口側に２価カチオン又は硫酸イオンの濃度を減じる作用を有するイオン交換体、又はイオン吸着体を充填したカラムが接続されている事を特徴とするカテーテルロック溶液の投与システム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008099862A JP5286897B2 (ja) | 2008-04-08 | 2008-04-08 | 弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008099862A JP5286897B2 (ja) | 2008-04-08 | 2008-04-08 | 弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009249345A true JP2009249345A (ja) | 2009-10-29 |
| JP5286897B2 JP5286897B2 (ja) | 2013-09-11 |
Family
ID=41310365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008099862A Active JP5286897B2 (ja) | 2008-04-08 | 2008-04-08 | 弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5286897B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010178786A (ja) * | 2009-02-03 | 2010-08-19 | Jms Co Ltd | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 |
| JP2013540695A (ja) * | 2010-08-03 | 2013-11-07 | テレフレックス・メディカル・インコーポレイテッド | 抗菌性塩酸カテーテルロック溶液及び使用方法 |
| JP2014024870A (ja) * | 2013-11-06 | 2014-02-06 | Jms Co Ltd | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02503199A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-10-04 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 安定化ヘパリン溶液 |
| JP2007100055A (ja) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン溶液 |
-
2008
- 2008-04-08 JP JP2008099862A patent/JP5286897B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02503199A (ja) * | 1988-02-18 | 1990-10-04 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 安定化ヘパリン溶液 |
| JP2007100055A (ja) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | ヘパリン溶液 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6013005611; 医療薬学 ３２（２）, 2006, ８７-９５ * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010178786A (ja) * | 2009-02-03 | 2010-08-19 | Jms Co Ltd | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 |
| JP2013540695A (ja) * | 2010-08-03 | 2013-11-07 | テレフレックス・メディカル・インコーポレイテッド | 抗菌性塩酸カテーテルロック溶液及び使用方法 |
| US8951577B2 (en) | 2010-08-03 | 2015-02-10 | Teleflex Medical Incorporated | Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use |
| JP2015180265A (ja) * | 2010-08-03 | 2015-10-15 | テレフレックス・メディカル・インコーポレイテッド | 抗菌性塩酸カテーテルロック溶液及び使用方法 |
| US10188110B2 (en) | 2010-08-03 | 2019-01-29 | Teleflex Medical Incorporated | Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use |
| JP2014024870A (ja) * | 2013-11-06 | 2014-02-06 | Jms Co Ltd | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5286897B2 (ja) | 2013-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9380780B2 (en) | Transdermal venous access locking solutions | |
| KR101549238B1 (ko) | 카테테르 잠금을 위한 항미생물성 조성물 및 방법 | |
| US9433209B2 (en) | Transdermal venous access locking solutions | |
| US20090170947A1 (en) | Disinfectant compositions, methods and systems | |
| US20090170932A1 (en) | Disinfectant compositions, methods and systems | |
| US20100256576A1 (en) | Disinfectant Compositions, Methods and Systems | |
| US8703739B2 (en) | Intravascular indwelling catheter lock solution containing weak acid and container containing the same | |
| JP5286897B2 (ja) | 弱酸性でも安定なヘパリンカテーテルロック溶液 | |
| JP5417691B2 (ja) | 弱酸を含有する血管内留置カテーテルのロック溶液 | |
| US11744983B2 (en) | Catheter lock solution comprising sodium citrate and benzyl alcohol | |
| KR101860976B1 (ko) | 경피 정맥 접근 로킹 용액 | |
| JP5412857B2 (ja) | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 | |
| EP3426313B1 (en) | Broad spectrum antimicrobial&anticoagulant composition | |
| JP2008100926A (ja) | カテーテルロック溶液 | |
| US9427498B2 (en) | Syringe treated with transdermal venous access locking solutions and method of treating the syringe | |
| JP2014024870A (ja) | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 | |
| TWI566790B (zh) | 皮膚穿透靜脈接觸鎖定溶液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101218 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20101218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130212 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130408 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130507 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130520 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5286897 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |