JP2009233170A - Method for manufacturing sheet with high aspect ratio structure - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高アスペクト比の構造体が表面に形成された高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a high aspect ratio structure sheet having a high aspect ratio structure formed on the surface thereof.
近年、マイクロニードルなどの高アスペクト比の構造体が表面に形成された機能性膜は、様々な分野で応用されている。 In recent years, functional films having a high aspect ratio structure such as microneedles formed on the surface have been applied in various fields.
例えば、医療技術分野では、薬剤を含む高アスペクト比構造の機能性膜を用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。このような経皮吸収システム用の機能性膜は、一般に、経皮吸収シートと称される。 For example, in the medical technology field, a percutaneous absorption system that efficiently administers a drug to a patient via the patient's skin surface or skin stratum corneum by using a functional membrane having a high aspect ratio structure containing the drug has attracted attention. Collecting. Such a functional membrane for a transdermal absorption system is generally referred to as a transdermal absorption sheet.
経皮吸収シートは、生体内で分解されない非生分解性タイプのものと、生体内で分解される生分解タイプのものに大別され、各タイプに適した製造方法が提案されている。 The percutaneous absorption sheet is roughly classified into a non-biodegradable type that is not decomposed in vivo and a biodegradable type that is decomposed in vivo, and a manufacturing method suitable for each type has been proposed.
特許文献1は、薬剤含有皮膜で被覆した突起部を有する非生分解タイプの経皮吸収シートを製造する方法を開示している。この方法では、金属板をエッチングして、突起部を有する金属製シートを作製した後、薬剤含有溶液に浸漬することで、突起部表面が薬剤含有皮膜で被覆される。
しかし、より高い投薬効率を達成したい場合には、非生分解性タイプではなく、薬剤とともに生体内で分解される生分解性タイプの経皮吸収シートが好まれる。生分解性タイプの経皮吸収シートを作製する方法として、以下の方法が挙げられる。 However, in order to achieve higher dosing efficiency, a biodegradable type percutaneous absorption sheet that is decomposed in vivo together with a drug is preferred rather than a non-biodegradable type. Examples of methods for producing a biodegradable type percutaneous absorption sheet include the following methods.
特許文献2は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて、押出成形により生分解性タイプの経皮吸収シートを製造する方法を開示している。 Patent Document 2 discloses a method of producing a biodegradable type percutaneous absorption sheet by extrusion molding using a molten saccharide material containing a drug.
また特許文献3は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて、射出成形により生分解性タイプの経皮吸収シートを製造する方法を開示している。 Patent Document 3 discloses a method for producing a biodegradable transdermal sheet by injection molding using a molten saccharide material containing a drug.
しかし、特許文献2及び3の方法では、薬剤を含有する糖類材料をいったん加熱溶融するため、材料に添加可能な薬剤は、加熱により効能が劣化しないものに限られる。そこで、熱劣化しやすい薬剤を用いる場合は以下の方法を採ることが考えられる。 However, in the methods of Patent Documents 2 and 3, since the saccharide material containing the drug is once heated and melted, the drugs that can be added to the material are limited to those whose efficacy is not deteriorated by heating. Therefore, the following method can be considered when using a drug that is susceptible to thermal degradation.
特許文献4は、糖類材料及び薬剤を含む糖類溶解液を用いて、キャスト成形により生分解性タイプの経皮吸収シートを製造する方法を開示している。この方法では、凹部を有するモールドに糖類溶解液を注型した後、糖類溶解液を蒸発固化することで、凸部を有する経皮吸収シートを作製する。
上述のように、熱劣化しやすい薬剤を含有する生分解性タイプの経皮吸収シートの製造には、材料の加熱溶融を必要としないキャスト成形を利用することが好ましい。 As described above, for the production of a biodegradable type transdermal absorption sheet containing a drug that easily undergoes thermal degradation, it is preferable to use cast molding that does not require heating and melting of the material.
このキャスト成形に適した材料として、天然多糖類の一種であるプルランが挙げられる。プルランは、水への溶解性が高く、造膜性に優れるため、キャスト成形に適しており、さらに、経皮吸収シートの要求特性である生体適合性も良好である。 As a material suitable for this cast molding, pullulan, which is a kind of natural polysaccharide, can be mentioned. Pullulan is highly soluble in water and has excellent film-forming properties, so it is suitable for cast molding, and also has good biocompatibility, which is a required characteristic of a transdermal absorption sheet.
しかし、プルラン溶解液は、濡れ性が低く、モールド上で濡れ広がりにくいため、薄い経皮吸収シートを成形することは困難である。特に、シリコーン樹脂などの撥液性が高いモールドを用いる場合には、プルラン溶解液はますます濡れ広がりにくくなり、シート状に形成することができなくなる場合さえあり得る。 However, since the pullulan solution has low wettability and is difficult to spread on the mold, it is difficult to form a thin transdermal absorption sheet. In particular, when a mold having high liquid repellency such as a silicone resin is used, the pullulan solution becomes more difficult to spread and may not even be formed into a sheet.
また、仮にプルランを用いて薄膜シート状に成形できたとしても、プルラン溶解液は、モールドの凹部の最深部に濡れ広がりにくいため、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体を成形することは困難である。 In addition, even if pullulan can be formed into a thin film sheet, pullulan solution is difficult to spread in the deepest part of the mold recess, so forming a high aspect ratio structure with a sharp pointed tip Have difficulty.
一方で、近年の医療技術の進歩に伴って、より効率的な薬剤投与の観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の凸部を有する経皮吸収シートの要請が強くなっており、上述の課題を解決する必要性がますます高まっている。 On the other hand, with the advancement of medical technology in recent years, from the viewpoint of more efficient drug administration, there has been a strong demand for a transdermal absorption sheet having a high aspect ratio convex part with a sharp pointed tip. There is a growing need to solve the challenges.
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、プルランを用いて、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体を有するシートを容易に製造する方法に関する。 The present invention has been made in view of such circumstances, and relates to a method for easily producing a sheet having a high-aspect-ratio structure with a sharp tip using a pullulan.
請求項1に記載の発明は、プルランと界面活性剤とを含むポリマー溶解液を、高アスペクト比構造の凹部が形成されたモールドに付与する付与工程と、前記凹部の反転形状である凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液を乾燥固化する乾燥固化工程と、前記乾燥固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
The invention described in
請求項1に係る製造方法によれば、造膜性に優れ、生体適合性の高いプルランが用いられるので、高品質、かつ生体適合性に優れた高アスペクト比構造シートを作製することができる。
According to the manufacturing method according to
また、プルランを含むポリマー溶解液に界面活性剤を添加することにより、ポリマー溶解液の濡れ性を改善することができる。これにより、撥液性が高いモールドを用いたとしても、薄膜の高アスペクト比構造シートを容易に作製することができる。さらに、界面活性剤の添加により、ポリマー溶解液がモールドの凹部に充填されやすくなり、高アスペクト比の構造体を高精度に形成することができる。例えば、高さが10〜1000μm、幅(直径)が10〜500μm、アスペクト比が1以上、先端の曲率半径が5μm以下のマイクロニードルを形成することができる。 Moreover, the wettability of a polymer solution can be improved by adding a surfactant to the polymer solution containing pullulan. Thereby, even if a mold having high liquid repellency is used, a thin high aspect ratio structure sheet can be easily produced. Furthermore, the addition of the surfactant makes it easy to fill the polymer solution in the recesses of the mold, and a high aspect ratio structure can be formed with high accuracy. For example, a microneedle having a height of 10 to 1000 μm, a width (diameter) of 10 to 500 μm, an aspect ratio of 1 or more, and a tip radius of curvature of 5 μm or less can be formed.
請求項2に記載された発明は、前記ポリマー溶解液の前記凹部への充填を促進する充填促進工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
The invention described in claim 2 further relates to a method for producing a high aspect ratio structure sheet according to
請求項2に係る製造方法によれば、より確実に、ポリマー溶解液をモールドの凹部に充填することができるので、高アスペクト比の構造体の形成精度の向上が期待できる。 According to the manufacturing method of the second aspect, since the polymer solution can be more reliably filled in the concave portion of the mold, an improvement in the formation accuracy of the structure having a high aspect ratio can be expected.
請求項3に記載された発明は、前記ポリマー溶解液の表面張力が40mN/m以下であることを特徴とする請求項1又は2に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
Invention of Claim 3 is related with the manufacturing method of the high aspect ratio structure sheet | seat of
請求項3に係る製造方法によれば、界面活性剤により表面張力が40mN/m以下に調整されたポリマー溶解液が用いられるので、薄膜の高アスペクト比構造シートを容易に製造することができる。 According to the manufacturing method of the third aspect, since the polymer solution whose surface tension is adjusted to 40 mN / m or less by the surfactant is used, a thin high aspect ratio structure sheet can be easily manufactured.
請求項4に記載された発明は、前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
The invention described in claim 4 is the method for producing a high aspect ratio structure sheet according to any one of
請求項4に係る製造方法によれば、界面活性剤として、非イオン性界面活性剤を用いることで、人体に影響を与えずに、ポリマー溶解液の濡れ性を改善することができる。 According to the production method of claim 4, by using a nonionic surfactant as the surfactant, the wettability of the polymer solution can be improved without affecting the human body.
非イオン性界面活性剤として、例えば、ステアリン酸スクロースに代表される脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油等を挙げることができる。 Examples of nonionic surfactants include fatty acid esters typified by sucrose stearate, polyoxyethylene castor oil, and the like.
請求項5に記載された発明は、前記乾燥工程で形成された前記ポリマーシートの膜厚が200μm以下であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
The invention described in claim 5 is the high aspect ratio structure according to any one of
請求項6に記載された発明は、前記モールドがシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。
The invention described in claim 6 relates to a method for producing a high aspect ratio structure sheet according to any one of
請求項7に記載された発明は、前記凸部の先端の曲率半径が5μm以下であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の高アスペクト比構造シートの製造方法に関する。 Invention of Claim 7 is related with the manufacturing method of the high aspect ratio structure sheet | seat as described in any one of Claims 1-6 whose curvature radius of the front-end | tip of the said convex part is 5 micrometers or less. .
本発明によれば、プルランを含むポリマー溶解液に界面活性剤を添加して、ポリマー溶解液の濡れ性を改善することにより、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体を有するシートを容易に製造することができる。 According to the present invention, by adding a surfactant to a polymer solution containing pullulan to improve the wettability of the polymer solution, a sheet having a structure with a high aspect ratio with a sharp tip is easily obtained. Can be manufactured.
以下添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。まず本発明の一実施形態に係る高アスペクト比構造シートの製造方法を説明し、次に当該方法により製造される高アスペクト比構造シートの構造例について説明する。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings. First, a method for manufacturing a high aspect ratio structure sheet according to an embodiment of the present invention will be described, and then a structural example of the high aspect ratio structure sheet manufactured by the method will be described.
図1は、本発明の一実施形態に係る高アスペクト比構造シートが製造されるまでの様子を示す図である。 FIG. 1 is a diagram illustrating a state until a high aspect ratio structure sheet according to an embodiment of the present invention is manufactured.
まず、図1(a)に示すように、針状凹部12を有するモールド10を準備する。針状凹部12は、モールド10の平坦面16に比べてくぼんだ領域であり、最深部14に向かって徐々に幅が狭くなる構造を有する。針状凹部12の形状は、所望の形状のマイクロニードルが得られるように、ポリマー溶解液20の乾燥収縮の影響を考慮して決定することが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のマイクロニードルを形成する観点から、針状凹部12の幅(直径)を10〜500μmにして、最深部14の曲率半径を10μm以下にすることが好ましい。また、針状凹部12の深さは、10〜1000μmであることが好ましく、100〜1000μmであることがさらに好ましい。
First, as shown to Fig.1 (a), the
モールド10の材質は特に限定されないが、高アスペクト比構造シートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーンゴム等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。
Although the material of the
次に、図1(b)に示すように、モールド10にポリマー溶解液20を付与する。このとき、モールド10への注型を容易にする目的で、モールド10の針状凹部12が配列した領域の周りに枠を設けて、当該枠の中にポリマー溶解液20を付与することが好ましい。
Next, as shown in FIG. 1B, a
ポリマー溶解液20の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶解液20を滴下する態様は、ポリマー溶解液20の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
Examples of the method for applying the
ポリマー溶解液20は、水・アルコール・メチルエチルケトン(MEK)などの溶媒にポリマーが分散した溶液であり、濡れ性を改善する目的で、界面活性剤が添加されている。
The
ポリマー溶解液20のポリマーは、生体内で分解されやすい材料(生分解性材料)であるとともに、生体適合性を有する材料(生体適合材料)であるプルランを使用することが好ましい。プルランは、低温でのキャスト成形が可能な材料であるから、ポリマー溶解液20に薬剤を添加する場合に、シート成形時の薬剤の熱劣化を防止できる。また、プルランは、アレルギーリスクが低く、患者体内における溶解速度が大きいので、生分解性の経皮吸収シートを作製するために好適に用いることができる。プルラン以外にも、例えば、グルコース、マルトースなどの糖類や、ゼラチン、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用してもよい。
The polymer of the
ポリマー溶解液20のプルラン濃度は、成形性を損なわずに溶媒揮発に要する時間を短縮する観点から、5〜30重量%であることが好ましい。またポリマー溶解液20の粘度は、ポリマー溶解液20の凹部12への充填を容易にする観点から、5Pa・sec以下であることが好ましく、2Pa・sec以下であることがさらに好ましい。
The pullulan concentration of the
ポリマー溶解液20に添加される界面活性剤は、人体への影響が少ない非イオン性界面活性剤であることが好ましく、例えば、ステアリン酸スクロースに代表される脂肪酸エステルや、ポリオキシエチレンヒマシ油等を用いることができる。界面活性剤の添加量は、界面活性剤の種類により異なるが、好ましくは5重量%以下であり、より好ましくは1重量%である。なお、界面活性剤を添加した後のポリマー溶解液20の表面張力は、薄膜の高アスペクト比構造シートを容易に製造する観点から、40mN/m以下に調整することが好ましい。
The surfactant added to the
ポリマー溶解液20は、界面活性剤以外にも、種々の添加剤を含んでいてもよく、例えば、患者に投与すべき薬剤をポリマー溶解液20に添加してもよい。薬剤としては、例えば、糖尿病薬(インシュリン)、心臓血管拡張剤(ニトログリセリン)、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤等を使用することができる。また、患者体内に薬剤をより効率的に浸透させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドをポリマー溶解液20に添加してもよい。
The
ポリマー溶解液20の付与量(膜厚)は、所望の膜厚の高アスペクト比構造シートが得られるように、ポリマー溶解液20のポリマー濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。例えば、ポリマー溶解液20の付与量(膜厚)を、0.1〜10mmの範囲で調節することができる。
The application amount (film thickness) of the
次に、図1(c)に示すように、モールド10に付与されたポリマー溶解液20を乾燥固化する。ポリマー溶解液20を乾燥固化する方法として、ポリマー溶解液20を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶解液20の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
Next, as shown in FIG.1 (c), the
この後、モールド10から剥離することで、図1(d)に示すような、マイクロニードル24を有するポリマーシート22が得られる。
Thereafter, by peeling from the
ポリマーシート22の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート22の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート22の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
As an aspect of peeling of the
次に、上述の工程により製造されるポリマーシート22の構造について説明する。
Next, the structure of the
図2は本実施形態に係る方法により製造されるポリマーシートの構造例を示す断面図である。 FIG. 2 is a cross-sectional view showing a structural example of a polymer sheet manufactured by the method according to the present embodiment.
マイクロニードル24の形状は、例えば、円錐または角錐などの錐形状であってもよい。マイクロニードル24は、より効率的な薬剤投与を可能にする観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、マイクロニードル24の幅(直径)は10〜500μmであることが好ましく、マイクロニードル24の先端の曲率半径は5μm以下であることが好ましい。マイクロニードル24の高さは10〜1000μmであることが好ましく、100〜1000μmであることがさらに好ましい。また、マイクロニードル24のアスペクト比は、1以上であることが好ましく、2以上であることがさらに好ましい。ここで、マイクロニードル24の高さは基底部26の表面からの突起長さHを意味し、マイクロニードル24のアスペクト比Aは、マイクロニードル24の高さ(突起長さ)Hと幅(直径)Dを用いて、A=H/Dにより定義される。
The shape of the microneedle 24 may be, for example, a cone shape such as a cone or a pyramid. The microneedle 24 is preferably a high aspect ratio structure with a sharp pointed tip from the viewpoint of enabling more efficient drug administration. For example, the width (diameter) of the microneedle 24 is preferably 10 to 500 μm, and the radius of curvature of the tip of the microneedle 24 is preferably 5 μm or less. The height of the microneedle 24 is preferably 10 to 1000 μm, and more preferably 100 to 1000 μm. Further, the aspect ratio of the microneedle 24 is preferably 1 or more, and more preferably 2 or more. Here, the height of the microneedle 24 means the projection length H from the surface of the
マイクロニードル24の本数は、特に限定されず、一本であってもよいし、複数本であってもよい。また、複数本のマイクロニードル24を、2次元配列又は3次元配列してもよい。
The number of
基底部26の膜厚tは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルなポリマーシート22を形成する観点から、200μm以下であることが好ましく、100μm以下であることがさらに好ましい。
The film thickness t of the
次に、ポリマーシート22の製造に用いられるモールド10の作製方法について説明する。モールド10の作製方法として、ドリルを用いた機械加工によりニッケルや銅などの金属板に針状凹部12を穿孔する方法や、原版を樹脂で型取りする方法や、電鋳により原版の反転形状を形成する方法が挙げられる。
Next, a method for producing the
図3は樹脂型取りによるモールド作製方法を示す図である。原版40に樹脂溶液を注型して固化した後に、原版40から剥離して、モールド10を作製する。モールド10の作製に用いる原版40は、金属材料を機械加工することで作製してもよいし、電子ビームリソグラフィ及びエッチングにより、石英、ガラス、シリコン等の無機材料を微細加工することで作製してもよい。耐久性の高い材料を用いて原版40を作製すれば、一個の原版40を繰り返し使用して、モールド10の作製を反復することも可能である。
FIG. 3 is a diagram showing a mold manufacturing method by resin molding. After the resin solution is cast on the
上述の方法で作製されるモールド10は単独で使用してもよいし、複数のモールド10を並べて使用してもよい。図4は複数のモールドを含む大面積モールドを示す図である。
The
図4に示す大面積モールド100は、複数のモールド10が接着剤層42を介して基板44に固定された構成を有する。大面積モールド100を用いてポリマーシート22を製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
A
以上、本発明の一例について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。 As described above, an example of the present invention has been described in detail. However, the present invention is not limited to this example, and various improvements and modifications may be made without departing from the scope of the present invention.
例えば、上述の実施形態では、モールド10にポリマー溶解液20を付与した後、続けて、ポリマー溶解液20を乾燥固化する例について説明したが、ポリマー溶解液20を乾燥固化する前に、ポリマー溶解液20の針状凹部12への充填を促進してもよい。ポリマー溶解液20の針状凹部12への充填を促進する方法として、ポリマー溶解液20をモールド10に注型した後にポリマー溶解液20を加圧する方法や、ポリマー溶解液20を減圧下でモールド10に注型した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
For example, in the above-described embodiment, the example in which the
図5はポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。 FIG. 5 is a view showing a pressure filling device that promotes filling of the polymer solution into the needle-like concave portion.
図5に示す加圧充填装置50は、流入口58及び排出口60を備える耐圧容器52と、耐圧容器52の内部に設けられた台座54と、耐圧容器52に加圧流体を送り込むコンプレッサー56とを含む。以下で、加圧充填装置50の動作について説明する。
A
ポリマー溶解液20を注型したモールド10が台座54に載置された状態で、コンプレッサー56により、流入口58を介して耐圧容器52に加圧流体を送り込む。コンプレッサー56による加圧は、例えば、圧力が0.01〜5MPaの範囲で、加圧時間が5sec〜5000secの条件で行われる。なお、ポリマー溶解液20の注型は、耐圧容器52の中で行ってもよい。
In a state where the
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶解液20への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶解液20に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。例えば、ポリマー溶解液20の溶媒が水の場合は、加圧流体として窒素ガスを用いることが好ましい。
As the pressurized fluid, gas or liquid can be used. Examples of the gas that can be used as the pressurized fluid include air. From the viewpoint of preventing dissolution of the pressurized fluid in the
ポリマー溶解液20の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶解液20の溶媒と同種の液体を耐圧容器52の内部に予め溜めておき、耐圧容器52の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
From the viewpoint of preventing an increase in viscosity due to volatilization of the
上述のように、ポリマー溶解液20の針状凹部12への充填を促進することで、最深部14を含む針状凹部12の全域にポリマー溶解液20を迅速に充填することが可能となる。これにより、先端が鋭く尖ったマイクロニードル24を、より確実に、形成することが可能になる。
As described above, by facilitating the filling of the
上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように高アスペクト比構造シートを作製して、マイクロニードルの成形性及びシート柔軟性(フレキシブル性)を評価した。 By the method according to the above-described embodiment, a high aspect ratio structure sheet was produced as described below, and the microneedle moldability and sheet flexibility (flexibility) were evaluated.
[実施例1]
<モールドの作製>
まず、40mm×40mmの平滑な銅板の中央部10mm×10mmの領域に、ダイヤモンドバイトを用いた切削加工により、底辺長が160μm、高さが400μmの四角錐形状を、ピッチ460μmで形成して、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム(信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用RTVゴム)の転写品を作製し、厚さが5mmであって、サイズが40mm×40mmのモールドを得た。モールドの中央部10mm×10mmには、深さが400μm、幅が160μmである四角錐状の凹部が形成された。
[Example 1]
<Mold production>
First, a square pyramid shape with a base length of 160 μm and a height of 400 μm is formed at a pitch of 460 μm by cutting using a diamond tool in a central 10 mm × 10 mm region of a smooth copper plate of 40 mm × 40 mm, An original plate was prepared. Using this original plate, a transfer product of silicone rubber (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., RTV rubber for Shin-Etsu silicone mold making) was produced, and a mold having a thickness of 5 mm and a size of 40 mm × 40 mm was obtained. A quadrangular pyramid-shaped recess having a depth of 400 μm and a width of 160 μm was formed in the
<ポリマー溶解液の調製>
プルラン(株式会社林原製、プルラン)を40℃の温水で溶解し、プルラン濃度が15重量%の水溶液を調製した。さらに、界面活性剤PEG−5水添ヒマシ油(日光ケミカルズ株式会社製、NIKKOL HCO−5)を1重量%添加して、40℃で攪拌し、40℃で保温した。これにより、プルラン水溶液は、表面張力が32mN/m、粘度が約450mPa・secになった。
<Preparation of polymer solution>
Pullulan (manufactured by Hayashibara Co., Ltd., pullulan) was dissolved in warm water at 40 ° C. to prepare an aqueous solution having a pullulan concentration of 15% by weight. Further, 1% by weight of surfactant PEG-5 hydrogenated castor oil (Nikko Chemicals, NIKKOL HCO-5) was added, stirred at 40 ° C., and kept at 40 ° C. As a result, the aqueous pullulan solution had a surface tension of 32 mN / m and a viscosity of about 450 mPa · sec.
<ポリマー溶解液の注型>
サイズが40mm×40mm、厚さが3mmのシリコーンシート(信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートBAグレード)の中央部分に、30mm×30mmの開口部を設けた。モールドの四角錐孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド(シリコーンシートの開口部)に、ポリマー溶解液を1ml滴下した。
<Polymer solution casting>
An opening of 30 mm × 30 mm was provided in the central portion of a silicone sheet having a size of 40 mm × 40 mm and a thickness of 3 mm (manufactured by Shin-Etsu Finetech Co., Ltd., Shinetsu Silicon Sheet BA grade). The silicone sheet was laminated and bonded to the mold in a state in which the square pyramid hole pattern portion of the mold was positioned so as to be exposed from the opening of the silicone sheet. Then, 1 ml of polymer solution was dripped at the mold (silicone sheet opening) to which the silicone sheet was adhered using a dispenser.
<加圧充填装置>
内径150mm、長さ150mm、肉厚10mmのアクリルパイプに、肉厚1mmのアクリル底板を溶接して、上部の開口部にはO-リング用の溝が刻まれたアクリルフランジを取り付けた。この後、フランジにボルトで固定可能な蓋を取り付けて、耐圧容器を作製した。
<Pressure filling device>
An acrylic bottom plate having a thickness of 1 mm was welded to an acrylic pipe having an inner diameter of 150 mm, a length of 150 mm, and a thickness of 10 mm, and an acrylic flange having an O-ring groove engraved in the upper opening was attached. Then, the lid | cover which can be fixed with a volt | bolt was attached to the flange, and the pressure-resistant container was produced.
蓋に2つの貫通口(流入口及び排出口)を設けて、流入口をコンプレッサーと接続し、排出口に弁を設けた。流入口とコンプレッサーとの間には、圧力計を配置した。 The lid was provided with two through-holes (inlet and outlet), the inlet was connected to a compressor, and a valve was provided at the outlet. A pressure gauge was placed between the inlet and the compressor.
高さ50mmの脚に支持される、直径が100mmのアクリル製ステージを、耐圧容器の内部に設置した。さらに、耐圧容器全体を加熱ジャケットで覆った。 An acrylic stage having a diameter of 100 mm supported by a leg having a height of 50 mm was installed inside the pressure vessel. Furthermore, the entire pressure vessel was covered with a heating jacket.
<ポリマー溶解液の加圧充填>
ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ40mmまで温水を溜めた。ポリマー溶解液を注型したモールドを、耐圧容器内のステージ上に載置して、フランジと蓋の間にO-リングを挟み、耐圧容器をボルトで密封した。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を40℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。これにより、耐圧容器内の圧力を、0.5MPaで、5分間保持した。
<Pressure filling of polymer solution>
In order to prevent volatilization of water which is a solvent of the polymer solution, hot water was stored up to a height of 40 mm at the bottom of the pressure vessel. The mold in which the polymer solution was cast was placed on the stage in the pressure vessel, an O-ring was sandwiched between the flange and the lid, and the pressure vessel was sealed with a bolt. After heating the inside of a pressure vessel to 40 degreeC with the heating jacket, compressed air was inject | poured in the pressure vessel from the compressor. Thereby, the pressure in the pressure vessel was held at 0.5 MPa for 5 minutes.
<乾燥工程>
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、35℃、12時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により、ポリマー溶解液が固化して、ポリマーシートが得られた。
<Drying process>
The mold was taken out from the pressure vessel, put into an oven, and dried at 35 ° C. for 12 hours. By the drying treatment, the polymer solution was solidified to obtain a polymer sheet.
<剥離工程>
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離した。
<Peeling process>
After the silicone sheet laminated and adhered to the mold was removed, an adhesive tape was attached to the back surface of the polymer sheet, and the entire adhesive tape was peeled off from the mold.
<成形品>
モールドから剥離したポリマーシートは、四角錐ニードルの三次元配列構造が表面に形成され、基底部の膜厚は170μmであった。四角錐ニードルは、平均高さが400μm、平均底面長が160μm、先端の平均曲率半径が5μmであった。
<Molded product>
The polymer sheet peeled from the mold had a three-dimensional array structure of quadrangular pyramid needles formed on the surface, and the film thickness of the base portion was 170 μm. The quadrangular pyramid needle had an average height of 400 μm, an average bottom length of 160 μm, and an average radius of curvature at the tip of 5 μm.
[比較例1]
実施例1の方法で、プルラン水溶液を、ディスペンサで3ml滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が500μmであった。
[Comparative Example 1]
By the method of Example 1, 3 ml of an aqueous pullulan solution was dropped with a dispenser. The polymer sheet finally obtained had a base film thickness of 500 μm.
[比較例2]
実施例1の方法で、界面活性剤を含まないポリマー溶解液を用いてポリマーシートを作製した。ポリマー溶解液の表面張力は、67mN/mであった。また、最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が380μmであった。
[Comparative Example 2]
By the method of Example 1, a polymer sheet was prepared using a polymer solution containing no surfactant. The surface tension of the polymer solution was 67 mN / m. Further, the finally obtained polymer sheet had a base film thickness of 380 μm.
[比較例3]
比較例2の方法で、界面活性剤を含まないポリマー溶解液を、ディスペンサで3ml滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が500μmであった。
[Comparative Example 3]
In the method of Comparative Example 2, 3 ml of a polymer solution not containing a surfactant was dropped with a dispenser. The polymer sheet finally obtained had a base film thickness of 500 μm.
[実施例及び比較例の比較検討]
上述の実施例1及び比較例1〜3により得られたポリマーシートについて、以下の方法で、マイクロニードルの成形性及びポリマーシートのフレキシブル性の評価を行った。
[Comparison study of Examples and Comparative Examples]
About the polymer sheet obtained by the above-mentioned Example 1 and Comparative Examples 1-3, the moldability of a microneedle and the flexibility of a polymer sheet were evaluated by the following methods.
<マイクロニードルの成形性>
ポリマーシートの表面に形成された四角錐ニードルの高さを測長し、350μm以上の四角錐ニードルの割合を計算して、以下の評価基準に基づいて、ニードル成形性を評価した。
<Microneedle moldability>
The height of the quadrangular pyramid needle formed on the surface of the polymer sheet was measured, the ratio of the quadrangular pyramid needle of 350 μm or more was calculated, and the needle moldability was evaluated based on the following evaluation criteria.
○:高さ350μm以上のニードルの割合が100%
△:高さ350μm以上のニードルの割合が50%以上、100%未満
×:高さ350μm以上のニードルの割合が50%未満
<ポリマーシートのフレキシブル性>
ポリマーシート中央部10mm×10mmに、四角錐ニードルのパターンが位置するように、ポリマーシートを20mm×20mmの大きさにカットした。このシートの裏面を、30mm×30mmの医療用テープの中央部に貼り付けて固定して、評価用サンプルを作製した。そして、医療用テープの平行な2辺が重なるように、評価用サンプルを折り曲げて、下記の基準に基づいて、ポリマーシートのフレキシブル性を評価した。
○: The ratio of needles with a height of 350 μm or more is 100%
Δ: Ratio of needles with a height of 350 μm or more is 50% or more and less than 100% ×: Ratio of needles with a height of 350 μm or more is less than 50% <Flexibility of polymer sheet>
The polymer sheet was cut into a size of 20 mm × 20 mm so that the pattern of the quadrangular pyramid needles was located at the center of the
○:折り曲げても、元のシート形状に戻る
×:折り曲げることで、ポリマーシートが割れる、又はテープから剥がれる
○: Even if it is folded, it returns to the original sheet shape ×: By folding, the polymer sheet breaks or peels off from the tape
この表1から、比較例2及び3では、表面張力が高いため、針状凹部の最深部までポリマー溶解液が十分に濡れ広がっていないことが分かった。また、比較例1〜3では、シート膜厚が厚いため、フレキシブル性が十分でないことが分かった。なお、比較例2の場合に、フレキシブル性が十分でなかったのは、ポリマー溶解液がモールド表面に濡れ広がることができず、液滴状のまま固化されるため、結果として、ポリマーシートの膜厚が厚くなってしまうためである。 From Table 1, it was found that in Comparative Examples 2 and 3, since the surface tension was high, the polymer solution did not spread sufficiently to the deepest part of the needle-like recess. Moreover, in Comparative Examples 1-3, since the sheet | seat film thickness was thick, it turned out that flexibility is not enough. In the case of Comparative Example 2, the reason why the flexibility was not sufficient was that the polymer solution could not spread on the mold surface and was solidified in the form of droplets. This is because the thickness is increased.
一方、表面張力が40mN/m以下であり、ポリマーシートの膜厚が200μm以下の場合(実施例1)は、マイクロニードルの成形性が良好であり、ポリマーシートのフレキシブル性も高いことが確認された。 On the other hand, when the surface tension is 40 mN / m or less and the film thickness of the polymer sheet is 200 μm or less (Example 1), it is confirmed that the moldability of the microneedle is good and the flexibility of the polymer sheet is also high. It was.
10…モールド、12…針状凹部、14…最深部、16…平坦面、20…ポリマー溶解液、22…ポリマーシート、24…マイクロニードル、26…基底部、40…原版、42…接着剤層、44…基板、100…大面積モールド、50…加圧充填装置、52…耐圧容器、54…台座、56…コンプレッサー、58…流入口、60…排出口
DESCRIPTION OF
Claims (7)
前記凹部の反転形状である凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液を乾燥固化する乾燥固化工程と、
前記乾燥固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする高アスペクト比構造シートの製造方法。 An application step of applying a polymer solution containing pullulan and a surfactant to a mold in which a recess having a high aspect ratio structure is formed,
A drying and solidifying step of drying and solidifying the polymer solution so as to form a polymer sheet having a convex portion that is the inverted shape of the concave portion;
And a peeling step of peeling the polymer sheet formed in the drying and solidifying step from the mold.
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