JP2009215214A

JP2009215214A - α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2009215214A
Application number: JP2008060123A
Authority: JP
Inventors: Osamu Kobayashi; 修小林; Takahiro Yamashita; 恭弘山下
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2009-09-24
Anticipated expiration: 2028-03-10
Also published as: JP4756608B2

Abstract

【課題】１，４−付加反応と［３＋２］付加環化反応との選択性が高い生成物を得ることが出来るα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、電子不足オレフィンとを反応させるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。一般式［Ｉ］

（但し、Ｒ^６は置換基を有していても良い炭化水素基、Ｒ^７は水素原子または炭化水素基、Ｒ^８は水素原子または炭化水素基、Ｒ^９は炭化水素基である。全てのＲ^９は同一でも異なっていても良い。）
【選択図】なし

Description

本発明はα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法に関する。

α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法が提案されている。
Jaszay, Z. M.; Nemeth, G.; Pham, T. S.; Petnehazy, I.; Grun, A.; Toke, L. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3837-3840. Kim, D. Y.; Suh, K. H.; Huh, S. C.; Lee, K. Synth. Commun. 2001, 31, 3315. Dondas, H. A.; Durust, Y.; Grigg, R.; Slater, M. J.; Sarker, M. A. B. Tetrahedron 2005, 61, 10667. Dehnel, A.; Kanabus-Kaminska, J. M.; Lavielle, G. Can. J. Chem. 1988, 66, 310. Dehnel, A.; Lavielle, G. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1315.

さて、これまでの提案になるものでは、塩基を化学量論量以上用いる必要が有った。又、これ等の反応系では、しはしば、１，４−付加反応と［３＋２］付加環化反応とが同時に起こってしまい、選択性が十分とは言えない。

従って、本発明が解決しようとする課題は、触媒量の塩基を用いて１，４−付加反応と［３＋２］付加環化反応との選択性が高い生成物を得ることが出来るα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法を提供することである。

前記の課題は、α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［Ｉ］

（但し、Ｒ^６は炭化水素基、Ｒ^７は水素原子または炭化水素基、Ｒ^８は水素原子または炭化水素基、Ｒ^９は炭化水素基である。全てのＲ^９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］

（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ^１０，Ｒ^１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）

特に、下記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
上記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネート（一般式［Ｉ］におけるＲ^７は水素原子）と、上記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［ＩＩＩ］

又は、下記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
上記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネート（一般式［Ｉ］におけるＲ^７は置換基を有していても良い炭化水素基）と、上記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［ＩＶ］

又、上記α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、アルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒が用いられることを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。又、上記α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、アルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）および配位子から構成される触媒が用いられることを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。尚、配位子は、例えば下記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物である。
一般式［Ｖ］

（但し、Ｒ^１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基またはアルコキシ基である。）
一般式［ＶＩ］

（但し、Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５は水素原子または炭化水素基である。）

本発明によれば、触媒量の塩基を用いて高選択的に生成物を得ることが出来る。すなわち、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基のα，β−不飽和カルボニル化合物への１，４−付加反応や［３＋２］付加環化反応は、グルタミン酸やプロリンのホスホン酸アナログを容易に合成できる有用な反応である。従って、グルタミン酸のホスホン酸アナログやプロリンのホスホン酸アナログを効率的に合成できる。

尚、本発明の反応に際しては、例えばアルカリ土類金属アルコキシドが触媒として有効に機能する。中でも、バリウムアルコキシドが用いられた場合には高活性を示し、ビスオキサゾリン配位子存在下で、アミノ基上の置換基の選択によって、１，４−付加体と［３＋２］付加環化体を、各々、高収率・高選択的に得ることが出来た。

本発明は、α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法である。そして、下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる工程を具備する。
一般式［Ｉ］

一般式［ＩＩ］

尚、上記一般式において、Ｒ^６は炭化水素基である。この炭化水素基は、置換基（例えば、ハロゲンやアルコキシ基）を有していても良い炭化水素基（好ましくは、芳香族炭化水素基。更には、炭素数が６〜１０の芳香族炭化水素基。中でも、フェニル基。）である。Ｒ^７は水素原子または炭化水素基である。この炭化水素基は、置換基を有していても良い炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｒ^８は、水素原子または炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜８の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｒ^９は、炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜８の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｗは、電子求引性基である。例えば、アミド基、アルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、スルホニル基、或いはＣＯＮＲ（ＯＲ）基（Ｒは炭素数が１〜１０の飽和炭化水素基）等の電子求引性基である。Ｒ^１０，Ｒ^１１は、水素原子または炭化水素基である。この炭化水素基は、好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基である。Ｒ^１２は、水素原子、炭化水素基、又は電子求引性基である。この炭化水素基は、好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基である。電子求引性基は、好ましくは、アミド基、アルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、スルホニル基、或いはＣＯＮＲ（ＯＲ）基（Ｒは炭素数が１〜１０の飽和炭化水素基）である。

上記において、Ｒ^７が水素原子の場合には、［３＋２］付加環化反応が優先的に起こり、上記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体が得られる。そして、Ｒ^７が炭化水素基の場合には、１，４−付加反応が優先的に起こり、上記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体が得られる。

本発明の反応には好ましくは触媒が用いられる。この触媒は、好ましくはアルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオン（例えば、ハロゲンイオンやアルコキシドイオン）である。中でも、バリウムアルコキシド。）で構成される。尚、反応性が高い基質の場合には、この触媒には、上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物の如きの配位子は無くても良い。

しかしながら、反応性が低い基質（例えば、上記の［Ａ］，［Ｂ］の如きの化合物）の場合には、上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物の如きの配位子が用いられると好ましい。すなわち、反応性が低い基質の場合には、用いられる触媒は、好ましくは、アルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオン（例えば、ハロゲンイオンやアルコキシドイオン）である。中でも、バリウムアルコキシド。）および配位子から構成される。上記配位子は、例えば上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物である。そして、このような触媒が用いられた場合、反応性（Ｂ、１，４−付加）や選択性（Ａ、［３＋２］付加環化）が向上する。

以下、更に詳しく説明する。
［［３＋２］付加環化反応］

減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、そしてBa(O^tBu)₂ (0.015mmol)，bis(2-benzoxazolyl)methane (0.0165mmol)及びMS 4A (100 mg)を秤量して中に入れた。グローブボックスから取り出した反応容器に、塩化メチレン(0.5mL)を加え、３０℃で２時間撹拌した。２時間の撹拌後、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基(0.45 mmol)の塩化メチレン溶液(0.5mL)と、α，β−不飽和カルボニル化合物(0.30 mmol)の塩化メチレン溶液(0.5mL)とを順次加えた。そして、このままの温度で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、反応を停止させた。
ここに、塩化メチレン(10mL)を加え分液し、塩化メチレン(20mL)で三回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)で乾燥した。このようにして得られた粗生成物を濾過、減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane:Acetone = 1:2)にて精製し、目的物を得た。
この目的物（５）の特徴は下記に示す通りのものであり、上記反応式で示された構造式のものであった。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.11(m, 5H), 4.54(d, 1H, J=9.2 Hz), 4.25-4.15 (m, 4H,), 3.63-3.54(m, 1H,), 3.54(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.32(br s, 1H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.32(t, 6H, J=9.2 Hz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.3, 140.6, 127.9, 127.8, 127.5, 127.1, 65.0 (d, J_PC= 17.2 Hz), 62.7 (dd, J_PC= 27.8 Hz, J_PC= 6.7 Hz), 61.3, 55.7, 54.1, 46.8 (d, J_PC= 14.4 Hz), 32.2, 30.1, 16.73, 16.68.
³¹P-NMR(161.8 MHz, CDCl₃): δ 26.6.

［１，４−付加反応］

減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、そしてBa(O^tBu)₂ (0.015mmol)，bis(2-benzoxazolyl)methane (0.0165mmol)及びMS 5A (100 mg)を秤量して中に入れた。グローブボックスから取り出した反応容器に、ジメチルスルホキシド(0.5mL)を加え、３０℃で２時間撹拌した。２時間の撹拌後、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基(0.45 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(0.5mL)と、α，β−不飽和カルボニル化合物(0.30 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(0.5mL)を順次加えた。そして、このままの温度で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、反応を停止させた。
ここに、塩化メチレン(10mL)を加えて分液し、塩化メチレン(20mL)で三回抽出した。水(100mL)を加えて洗浄し、有機層に無水硫酸ナトリウム(Na₂SO₄)を加え、乾燥した。このようにして得られた粗生成物を濾過、減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane:Acetone = 1:2)にて精製し、目的物を得た。
この目的物（３）の特徴は下記に示す通りのものであり、上記反応式で示された構造式のものであった。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.24(m, 3H), 7.08(d, 2H, J=6.4 Hz), 4.15-3.99 (m, 4H,), 3.66-3.57(m, 1H,), 3.60(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.36-2.01(m, 4H), 1.29-1.21(m, 6H), 1.07-1.01(q, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 180.1, 180.0, 137.3, 128.3, 128.2, 127.1, 62.4 (d, J_PC= 40.3 Hz), 61.2, 59.8 (d, J_PC= 159 Hz), 39.6, 32.3, 28.9, 25.9, 20.29, 20.27, 20.0, 16.6, 16.5.
³¹P-NMR(161.8 MHz, CDCl₃): δ 25.0.

代理人宇高克己

Claims

α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］

（但し、Ｒ^６は炭化水素基、Ｒ^７は水素原子または炭化水素基、Ｒ^８は水素原子または炭化水素基、Ｒ^９は炭化水素基である。全てのＲ^９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］

（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ^１０，Ｒ^１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
下記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］

（但し、Ｒ^６は炭化水素基、Ｒ^７は水素原子、Ｒ^８は水素原子または炭化水素基、Ｒ^９は炭化水素基である。全てのＲ^９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］

（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ^１０，Ｒ^１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
一般式［ＩＩＩ］
下記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］

（但し、Ｒ^６は炭化水素基、Ｒ^７は炭化水素基、Ｒ^８は水素原子または炭化水素基、Ｒ^９は炭化水素基である。全てのＲ^９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］

（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ^１０，Ｒ^１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
一般式［ＩＶ］
アルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒が用いられる
ことを特徴とする請求項１〜請求項３いずれかのα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
アルカリ土類金属塩ＭＸ_２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）および配位子から構成される触媒が用いられる
ことを特徴とする請求項１〜請求項３いずれかのα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
配位子が下記一般式［Ｖ］で表される化合物である
ことを特徴とする請求項５のα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｖ］

（但し、Ｒ^１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基またはアルコキシ基である。）
配位子が下記一般式［ＶＩ］で表される化合物である
ことを特徴とする請求項５のα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［ＶＩ］

（但し、Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５は水素原子または炭化水素基である。）