JP2009209085A - 4−置換−14−エピ−プレビタミンd3誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】骨粗鬆症治療剤として有用な新規ビタミンD3誘導体を提供する。
【解決手段】下記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【化1】
[式中、Rは水素原子もしくは炭素数1〜4のアルキル基を表す。]
【選択図】なし
【解決手段】下記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【化1】
[式中、Rは水素原子もしくは炭素数1〜4のアルキル基を表す。]
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として有用な4−置換−14−エピ−プレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、およびそれらを用いた骨粗鬆症治療剤に関する。
活性型ビタミンD3誘導体は、小腸でのカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形成を調節する等の作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として使用されている。また、副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌抑制作用を有し、PTHの亢進した二次性副甲状腺機能亢進症の治療に用いられている。さらに、これらの作用に加えて免疫調節作用、細胞増殖抑制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、例えば、癌、乾癬、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、アクネ、湿疹、皮膚炎等の疾患治療剤への適応が検討されている。
一般にビタミンD3誘導体(2)は、下記スキーム1に示すようにプレ体(3)との平衡状態で存在する。なお、下記スキーム1は代表的な活性型ビタミンD3である1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の場合を示している。
この平衡におけるプレ体の存在比は一般に小さいことから、プレ体の医薬品への適用可能性は詳しく研究されていない。
ところで、ビタミンD3誘導体の14位をエピ化させた14−エピ体は、平衡がプレ体に偏り、これが安定に存在することがオカムラらにより報告されている(下記スキーム2、非特許文献1参照)。
ところで、ビタミンD3誘導体の14位をエピ化させた14−エピ体は、平衡がプレ体に偏り、これが安定に存在することがオカムラらにより報告されている(下記スキーム2、非特許文献1参照)。
しかしながら、これまでにプレ体(5)についてビタミンDレセプターへの親和性やin vivoでの小腸カルシウム吸収、骨カルシウム動員などが報告されているものの(非特許文献1、特許文献1参照)、これらの活性は活性型ビタミンD3誘導体に比較して非常に弱く、プレ体(5)についてはビタミンD様作用を利用したさまざまな疾患に対する治療剤としての効果は期待できなかった。また、プレ体(5)以外に安定に存在するプレビタミンD3誘導体は報告されておらず、プレビタミンD3誘導体の疾患治療剤としての有用性は未だ確認されていない。すなわち、プレビタミンD3誘導体についての技術的知見、特に生理活性に関する知見は、ほとんど蓄積されていなかった。
一方、ビタミンD3骨格の4位への化学修飾は、メチル置換体(非特許文献2参照)、ジメチル置換体(非特許文献3参照)、フッ素置換体(非特許文献4参照)などが知られている。しかしながら、これらの活性は報告されていないか、されていても非常に弱いものであった。さらに同様の効果がプレビタミンD3誘導体に適用できるか否かは、その分子構造がプレビタミンD3骨格と全く異なることから予測不可能である。
本発明の目的は、ビタミンD様作用を有するビタミンD3誘導体を提供することである。
また、本発明の目的は、それらビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、または皮膚炎の治療剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、それらビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、または皮膚炎の治療剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は下記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
すなわち、本発明は下記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物である。
ここで式(1)中のRは、水素原子もしくは炭素数1〜4のアルキル基を表す。
また、本発明は、上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。
また、本発明は、上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。
また、本発明は、上記式(1)で表されるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤である。
なお、上記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体は、溶液中ではそれに対応する少量のビタミンD3誘導体と平衡状態にあるが、かかるビタミンD3誘導体やその医薬上許容される溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。また、かかるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。さらに、かかるビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤も本発明の範囲に含まれる。
本発明によれば、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎などに代表される様々な疾患の治療に有効なプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。C1−C4のアルキル基とは、炭素数1から4のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基を具体的な基として挙げることができる。
アルキル基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族炭化水素基をいう。C1−C4のアルキル基とは、炭素数1から4のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基を具体的な基として挙げることができる。
上記式(1)中、Rは水素原子もしくは炭素数1〜4のアルキル基を表す。これらの中でも、水素原子、メチル基が好ましい。
なお、上記式(1)中、4位の立体配置は、R配置、S配置のいずれでもよい。
なお、上記式(1)中、4位の立体配置は、R配置、S配置のいずれでもよい。
本発明のプレビタミンD3誘導体は、必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノ−ル、t−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、t−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
本発明のプレビタミンD3誘導体の具体例としては、以下のものが挙げられる。
化合物(1a): 4(R)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1b): 4(S)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1c): 4(R)−メトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1d): 4(S)−メトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1e): 4(R)−エトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1f): 4(S)−エトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1a): 4(R)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1b): 4(S)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1c): 4(R)−メトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1d): 4(S)−メトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1e): 4(R)−エトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
化合物(1f): 4(S)−エトキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD3
上記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体の製造はいかなる方法で行ってもよいが、例えば下記スキ−ム3のように行うことができる。すなわち、文献既知の化合物(6)(ウーら(Y.Wu et al.)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Eur.J.Org.Chem.)、3779−3818頁、2001年)と、化合物(7)をカップリングした後、水酸基の保護基を脱保護し、化合物(9)と目的物(1)の混合物を得る。これを熱異性化させて目的物(1)に平衡を偏らせた後、分離精製を行うことで目的物(1)を得ることができる。
(スキーム中、R’は、水酸基の保護基あるいは炭素数1〜4のアルキル基を表す。TBSはt−ブチルジメチルシリル基を表す。)
上記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体のうち、Rが水酸基である化合物は、上記スキーム3において、化合物(7)のR’が水酸基の保護基である化合物を用いることにより製造できる。この水酸基の保護基のうち、保護基がTBSである化合物は、例えば、エンイン化合物(10)から下記スキーム4記載の方法に従って製造することができる。すなわち、文献既知の化合物(10)(ウィギンス(Wiggins)、メソッズ・カルボハイドレート・ケミストリー(Methods Carbohydr. Chem.)、2巻、188−191頁、1963年)を還元し、生成した水酸基をTBSで保護して化合物(12)を得る。これをブロモ化、亜鉛還元により開環して化合物(14)を得る。これに対してアセチレンパーツを導入し、ベンゾイル基の除去、TBS保護により化合物(17)を得る。これにヒドロキシメチルパーツを導入し、引き続き還元的にヨード化して化合物(19)を得る。次にパラジウムにより閉環して化合物(20)を得、その一級水酸基をホスフィンオキシドに変換することにより化合物(7)(R’=TBS)を合成することができる。
上記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体のうち、Rが水酸基である化合物は、上記スキーム3において、化合物(7)のR’が水酸基の保護基である化合物を用いることにより製造できる。この水酸基の保護基のうち、保護基がTBSである化合物は、例えば、エンイン化合物(10)から下記スキーム4記載の方法に従って製造することができる。すなわち、文献既知の化合物(10)(ウィギンス(Wiggins)、メソッズ・カルボハイドレート・ケミストリー(Methods Carbohydr. Chem.)、2巻、188−191頁、1963年)を還元し、生成した水酸基をTBSで保護して化合物(12)を得る。これをブロモ化、亜鉛還元により開環して化合物(14)を得る。これに対してアセチレンパーツを導入し、ベンゾイル基の除去、TBS保護により化合物(17)を得る。これにヒドロキシメチルパーツを導入し、引き続き還元的にヨード化して化合物(19)を得る。次にパラジウムにより閉環して化合物(20)を得、その一級水酸基をホスフィンオキシドに変換することにより化合物(7)(R’=TBS)を合成することができる。
なお、上記スキーム4中、化合物(15)の生成反応において、4位の立体配置は単一のものが得られるが、化合物(15)を光延反応に付す、水酸基を酸化・還元する、などの処理により4位の立体配置が反転した化合物を得、以降上記と同様に反応させることにより、4位の立体配置が上述のものとは逆である化合物(1)を得ることができる。
上記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体のうち、Rが炭素数1〜4のアルキル基である化合物は、上記スキーム3において、化合物(7)のR’が炭素数1〜4のアルキル基である化合物を用いることにより製造できる。このような化合物は、例えば、上記スキーム4中の化合物(15)の水酸基を炭素数1〜4のアルキル基でエーテル化し、以降はスキーム4記載の方法と同様にして製造することができる。4位の立体配置については上記と同様にして(R)体、(S)体両方を製造することができる。
以上のようにして得られるプレビタミンD3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
かかる溶媒和物は、フリーの化合物(1)を該溶媒、あるいは該溶媒を含有する混合溶媒より再結晶することにより、得ることができる。
かかる溶媒和物は、フリーの化合物(1)を該溶媒、あるいは該溶媒を含有する混合溶媒より再結晶することにより、得ることができる。
本発明のプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する骨粗鬆症等の治療剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールや、その他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常0.001〜10000μg/日程度であり、投与回数は通常1〜3回/日ないし1〜3回/週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
なお、本発明の疾患治療剤は、既存の薬剤と併用することも可能である。
なお、本発明の疾患治療剤は、既存の薬剤と併用することも可能である。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
[実施例1]
4(R)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD 3 (化合物(1a))または4(S)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD 3 (化合物(1b))の製造
4(R)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD 3 (化合物(1a))または4(S)−ヒドロキシ−14−エピ−1α、25−ジヒドロキシプレビタミンD 3 (化合物(1b))の製造
(A)文献既知の化合物(10)(ウィギンス(Wiggins)、メソッズ・カルボハイドレート・ケミストリー(Methods Carbohydr. Chem.)、2巻、188−191頁、1963年)(689mg、2.6mmol)のTHFの溶液(8.5mL)にLiAlH4(293mg、7.8mmol)を0℃で加え、一晩室温で攪拌した。その溶液に0℃でH2O(0.3mL)を加えた。次いで20%NaOH水溶液(0.3mL)を加え、さらにH2O(0.9mL)を加えた。セライトろ過し、濃縮したところ、化合物(11)(673mg、2.53mmol、97%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.00-2.09 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 2.7, 3.9, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 2H); EI-HRMS calcd for C14H18O5(M+Na)+ calcd 289.1014, found 289.1052.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.00-2.09 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 2.7, 3.9, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 2H); EI-HRMS calcd for C14H18O5(M+Na)+ calcd 289.1014, found 289.1052.
(B)上記で得られた化合物(11)(1.88g、7.0mmol)のジクロロメタンの溶液(70mL)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21mmol)を0℃で加えた。そしてTBSOTf(2.4mL、9.8mmol)を0℃で加えた。1時間室温で攪拌した。その溶液に0℃でH2Oを加えた。それを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製したところ、化合物(12)(2.5g、6.55mmol、93%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.92-1.99 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 5.4, 9.0, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 2.7, 2.7, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H); EI-HRMS calcd for C20H32O5Si (M+Na)+ calcd 381.2106, found 381.2097.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.92-1.99 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 5.4, 9.0, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 2.7, 2.7, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H); EI-HRMS calcd for C20H32O5Si (M+Na)+ calcd 381.2106, found 381.2097.
(C)上記で得られた化合物(12)(842mg、2.21mmol)のCCl4の溶液(22mL)にNBS(409mg、2.65mmol)を室温で加えた。そしてBaCO3(535mg、2.21mmol)を室温で加えた。90℃で1時間攪拌した。その溶液に0℃で飽和Na2S2O3水溶液を加えた。それをジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製したところ、化合物(13)(876mg、1.90mmol、86%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.95 (ddd, J = 2.3, 10.4, 12.9 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 4.6, 4.6, 12.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 8.3, 10.9 Hz, 1H ), 3.46 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 2.5, 8.3, 10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.23 (ddd, J = 4.6, 10.0, 10.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 2H); EI-HRMS calcd for C20H31O5SiBr (M+Na)+ calcd 481.1018, found 481.1022.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.06 (s, 3H), 0.1 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.95 (ddd, J = 2.3, 10.4, 12.9 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 4.6, 4.6, 12.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 8.3, 10.9 Hz, 1H ), 3.46 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 2.5, 8.3, 10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.23 (ddd, J = 4.6, 10.0, 10.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 2H); EI-HRMS calcd for C20H31O5SiBr (M+Na)+ calcd 481.1018, found 481.1022.
(D)上記で得られた化合物(13)(2.49g、5.28mmol)のPrOH/H2O=5/1の溶液(32.5mL)に活性Zn末(7.07g、110mmol)を室温で加え、90℃で20分間攪拌した。その溶液に活性Zn末(7.1g、110mmol)を室温で加え、90℃でさらに20分間攪拌した。同じ作業をあと5回繰り返した。吸引ろ過でZn末を取り除き、濃縮した。それを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製したところ、化合物(14)(1.67g、4.78mmol、91%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H) 0.89 (s, 9H), 1.92 (ddd, J = 3.8, 9.1, 14.3 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 3.7, 9.9, 14.3 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 1.5, 3.7, 9.1 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 1.0, 17.3 Hz, 1H), 5.57-5.62 (m, 1H), 5.88 (ddd, J = 6.4, 10.5, 17.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H), 9.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C19H28O4Si (M+Na)+ calcd 371.1652, found 371.1655.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H) 0.89 (s, 9H), 1.92 (ddd, J = 3.8, 9.1, 14.3 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 3.7, 9.9, 14.3 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 1.5, 3.7, 9.1 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 1.0, 17.3 Hz, 1H), 5.57-5.62 (m, 1H), 5.88 (ddd, J = 6.4, 10.5, 17.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H), 9.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C19H28O4Si (M+Na)+ calcd 371.1652, found 371.1655.
(E)TMS−アセチレン(0.3mL、2.2mmol)のTHF溶液(7.3mL)にn−BuLiヘキサン溶液(1.6M、1.2mL、1.83mmol)を−78℃で加え、30分間攪拌した。その溶液に上記で得られた化合物(14)(256mg、0.735mmol)のTHF溶液を加え、45分間攪拌した。室温に戻し、0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製したところ、化合物(15)(320mg、0.712mmol、97%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.21 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.98 (ddd, J = 3.2, 8.9, 14.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.27 (ddd, J = 3.2, 10.3, 14.7 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 3.2, 3.2, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 1.0, 17.3 Hz, 1H), 5.50-5.55 (m, 1H), 5.92 (ddd, J = 6.2, 10.5, 17.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 7.54-7.58 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), EI-HRMS calcd for C24H38O4Si2 (M+Na)+calcd 469.2206, found 469.2206.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.21 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.98 (ddd, J = 3.2, 8.9, 14.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.27 (ddd, J = 3.2, 10.3, 14.7 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 3.2, 3.2, 8.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 1.0, 17.3 Hz, 1H), 5.50-5.55 (m, 1H), 5.92 (ddd, J = 6.2, 10.5, 17.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 7.54-7.58 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), EI-HRMS calcd for C24H38O4Si2 (M+Na)+calcd 469.2206, found 469.2206.
(F)上記で得られた化合物(15)(727mg、1.62mmol)のメタノール溶液(16mL)に炭酸カリウム(674mg、4.86mmol)を0℃で加え、4時間攪拌した。その溶液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=50/1)で精製したところ、化合物(16)(386mg、1.42mmol、88%)が無水油状物質として得られた。なお、このサンプルには下記誘導体(16’)が25%含まれる。
1H NMR major: (400 MHz, CDCl3) δ = 0.11 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.73 (ddd, J = 2.9, 7.9, 14.5 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 3.4, 9.5, 14.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 2.9, 5.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 2.2, 4.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 5.12 (dt, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.91 (ddd, J = 5.3, 10.5, 17.2 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C14H26O3Si (M+Na)+ calcd 293.1529, found 293.1549.
(G)上記で得られた化合物(16)(31mg、0.115mmol)のジクロロメタン溶液(1.2mL)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.345mmol)を0℃で加え、次いでTBSOTf(0.08mL、0.16mmol)を加え、1時間攪拌した。その溶液に0℃でH2Oを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製したところ、化合物(17)(59mg、0.118mmol、100%)が無水油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.60 (ddd, J = 4.4, 7.1, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 4.4, 8.1, 13.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.9, 4.4, 7.1 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 5.03 (dt, J = 0.9, 10.3 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 0.9, 17.3 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 7.1, 10.3, 17.3 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C26H54O3Si3(M+Na)+ calcd 521.3260, found 521.3278.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.60 (ddd, J = 4.4, 7.1, 13.9 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 4.4, 8.1, 13.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.9, 4.4, 7.1 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 5.03 (dt, J = 0.9, 10.3 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 0.9, 17.3 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 7.1, 10.3, 17.3 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C26H54O3Si3(M+Na)+ calcd 521.3260, found 521.3278.
(H)上記で得られた化合物(17)(764mg、1.53mmol)のTHF(5.0mL)溶液にn−BuLiヘキサン溶液(2.6M、0.883mL、2.3mmol)を−78℃で加え、同温で1.5時間攪拌した。その溶液にパラホルムアルデヒド(140mg、4.6mmol)を−78℃で加え、同温で30分間攪拌した後、室温まで30分かけて昇温し、さらに同温で2時間攪拌した。その溶液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製したところ、化合物(18)(719mg、1.35mmol、89%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.57 (ddd, J = 4.2, 7.9, 13.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 3.7, 8.3, 13.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 3.85 (ddd, J = 3.7, 3.9, 7.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 4H), 5.01 (dt, J = 1.0, 10.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 1.0, 17.1 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 7.1, 10.3, 17.1 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H56O4Si3(M+Na)+ calcd 551.3383, found 551.3384.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.57 (ddd, J = 4.2, 7.9, 13.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 3.7, 8.3, 13.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 3.85 (ddd, J = 3.7, 3.9, 7.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 4H), 5.01 (dt, J = 1.0, 10.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 1.0, 17.1 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 7.1, 10.3, 17.1 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H56O4Si3(M+Na)+ calcd 551.3383, found 551.3384.
(I)上記で得られた化合物(18)(570mg、1.07mmol)のEt2O(10mL)溶液にRed−Al(65%トルエン溶液、0.837mL、2.67mmol)を0℃で加え、室温で25分間攪拌した。その溶液に酢酸エチル(0.168mL、1.71mmol)を0℃で加えた後、ヨウ素(1.08g、4.28mmol)のTHF(4.0mL)溶液を−78℃で加え、同温で1時間攪拌した。その溶液を30分かけ室温まで昇温し、さらに同温で30分間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈した後、0℃で10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製したところ、化合物(19)(0.397g、0.604mmol、56%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 3.5, 7.1, 14.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 3.2, 8.8, 14.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 3.5, 4.1, 7.1 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 3H), 5.00 (dt, J = 1.0, 10.3 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 1.0, 17.0 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 7.6, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H57O4Si2I (M+Na)+ calcd 679.2513, found 679.2507.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 3.5, 7.1, 14.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 3.2, 8.8, 14.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 3.5, 4.1, 7.1 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 3H), 5.00 (dt, J = 1.0, 10.3 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 1.0, 17.0 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 7.6, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H57O4Si2I (M+Na)+ calcd 679.2513, found 679.2507.
(J)上記で得られた化合物(19)(397mg、0.604mmol)のMeCN(15mL)溶液にPd(PPh3)4(69.7mg、0.06mmol)およびEt3N(0.842mL、6.04mmol)を加えた後、90℃で1時間加熱還流した。その溶液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製したところ、化合物(20)(287mg、90%)が無色油状物質として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 4.4, 6.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.72 (td, J = 1.0, 6.8 Hz, 1H),EI-HRMS calcd for C27H56O4Si3(M+Na)+ calcd 551.3385, found 551.3384.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 4.4, 6.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.72 (td, J = 1.0, 6.8 Hz, 1H),EI-HRMS calcd for C27H56O4Si3(M+Na)+ calcd 551.3385, found 551.3384.
(K)NCS(365mg、2.71mmol)のジクロロメタン(5.5mL)溶液に、0℃でジメチルスルフィド(0.22mL、2.98mmol)を加え、同温で30分間攪拌した。その溶液に上記で得られた化合物(20)(287mg、0.542mmol)のジクロロメタン(5.5mL)溶液を−40℃で加えた後、同温で2時間攪拌した。1時間かけて反応溶液を室温まで昇温した後、0℃で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を中性シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、対応する塩素化合物を粗生成物として得た。HPPh2(0.166mL、1.08mmol)のTHF(0.6mL)溶液にn−BuLi ヘキサン溶液(2.6M、0.3mL、0.813mmol)を0℃で加えた後、同温で15分間攪拌した。その溶液を、上記の塩素化合物のTHF(0.6mL)溶液に−78℃で加え、同温で10分間攪拌した。室温まで徐々に昇温した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をジクロロメタン(0.5mL)に溶解した後、その溶液に0℃で35%過酸化水素水(0.46mL)を加え、同温で15分間攪拌した。その溶液に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1M亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製したところ、化合物(7)(R’=TBS)(305mg、0.427mmol、3工程67%)が無色非結晶性固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = -0.14 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 1.52 (ddd, J = 2.4, 8.5, 12.5 Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.6, 15.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.65-7.75 (m, 4H), EI-HRMS calcd for C39H65O4Si3P (M+Na)+ calcd 713.4002, found 713.4007.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = -0.14 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 1.52 (ddd, J = 2.4, 8.5, 12.5 Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.6, 15.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.65-7.75 (m, 4H), EI-HRMS calcd for C39H65O4Si3P (M+Na)+ calcd 713.4002, found 713.4007.
(L)上記で得られた化合物(7)(R’=TBS)(124mg、0.139mmol)のTHF(2.4mL)溶液に−78℃でn−BuLiヘキサン溶液(1.6M、0.1mL、0.152mmol)を加え、同温で15分間攪拌した。その溶液に−78℃で文献既知の化合物(6)(ウーら(Y.Wu et al.)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Eur.J.Org.Chem.)、3779−3818頁、2001年)(36mg、0.0928mmol)のTHF(0.3mL)溶液を加えた後、同温で1時間攪拌した。その溶液を室温まで徐々に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を中性シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し対応するカップリング体を粗生成物として得た。それをTHF(0.1mL)に溶かし、TBAF(1.0M、0.1mL、0.089mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。その後さらにTHF(0.3mL)を加え、80℃で2時間加熱還流した。その溶液を室温にまで冷却した後、0℃で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルプレート(ヘキサン/酢酸エチル=1/5)で精製したところ、化合物(1a)または(1b)(1.0mg、2工程1.6%)が得られた。このサンプルには、化合物(9)が5%含まれる。純粋な化合物(1a)または(1b)はリサイクル逆層HPLC(MeCN/H2O=80/20)で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 0.96-2.18 (m, 38H), 3.84 (s, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 5.91-5.93 (m, 2H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H44O4 (M+Na)+calcd 455.3144, found 455.3137.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 0.96-2.18 (m, 38H), 3.84 (s, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 5.91-5.93 (m, 2H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), EI-HRMS calcd for C27H44O4 (M+Na)+calcd 455.3144, found 455.3137.
[実施例2]
ニワトリ小腸粘膜細胞質内1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 リセプタ−(VDR)に対する結合親和性
文献記載の方法(石塚ら、ステロイズ(Steroids)、1982年、37巻、p.33−p.43)に従った。すなわち、12×75mmのポリプロピレンチュ−ブに、GEヘルスケアバイオサイエンス社から購入した[26、27−メチル−3H]1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(176Ci/mmol)20pgと各被験化合物を50μlのエタノ−ルに溶解した。これに、リン酸緩衝液(pH7.4)1mlにニワトリ小腸粘膜細胞よりステロイド、37巻33から43頁、1982年に記載の方法で調製したVDR0.1mgとゲラチン2mgを溶解した溶液を加え、25℃で1時間反応させた。反応後、40%ポリエチレングリコ−ル6000溶液1mlを各チュ−ブに加え、激しく撹拌後、4℃、2260×gで60分間遠心分離した。沈殿部分のチュ−ブをカッタ−ナイフで切り取り、液体シンチレ−ション用バイアルに入れ、10mlのジオキサンシンチレ−タ−を加え、放射能をベックマンLS6500型液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
ニワトリ小腸粘膜細胞質内1α、25−ジヒドロキシビタミンD 3 リセプタ−(VDR)に対する結合親和性
文献記載の方法(石塚ら、ステロイズ(Steroids)、1982年、37巻、p.33−p.43)に従った。すなわち、12×75mmのポリプロピレンチュ−ブに、GEヘルスケアバイオサイエンス社から購入した[26、27−メチル−3H]1α、25−ジヒドロキシビタミンD3(176Ci/mmol)20pgと各被験化合物を50μlのエタノ−ルに溶解した。これに、リン酸緩衝液(pH7.4)1mlにニワトリ小腸粘膜細胞よりステロイド、37巻33から43頁、1982年に記載の方法で調製したVDR0.1mgとゲラチン2mgを溶解した溶液を加え、25℃で1時間反応させた。反応後、40%ポリエチレングリコ−ル6000溶液1mlを各チュ−ブに加え、激しく撹拌後、4℃、2260×gで60分間遠心分離した。沈殿部分のチュ−ブをカッタ−ナイフで切り取り、液体シンチレ−ション用バイアルに入れ、10mlのジオキサンシンチレ−タ−を加え、放射能をベックマンLS6500型液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明のプレビタミンD3誘導体は、骨粗鬆症の治療剤の有効成分として用いられる。
Claims (5)
- 下記式(1)で表されるプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 前記式(1)のRが水素原子である請求項1に記載のプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 前記式(1)のRがメチル基である請求項1に記載のプレビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
- 請求項1から請求項3のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 請求項1から請求項3のいずれかに記載のビタミンD3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リウマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、および皮膚炎からなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤。
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JP2008053307A JP2009209085A (ja) | 2008-03-04 | 2008-03-04 | 4−置換−14−エピ−プレビタミンd3誘導体 |
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- 2008-03-04 JP JP2008053307A patent/JP2009209085A/ja active Pending
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