JP2009155282A - Solid dispersion-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、難溶性薬物を含む固体分散体を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a solid dispersion containing a poorly soluble drug.
難溶性薬物の中には、優れた薬理作用を有するにも関わらず、水に溶け難く、製剤からの溶出性が悪い等のため、経口投与用等の医薬製剤として利用する際に、本来期待される薬理作用を充分に得ることが難しいという問題がある。 Some of the poorly soluble drugs have high pharmacological action, but are hardly soluble in water and have poor dissolution properties from the preparation. Therefore, they are expected to be used when used as pharmaceutical preparations for oral administration. There is a problem that it is difficult to obtain sufficient pharmacological action.
上記問題を解決すべく、例えば、難溶性薬物を含有する固体分散体が既に報告されている（特許文献１〜４）。 In order to solve the above problems, for example, solid dispersions containing a poorly soluble drug have already been reported (Patent Documents 1 to 4).
しかし、これら難溶性薬物は、固体分散体としたとしても、未だ経口吸収性の点で必ずしも満足できるものではない。 However, these poorly soluble drugs are not always satisfactory in terms of oral absorption even if they are solid dispersions.
したがって、本発明は、難溶性薬物の経口吸収性をさらに改善する手段を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide means for further improving the oral absorbability of a poorly soluble drug.
本発明者らは難溶性薬物の経口吸収性について鋭意検討した結果、難溶性薬物を固体分散体に含有せしめ、これに長鎖脂肪酸グリセリンエステルを配合すれば、難溶性薬物の経口吸収性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive investigations on the oral absorbability of a poorly soluble drug, the present inventors have included a poorly soluble drug in a solid dispersion, and a long-chain fatty acid glycerin ester is added thereto, whereby the oral absorbability of the poorly soluble drug is remarkable. The present invention has been completed.
すなわち、本発明は、難溶性薬物を含む固体分散体、及び長鎖脂肪酸グリセリンエステルを含有する医薬組成物を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a solid dispersion containing a poorly soluble drug and a long-chain fatty acid glycerin ester.
また、本発明は、長鎖脂肪酸グリセリンエステルを有効成分とする難溶性薬物を含む固体分散体における難溶性薬物の経口吸収改善剤を提供するものである。 The present invention also provides an oral absorption improving agent for a poorly soluble drug in a solid dispersion containing a poorly soluble drug containing a long-chain fatty acid glycerin ester as an active ingredient.
本発明によれば、難溶性薬物の経口吸収性が優れた医薬組成物を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical composition excellent in the oral absorbability of a poorly soluble drug can be provided.
本発明において、「長鎖脂肪酸グリセリンエステル」とは、グリセリン中の１〜３個の水酸基が１〜３個の同種及び／又は異種の長鎖脂肪酸によってエステル化されたモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドを意味する。このうち、長鎖脂肪酸ジグリセリド及び長鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましく、長鎖脂肪酸トリグリセリドがさらに好ましい。 In the present invention, “long-chain fatty acid glycerin ester” means monoglyceride, diglyceride and triglyceride in which 1 to 3 hydroxyl groups in glycerin are esterified with 1 to 3 of the same and / or different long chain fatty acids. To do. Of these, long-chain fatty acid diglycerides and long-chain fatty acid triglycerides are preferable, and long-chain fatty acid triglycerides are more preferable.
また、「長鎖脂肪酸グリセリンエステル」としては、炭素数１３〜２２の飽和又は不飽和の脂肪酸とグリセリンとのエステルが好ましく、炭素数１６〜２０の不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルがさらに好ましい。すなわち、「長鎖脂肪酸グリセリンエステル」としては、炭素数１６〜２０の不飽和脂肪酸とグリセリンとの長鎖脂肪酸トリグリセリドが特に好ましい。 The “long-chain fatty acid glycerin ester” is preferably an ester of a saturated or unsaturated fatty acid having 13 to 22 carbon atoms and glycerin, and more preferably an ester of an unsaturated fatty acid having 16 to 20 carbon atoms and glycerin. That is, as the “long chain fatty acid glycerin ester”, a long chain fatty acid triglyceride of an unsaturated fatty acid having 16 to 20 carbon atoms and glycerin is particularly preferable.
炭素数１３〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸としては、特に限定されないが、例えば、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレステアリン酸、ステアリドン酸、イコサン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、エルカ酸、イワシ酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a C13-C22 saturated or unsaturated fatty acid, For example, myristic acid, myristoleic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, margaric acid, stearic acid, oleic acid, elaidic acid, vacsen Examples include acids, linoleic acid, linolenic acid, elestearic acid, stearidonic acid, icosanoic acid, gadoleic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, behenic acid, erucic acid, succinic acid, and docosahexaenoic acid.
また、本発明において、長鎖脂肪酸グリセリンエステルとして天然油脂を好適に用いることができ、植物油脂、動物油脂のいずれも用いることができる。
植物油脂としては、特に限定されるものではないが、例えば、アボガド油、亜麻仁油、アルモンド油、エゴマ油、オリブ油、カカオ脂、クルミ油、ゴマ油、コメ油、コーン油、サフラワー油、シア脂、シソ油、大豆油、茶油、月見草油、ツバキ油、ナタネ油、パーム油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、綿実油、ラッカセイ油、ローズヒップ油等が挙げられる。
動物油脂としては、特に限定されるものではないが、例えば、魚油、鯨油、牛脂、豚脂等が挙げられる。
これら天然油脂は単独でも２種以上を組み合わせてもよい。
In the present invention, natural fats and oils can be suitably used as the long-chain fatty acid glycerin ester, and any of vegetable oils and animal fats can be used.
The vegetable oil and fat is not particularly limited. For example, avocado oil, linseed oil, almond oil, sesame oil, olive oil, cocoa butter, walnut oil, sesame oil, rice oil, corn oil, safflower oil, shea Examples include fat, perilla oil, soybean oil, tea oil, evening primrose oil, camellia oil, rapeseed oil, palm oil, sunflower oil, grape seed oil, cottonseed oil, peanut oil, and rosehip oil.
Animal fats and oils are not particularly limited, and examples thereof include fish oils, whale oils, beef fats, and pork fats.
These natural fats and oils may be used alone or in combination of two or more.
長鎖脂肪酸グリセリンエステルの含有量は、難溶性薬物の溶解性の程度や経口吸収改善効果の点から適宜検討すればよいが、難溶性薬物１質量部に対して、１〜３５質量部が好ましく、５〜３０質量部がより好ましく、１０〜２５質量部がさらに好ましい。 The content of the long-chain fatty acid glycerin ester may be appropriately examined from the viewpoint of the solubility degree of the poorly soluble drug and the effect of improving oral absorption. 5-30 mass parts is more preferable, and 10-25 mass parts is still more preferable.
本発明における、「難溶性薬物を含む固体分散体」は、特に限定されるものではなく、本発明により経口吸収性が改善される難溶性薬物を含む固体分散体全てが含まれるべきものである。
固体分散体は、難溶性薬物の溶解性の程度等から適宜検討され、製されるものであるが、公知の方法、例えば、溶媒法、共沈法、メカノケミカル法、溶融法、溶融−溶媒法、エクストルーダー法、噴霧乾燥法（スプレードライ法）、流動層造粒法等に基づき製造される固体分散体を挙げることができる。本発明においては、難溶性薬物とヒプロメロースを含む固体分散体が好ましく、中でも、以下の（Ｉ）〜（IV）に挙げるものが好ましい。
（Ｉ）難溶性薬物、ヒプロメロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する固体分散体（以下、固体分散体（Ｉ）ともいう。）
（II）難溶性薬物、ヒプロメロース、グリセリンモノ脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルを含有する固体分散体（以下、固体分散体（II）ともいう。）
（III）難溶性薬物と、ヒプロメロースと、ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含有する固体分散体（以下、固体分散体（III）ともいう。）
（IV）難溶性薬物、ヒプロメロース及び陰イオン性界面活性剤を含有する固体分散体（以下、固体分散体（IV）ともいう。）
The “solid dispersion containing a poorly soluble drug” in the present invention is not particularly limited, and all solid dispersions containing a poorly soluble drug whose oral absorbability is improved by the present invention should be included. .
The solid dispersion is appropriately studied based on the degree of solubility of the poorly soluble drug and the like, and is produced by a known method such as a solvent method, a coprecipitation method, a mechanochemical method, a melting method, a melt-solvent. Examples thereof include a solid dispersion produced based on a method, an extruder method, a spray drying method (spray drying method), a fluidized bed granulation method, and the like. In the present invention, a solid dispersion containing a poorly soluble drug and hypromellose is preferable, and among them, the following (I) to (IV) are preferable.
(I) A solid dispersion containing a poorly soluble drug, hypromellose and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (hereinafter also referred to as solid dispersion (I)).
(II) A solid dispersion containing a poorly soluble drug, hypromellose, glycerin monofatty acid ester and polyoxyethylene monofatty acid ester (hereinafter also referred to as solid dispersion (II))
(III) A solid dispersion containing a poorly soluble drug, hypromellose, sorbitan fatty acid ester and / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil (hereinafter also referred to as solid dispersion (III)).
(IV) A solid dispersion containing a poorly soluble drug, hypromellose and an anionic surfactant (hereinafter also referred to as solid dispersion (IV)).
固体分散体は、溶出性の点で、平均粒径が１〜１０００μｍのものが好ましく、１〜８００μｍのものがさらに好ましく、１〜６００μｍのものが特に好ましい。
なお、この平均粒径はレーザー光散乱回折法で測定した値をいう。
The solid dispersion preferably has an average particle diameter of 1 to 1000 μm, more preferably 1 to 800 μm, and particularly preferably 1 to 600 μm from the viewpoint of elution.
The average particle diameter is a value measured by a laser light scattering diffraction method.
固体分散体の含有量は、難溶性薬物の溶解性の程度や経口吸収改善効果の点から適宜検討すればよいが、本発明医薬組成物全体に対して、１〜９０質量％が好ましく、３〜７０質量％がより好ましく、５〜５０質量％がさらに好ましい。 The content of the solid dispersion may be appropriately examined from the viewpoint of the solubility of the poorly soluble drug and the effect of improving oral absorption, but is preferably 1 to 90% by mass with respect to the whole pharmaceutical composition of the present invention. -70 mass% is more preferable, and 5-50 mass% is further more preferable.
本発明において「難溶性薬物」は、水に対する溶解度が低い薬物をいい、具体的には、第１５改正日本薬局方の通則にて定められている「溶解性」において「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされる薬物をいう。
すなわち、本発明で用いられる難溶性薬物とは、薬物が固形の場合は粉末とした後、水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に薬物１ｇを溶かすのに要する水の量が１０００ｍｌ以上のものをいう。
難溶性薬物としては、例えば、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、アジスロマイシン水和物、アスタゾラミド、アセチルスピラマイシン、アセトヘキサミド、アセメタシン、アゼルニジピン、アトルバスタチンカルシウム水和物、アナストロゾール、アミオダロン塩酸塩、アミリノン、アムホテリシンＢ、アモキサピン、アリルエストレノール、アルファカルシドール、アルプラゾラム、アルベンダゾール、アルミノプロフェン、アロプリノール、アンピロキシカム、アンプレナビル、アンレキサノクス、イブジラスト、イミダフェナシン、インダパミド、ウラピジル、エキセメスタン、エスタゾラム、エトポシド、エトレチナート、エチゾラム、エノキサシン、エバスチン、エファビレンツ、エプレレノン、エベロリムス、エホニジピン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エンタカポン、エンプロスチル、オキセンドロン、オーラノフィン、オランザピン、オルノプロスチル、オルメサルタンメドキソミル、オンダンセトロン、カベルゴリン、カルバマゼピン、カルピプラミンマレイン酸塩、カルベジロール、カルボコン、カルモフール、カンデサルタンシレキセチル、クアゼパム、クラリスロマイシン、グリクロピラミド、グリセオフルビン、グリブゾール、グリメピリド、クロキサゾラム、クロバザム、クロルタリドン、ゲフィチニブ、サキナビル、ザフィルルカスト、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、ジピリダモール、ジョサマイシン、ジョサマイシンプロピオン酸塩、ジルニジピン、シロドシン、シンバスタチン、スパルフロキサシン、スピペロン、スピロノラクトン、スルタミシリントシル酸塩、スルチアム、セファランチン、セフジトレンピボキシル、セフチブテン、セフニジル、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアキセチル、セラトロダスト、セレコキシブ、ゾテピン、ソブゾキサン、ゾルミトリプタン、タクロリムス水和物、タミバロテン、タモキシフェンクエン酸塩、ダントロレンナトリウム水和物、テノキシカム、テモカプリル塩酸塩、テリスロマイシン、テルミサルタン、トスフロキサシンメシル酸塩、トラセミド、トリアゾラム、トリアムテレン、トリパミド、トリフロペラジンマレイン酸塩、トリロスタン、トルフェナム酸、トレチノイン、トレピブトン、トレミフェンクエン酸塩、ナテグリニド、ナフトピジル、ナブメトン、ナルフィナビルメシル酸塩、ニセリトロール、ニプラジノール、ニメタゼパム、ニルバジピン、ネビラピン、ネモナプリド、パラメタゾン酢酸塩、バルサルタン、ハロキサゾラム、ピオグリダゾン塩酸塩、ビカルタミド、ピタバスタチンカルシウム、ピモジド、ピモベンダン、ピレタニド、ピロキシカム、ピロミド酸、ファレカルシトリオール、フィナステリド、フェノフィブラート、フェロジピン、フェンプロバメート、ブコローム、ブメタニド、プラウノトール、プラゼパム、プラゾシン塩酸塩、プランルカスト水和物、プリミドン、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンデカン酸塩、プルリフロキサシン、プログルミド、プログルメタシンマレイン酸塩、プロスシラリジン、フロセミド、プロペリシアジン、ブロマゼパム、プロメタジンヒベンズ酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、ベニジピン塩酸塩、ペモリン、ベンチルヒドロクロロチアジド、ホスアンプレナビルカルシウム水和物、ボセンタン水和物、ポラプレジンク、ボリコナゾール、ホルモテロールフマル酸塩水和物、マジンドール、マロチラート、ミソプロストール、メキサゾラム、メスタノロン、メチルプレドニゾロン、メトキサレン、メナテトレノン、メフェナム酸、メロキシカム、モサプリドクエン酸塩、モフェゾラク、ラフチジン、ラマトロバン、ラロキシフェン塩酸塩、ランソプラゾール、リスペリドン、リトナビル、リルゾール、レトロゾール、レバミピド、レピリナスト、レフルノミド、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ロフェプラミン塩酸塩、ロラタジン、ロラメタゼパム等が挙げられる。
In the present invention, the “poorly soluble drug” refers to a drug having low solubility in water. Specifically, the “solubility” defined in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia general rules is “almost insoluble” or “ It is a drug that is said to be “very insoluble”.
That is, the poorly soluble drug used in the present invention is a powder in the case where the drug is solid, and then put into water and shaken vigorously at 20 ± 5 ° C. every 5 minutes for 30 seconds. The amount of water required to dissolve is 1000 ml or more.
Examples of the poorly soluble drug include 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one, azithromycin hydrate, astazolamide, acetylspiramycin, Acetohexamide, acemetacin, azelnidipine, atorvastatin calcium hydrate, anastrozole, amiodarone hydrochloride, amilinone, amphotericin B, amoxapine, allylestrenol, alfacalcidol, alprazolam, albendazole, aluminoprofen, allopurinol, ampiroxicam , Amprenavir, amlexanox, ibudilast, imidafenacin, indapamide, urapidil, exemestane, estazolam, etoposide, etretinate, etizolam, enoxasi , Ebastine, efavirenz, eplerenone, everolimus, efonidipine hydrochloride, erlotinib hydrochloride, entacapone, emprostil, oxendron, auranofin, olanzapine, ornoprostil, olmesartan medoxomil, ondansetron, cabergopine acid, carbamazepine Salt, carvedilol, carbocon, carmofur, candesartan cilexetil, quazepam, clarithromycin, glyclopyramide, griseofulvin, glybuzole, glimepiride, cloxazolam, clobazam, chlorthalidone, gefitinib, saquinavir, zafirlukapid, salazopolysulfidi Josamycin, josamycin propionate, zilnidipine Silodosin, simvastatin, sparfloxacin, spiperone, spironolactone, sultamicillin tosylate, sultiam, cephalanthin, cefditoren pivoxil, ceftibbutene, cefunidil, cefpodoxime proxetyl, cefuroxime axetil, seratrodite, celecoxib, zotepine , Sobuzoxane, zolmitriptan, tacrolimus hydrate, tamibarotene, tamoxifen citrate, dantrolene sodium hydrate, tenoxicam, temocapril hydrochloride, terithromycin, telmisartan, tosufloxacin mesylate, torasemide, triazolam, triamterene, tripamide Trifloperazine maleate, trilostane, tolfenamic acid, tretinoin, trepibutone, toremifene citrate, nateguri Nido, naphthopidyl, nabumetone, narfinavir mesylate, niceritrol, nipradizol, nimetazepam, nilvadipine, nevirapine, nemonapride, parazonezone acetate, valsartan, haloxazolam, pioglidazone hydrochloride, bicalutamide, pitavastatin calcium, pimozide pimobide, pimobide p , Pyromido acid, falecalcitriol, finasteride, fenofibrate, felodipine, fenprobamate, bucolome, bumetanide, plaunotol, prazepam, prazosin hydrochloride, pranlukast hydrate, primidone, fludiazepam, flutazolam, frtoprazepam, flunitrazepam, flu Phenazine decanoate, pullrifloxacin, proglumide, pro gourmet tacin malein Salt, Prossilaridin, Furosemide, Propericazine, Bromazepam, Promethazine Hibenzate, Promethazine Methylene Disalicylate, Benidipine Hydrochloride, Pemoline, Benchyl Hydrochlorothiazide, Fosamprenavir Calcium Hydrate, Bosentan Hydrate, Polaprezinc , Voriconazole, formoterol fumarate hydrate, mazindol, malotilate, misoprostol, mexazolam, mestanolone, methylprednisolone, methoxalene, menatetrenone, mefenamic acid, meloxicam, mosapride citrate, mofezolac, lafutidine, ramatroban, raloxiprazole hydrochloride , Risperidone, ritonavir, riluzole, letrozole, rebamipide, repirinast, leflunomide, roxisroma Singh, rokitamycin, lofepramine hydrochloride, loratadine, Rorametazepamu and the like.
このうち、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、アジスロマイシン水和物、アセチルスピラマイシン、アセトヘキサミド、アセメタシン、アゼルニジピン、アムホテリシンＢ、アモキサピン、アリルエストレノール、アルファカルシドール、アルプラゾラム、アルベンダゾール、アンピロキシカム、アンプレナビル、アンレキサノクス、イミダフェナシン、インダパミド、エキセメスタン、エスタゾラム、エトレチナート、エチゾラム、エノキサシン、エバスチン、エファビレンツ、エベロリムス、エホニジピン塩酸塩、エンタカポン、エンプロスチル、オキセンドロン、オーラノフィン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オンダンセトロン、カルピプラミンマレイン酸塩、カルベジロール、カルボコン、カルモフール、カンデサルタンシレキセチル、クアゼパム、クラリスロマイシン、グリクロピラミド、グリセオフルビン、グリメピリド、クロキサゾラム、クロバザム、クロルタリドン、ゲフィチニブ、サキナビル、ザフィルルカスト、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、ジピリダモール、ジョサマイシンプロピオン酸塩、ジルニジピン、シンバスタチン、スパルフロキサシン、スピペロン、スピロノラクトン、セファランチン、セフジトレンピボキシル、セフチブテン、セフニジル、セラトロダスト、セレコキシブ、ゾテピン、ソブゾキサン、タクロリムス水和物、タミバロテン、タモキシフェンクエン酸塩、テノキシカム、テリスロマイシン、テルミサルタン、トスフロキサシンメシル酸塩、トラセミド、トリアゾラム、トリアムテレン、トリパミド、トリロスタン、トルフェナム酸、トレチノイン、トレピブトン、ナテグリニド、ナフトピジル、ナブメトン、ニセリトロール、ニメタゼパム、ニルバジピン、ネビラピン、ネモナプリド、パラメタゾン酢酸塩、バルサルタン、ハロキサゾラム、ピオグリダゾン塩酸塩、ビカルタミド、ピモジド、ピモベンダン、ピレタニド、ピロキシカム、ピロミド酸、ファレカルシトリオール、フィナステリド、フェノフィブラート、フェロジピン、ブコローム、ブメタニド、プラウノトール、プラゼパム、プラゾシン塩酸塩、プランルカスト水和物、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンデカン酸塩、プルリフロキサシン、プログルメタシンマレイン酸塩、プロスシラリジン、フロセミド、プロペリシアジン、ブロマゼパム、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、ベニジピン塩酸塩、ペモリン、ベンチルヒドロクロロチアジド、ボセンタン水和物、ポラプレジンク、マジンドール、マロチラート、メキサゾラム、メスタノロン、メチルプレドニゾロン、メトキサレン、メナテトレノン、メフェナム酸、メロキシカム、モサプリドクエン酸塩、モフェゾラク、ラフチジン、ラマトロバン、ランソプラゾール、リスペリドン、リトナビル、レトロゾール、レバミピド、レピリナスト、レフルノミド、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ロフェプラミン塩酸塩、ロラタジン、ロラメタゼパム等が好ましく、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンがより好ましい。 Of these, 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one, azithromycin hydrate, acetylspiramycin, acetohexamide, acemetacin, azelnidipine , Amphotericin B, amoxapine, allylestrenol, alfacalcidol, alprazolam, albendazole, ampiroxicam, amprenavir, amlexanox, imidafenacin, indapamide, exemestane, estazolam, etretinate, etizolam, enoxacin, ebastine, evastin hydrochloride Salt, entacapone, emprostil, oxendron, auranofin, olanzapine, olmesartan medoxomil, ondansetron, cal Pramine maleate, carvedilol, carbocon, carmofur, candesartan cilexetil, quazepam, clarithromycin, glyclopyramide, griseofulvin, glimepiride, cloxazolam, clobazam, crotalidone, gefitinib, saquinavir, zafirlukast, salazosulfane pyridine Dipyridamole, josamycin propionate, zilnidipine, simvastatin, sparfloxacin, spiperone, spironolactone, cephalanthin, cefdiren pivoxil, ceftibbutene, cefnidil, seratrodast, celecoxib, zotepine, sobuzoxan, tacrolimus hydrate, tamibarotene tamoxifen, tamoxifen , Tenoxicam, telithromycin, telmisartan, tosofro Sasin mesylate, torasemide, triazolam, triamterene, tripamide, trilostane, tolfenamic acid, tretinoin, trepibutone, nateglinide, naphthopidyl, nabumetone, niceritrol, nimetazepam, nilvadipine, nevirapine, nemonapride, zonal salt, valsarpinate, halosarda, glyzo Bicalutamide, pimozide, pimobendan, piretanide, piroxicam, pyromide acid, falecalcitriol, finasteride, fenofibrate, felodipine, bucolome, bumetanide, plaunotol, prazepam, prazosin hydrochloride, pranlukast hydrate, fludiazepam, flutazepam, Flunitrazepam, fluphenazine decanoate, pullrifloxacin, Pro Gourmet Tasine Maleate, Prossilaridin, Furosemide, Propericazine, Bromazepam, Promethazine Methylene Disalicylate, Benidipine Hydrochloride, Pemoline, Benchyl Hydrochlorothiazide, Bosentan Hydrate, Polaprezinc, Mazindol, Malotilate, Mexazolam, Mestazolone, Methylprednisolone, methoxalene, menatetrenone, mefenamic acid, meloxicam, mosapride citrate, mofezolac, lafutidine, ramatroban, lansoprazole, risperidone, ritonavir, letrozole, rebamipide, repirinast, leflunomide, roxithromycin, roxilamin salt, rofelamine salt, rofelamine salt Lorametazepam and the like are preferable, and 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- Methylthio) phenyl] -2H- pyridazin-3-one is more preferred.
これら公知の薬物は、公知の方法にしたがって製造することができ、例えば、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、特開２０００−１９８７７６号公報記載の方法にしたがって製造することができる。なお、これら難溶性薬物は、単独でも２種以上組み合わせてもよい。 These known drugs can be produced according to known methods. For example, 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one is And can be produced according to the method described in JP-A No. 2000-198776. These poorly soluble drugs may be used alone or in combination of two or more.
固体分散体（Ｉ）について説明する。
固体分散体（Ｉ）中の難溶性薬物の含有量は、特に限定されるものではないが、固体分散体中に０．１〜３５質量％が好ましく、１〜３０質量％がさらに好ましく、５〜２５質量％が特に好ましい。
The solid dispersion (I) will be described.
The content of the poorly soluble drug in the solid dispersion (I) is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 35% by mass, more preferably 1 to 30% by mass in the solid dispersion. ˜25% by weight is particularly preferred.
ヒプロメロースは、特に限定されるものではないが、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％のものが好ましく、２８〜３０重量％のものがより好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％のものが好ましく、７〜１２重量％のものが好ましい。
このうち、粘度が２．５〜７ｍｍ2／ｓのものが好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した粘度をいう。
ヒプロメロースとしては、例えば、ヒプロメロース２２０８、ヒプロメロース２９０６、ヒプロメロース２９１０等が挙げられる。
ヒプロメロースの市販品としては、例えば、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）等が挙げられる。
Hypromellose is not particularly limited, but preferably has a methoxy group content of 19 to 30% by weight, more preferably 28 to 30% by weight. Further, the hydroxypropoxy group content is preferably 4 to 12% by weight, and more preferably 7 to 12% by weight.
Among these, a thing with a viscosity of 2.5-7 mm < 2 > / s is preferable. Here, the viscosity means a viscosity obtained by measuring an aqueous solution obtained by dissolving 2 g of a sample in 98 mL of water at 20 ° C. according to the first method (capillary viscometer method) of the Japanese Pharmacopoeia.
Examples of hypromellose include hypromellose 2208, hypromellose 2906, hypromellose 2910, and the like.
Examples of commercially available products of hypromellose include Metrolose 90SH, Metrolose 65SH, Metrolose 60SH, TC-5 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel K, Methocel F, Methocel E (manufactured by Dow Chemical), Marporose (manufactured by Matsumoto Yushi Seiyaku) Etc.
ヒプロメロースの含有量は、難溶性薬物１質量部に対して２〜１５質量部が好ましく、３〜１０質量部がさらに好ましい。 The content of hypromellose is preferably 2 to 15 parts by mass and more preferably 3 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the poorly soluble drug.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、特に限定されるものではないが、エチレンオキサイドの平均付加モル数が３〜２００のものが好ましく、５４〜１９６のものがより好ましく、１０５〜１６０のものがさらに好ましい。
また、プロピレンオキサイドの平均重合度は、５〜７０が好ましく、５〜４０がより好ましく、５〜３０がさらに好ましい。
The polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is not particularly limited, but the average added mole number of ethylene oxide is preferably 3 to 200, more preferably 54 to 196, and more preferably 105 to 160. preferable.
Moreover, 5-70 are preferable, as for the average degree of polymerization of propylene oxide, 5-40 are more preferable, and 5-30 are more preferable.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの市販品としては、例えば、ＰＥＰ１０１（フロイント産業製）、アデカプルロニックＦ−８７、アデカプルロニックＬ−４４、アデカプルロニックＦ６８、アデカプルロニックＬ−３１（旭電化工業製）、ユニルーブ、ユニルーブ４０ＤＰ−４０Ｂ、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、プロノン（日本油脂製）、Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８（ＢＡＳＦ製）等が挙げられる。
Examples of the polyoxyethylene polyoxypropylene glycol include polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene ( 30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene ( 3) Polyoxypropylene (17) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, etc. And the like.
Examples of commercially available products of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol include PEP101 (manufactured by Freund Industries), Adeka Pluronic F-87, Adeka Pluronic L-44, Adeka Pluronic F68, Adeka Pluronic L-31 (manufactured by Asahi Denka Kogyo), Unilube, Unilube 40DP-40B, Unilube 70DP-950B, Pronon (manufactured by NOF Corporation), Lutrol F68 (manufactured by BASF) and the like can be mentioned.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの含有量は、難溶性薬物１質量部に対して０．０１〜３質量部が好ましく、０．１〜１質量部がより好ましい。 The content of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is preferably 0.01 to 3 parts by mass and more preferably 0.1 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the poorly soluble drug.
固体分散体（Ｉ）は、公知の方法、例えば、溶媒法、共沈法、メカノケミカル法、溶融法、溶融−溶媒法、エクストルーダー法、噴霧乾燥法（スプレードライ法）、流動層造粒法等に基づき製造できるが、固体分散体（Ｉ）に係る３成分を、所望により核粒子等を溶剤中に溶解又は分散した後、下記に示した方法により溶剤を除去する方法が好ましい。
溶剤としては、これら３成分の溶解能の点でメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン等の有機溶媒、それらの混合物及びそれらと水の混合物等が挙げられる。溶剤の除去方法は、特に限定されるものではなく、例えば、減圧留去、スプレードライヤー又は流動層造粒機若しくは転動造粒機などの機械で核粒子（乳糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等）に噴霧する等の方法が挙げられる。
The solid dispersion (I) is a known method such as solvent method, coprecipitation method, mechanochemical method, melting method, melt-solvent method, extruder method, spray drying method (spray drying method), fluidized bed granulation. Although it can manufacture based on a method etc., after melt | dissolving or disperse | distributing a nuclear particle etc. in a solvent for 3 components which concern on solid dispersion (I) as needed, the method of removing a solvent by the method shown below is preferable.
Examples of the solvent include organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and dichloromethane, a mixture thereof, a mixture of water and the like, and the like in view of the solubility of these three components. The method of removing the solvent is not particularly limited, and for example, core particles (lactose, crystalline cellulose, anhydrous hydrogen phosphate) by a machine such as vacuum distillation, spray dryer, fluidized bed granulator or rolling granulator The method of spraying on calcium etc. is mentioned.
固体分散体（II）について説明する。
固体分散体（II）中に含まれる難溶性薬物の含有量は、特に限定されるものではなく、固体分散体中に０．１〜２５質量％が好ましく、０．１〜２０質量％がより好ましく、０．５〜１５質量％がさらに好ましい。
The solid dispersion (II) will be described.
The content of the poorly soluble drug contained in the solid dispersion (II) is not particularly limited, and is preferably 0.1 to 25% by mass, more preferably 0.1 to 20% by mass in the solid dispersion. Preferably, 0.5 to 15% by mass is more preferable.
ヒプロメロースは、固体分散体（Ｉ）で説明したものと同様である。 Hypromellose is the same as described for the solid dispersion (I).
グリセリンモノ脂肪酸エステルは、特に限定されるものではないが、グリセリンモノ脂肪酸エステルにおける脂肪酸としては、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸がより好ましい。このうち、グリセリンモノステアリン酸エステルが好ましい。
グリセリンモノ脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、ニッコールＭＧＳ−Ａ、ニッコールＭＧＳ−Ｂ（日光ケミカルズ製）、レオドールＭＳ−１６５、レオドール６０（花王製）等が挙げられる。
Although glycerol mono fatty acid ester is not specifically limited, As a fatty acid in glycerol mono fatty acid ester, a C10-C22 saturated or unsaturated fatty acid is preferable, and C12-C18 saturated fatty acid is more preferable. Of these, glycerin monostearate is preferred.
Examples of commercially available glycerin mono fatty acid esters include Nikkor MGS-A, Nikkor MGS-B (manufactured by Nikko Chemicals), Rhedol MS-165, Rhedol 60 (manufactured by Kao), and the like.
ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルは、特に限定されるものではないが、エチレンオキサイドの平均付加モル数が２０〜６０のものが好ましく、３０〜５０のものがより好ましい。
ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルにおける脂肪酸としては、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（５５）モノステアリン酸エステル等が挙げられ、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステルが好ましい。
ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、ニッコールＭＹＳ−４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５（日光ケミカルズ製）、ノニオンＳ−１７（日本油脂製）等が挙げられる。
The polyoxyethylene mono fatty acid ester is not particularly limited, but the average added mole number of ethylene oxide is preferably 20 to 60, and more preferably 30 to 50.
The fatty acid in the polyoxyethylene mono fatty acid ester is preferably a saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms, more preferably a saturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms.
Examples of the polyoxyethylene monofatty acid ester include polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene (45) monostearate, polyoxyethylene (55) monostearate, and polyoxyethylene Ethylene (40) monostearate is preferred.
Examples of commercially available products of polyoxyethylene mono fatty acid ester include Nikkor MYS-40, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate 55 (manufactured by Nikko Chemicals), and nonion S-17 (manufactured by Nippon Oil & Fats).
固体分散体（II）において、グリセリンモノ脂肪酸エステル（Ａ）とポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル（Ｂ）との含有質量比は、特に限定されるものではないが、質量比（Ａ）／（Ｂ）で１．３〜０．８が好ましく、１．１〜０．９がより好ましく、約１がさらに好ましい。
また、（Ａ）＋（Ｂ）の合計質量は、難溶性薬物１質量部に対して、０．０１〜３質量部が好ましく、０．０５〜１質量部が特に好ましい。
In the solid dispersion (II), the mass ratio of the glycerin monofatty acid ester (A) and the polyoxyethylene monofatty acid ester (B) is not particularly limited, but the mass ratio (A) / (B) 1.3 to 0.8 are preferred, 1.1 to 0.9 are more preferred, and about 1 is even more preferred.
Moreover, 0.01-3 mass parts is preferable with respect to 1 mass part of poorly soluble drugs, and, as for the total mass of (A) + (B), 0.05-1 mass part is especially preferable.
固体分散体（II）は、公知の方法にしたがって製造できるが、固体分散体（Ｉ）と同様の方法が好ましい。 The solid dispersion (II) can be produced according to a known method, but the same method as the solid dispersion (I) is preferable.
次に固体分散体（III）について説明する。
固体分散体（III）中に含まれる難溶性薬物の含有量は、固体分散体（II）で説明したものと同様である。
ヒプロメロースは、固体分散体（I）で説明したものと同様である。
Next, the solid dispersion (III) will be described.
The content of the poorly soluble drug contained in the solid dispersion (III) is the same as that described for the solid dispersion (II).
Hypromellose is the same as described for the solid dispersion (I).
ソルビタン脂肪酸エステルは、特に限定されるものではないが、ソルビタン脂肪酸エステルにおける脂肪酸が炭素数１２〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸のものが好ましく、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸のものがさらに好ましい。このうち、ソルビタンモノ脂肪酸エステルが好ましく、例えば、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノミリスチン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル等が挙げられ、ソルビタンモノラウリン酸エステルが特に好ましい。
ソルビタン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、ニッコールＳＬ−１０、ニッコールＳＰ−１０、ニッコールＳＳ−１０、ニッコールＳＯ−１０（日光ケミカルズ製）、レオドールＳＰ−Ｌ１０、レオドールＳＰ−Ｐ１０、レオドールＳＰ−Ｓ１０、レオドールＳＰ−Ｏ１０、エマゾールＬ−１０（Ｆ）、エマゾールＰ−１０（Ｆ）、エマゾールＳ−１０（Ｆ）、エマゾールＯ−１０（Ｆ）（花王製）、ノニオンＬＰ−２０Ｒ、ノニオンＰＰ−４０Ｒペレット、ノニオンＳＰ−６０Ｒペレット、ＮＯＦＡＢＬＥ ＳＯ−９９１、ＮＯＦＡＢＬＥ ＳＯ−９０１（日本油脂製）、ソルゲン５０（第一工業製薬製）、ソルマンＳ−３００（武田薬品工業製）等が挙げられる。
The sorbitan fatty acid ester is not particularly limited, but the fatty acid in the sorbitan fatty acid ester is preferably a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, more preferably a saturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms. Of these, sorbitan monofatty acid ester is preferable, and examples thereof include sorbitan monolaurate, sorbitan monomyristic ester, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, and sorbitan monolaurate. Particularly preferred.
Examples of commercially available sorbitan fatty acid esters include Nikkor SL-10, Nikkor SP-10, Nikkor SS-10, Nikkor SO-10 (manufactured by Nikko Chemicals), Rhedol SP-L10, Rheodor SP-P10, Rheodor SP-S10. , Reodol SP-O10, Emazole L-10 (F), Emazole P-10 (F), Emazole S-10 (F), Emazole O-10 (F) (manufactured by Kao), Nonion LP-20R, Nonion PP- 40R pellets, nonion SP-60R pellets, NOFABLE SO-991, NOFABLE SO-901 (manufactured by NOF Corporation), Sorgen 50 (manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku), Solman S-300 (manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) and the like.
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、特に限定されるものではないが、エチレンオキサイドの平均付加モル数が３〜１５０のものが好ましく、５〜１００のものがさらに好ましい。 The polyoxyethylene hydrogenated castor oil is not particularly limited, but the average added mole number of ethylene oxide is preferably 3 to 150, and more preferably 5 to 100.
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油等が挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の市販品としては、例えば、ニッコールＨＣＯ−５、ニッコールＨＣＯ−１０、ニッコールＨＣＯ−２０、ニッコールＨＣＯ−４０、ニッコールＨＣＯ−５０、ニッコールＨＣＯ−６０、ニッコールＨＣＯ−１００（日光ケミカルズ製）、ユニオックス、ユニオックスＨＣ−１００、ユニオックスＨＣ−２０、ユニオックスＨＣ−４０、ユニオックスＨＣ−５ユニオックスＨＣ−５０、ユニオックスＨＣ−６０（日本油脂製）等が挙げられる。
Examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene (5) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil. , Polyoxyethylene (20) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (100) hydrogenated castor oil, and the like.
Examples of commercially available polyoxyethylene hydrogenated castor oil include Nikkor HCO-5, Nikkor HCO-10, Nikkor HCO-20, Nikkor HCO-40, Nikkor HCO-50, Nikkor HCO-60, Nikkor HCO-100 (Nikko) Chemicals), UNIOX, UNIOX HC-100, UNIOX HC-20, UNIOX HC-40, UNIOX HC-5 UNIOX HC-50, UNIOX HC-60 (manufactured by NOF Corporation) and the like. .
ソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は難溶性薬物１質量部に対して、０．０１〜３質量部が好ましく、０．１〜１質量部がさらに好ましい。両者を併用する場合は、合計量がこの範囲にあればよい。 The content of sorbitan fatty acid ester and / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferably 0.01 to 3 parts by mass and more preferably 0.1 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the poorly soluble drug. When both are used together, the total amount may be in this range.
固体分散体（III）は、公知の方法にしたがって製造できるが、固体分散体（Ｉ）と同様の方法が好ましい。 The solid dispersion (III) can be produced according to a known method, but the same method as the solid dispersion (I) is preferable.
次に固体分散体（IV）について説明する。
固体分散体（IV）中に含まれる難溶性薬物は、固体分散体（II）で説明したものと同様である。ヒプロメロースは、固体分散体（I）で説明したものと同様である。
Next, the solid dispersion (IV) will be described.
The hardly soluble drug contained in the solid dispersion (IV) is the same as that described for the solid dispersion (II). Hypromellose is the same as described for the solid dispersion (I).
陰イオン性界面活性剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられ、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムが好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。これらは単独でも２種以上を組み合わせてもよい。 The anionic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, N-cocoyl-N-methylaminoethyl sodium sulfonate, sodium alkylnaphthalene sulfonate, and the like. Sodium lauryl sulfate and dioctyl sodium sulfosuccinate are preferred, and sodium lauryl sulfate is particularly preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
ラウリル硫酸ナトリウムの市販品としては、例えば、エマール（花王製）、ニッコールＳＬＳ（日光ケミカルズ製）、パーソフト（日本油脂製）、モノゲンＹ−５００（第一工業製薬製）等が挙げられる。 Examples of commercially available products of sodium lauryl sulfate include Emar (manufactured by Kao), Nikkor SLS (manufactured by Nikko Chemicals), Persoft (manufactured by Nippon Oil & Fats), and Monogen Y-500 (manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku).
スルホコハク酸ジオクチルナトリウムの市販品としては、例えば、ニッコールＯＴＰ−１００（日光ケミカルズ製）等が挙げられる。
Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウムの市販品としては、Ｇｅｒｏｐｏｎ ＴＣ−４２（ローヌ・プランジャパン製）等が挙げられる。
As a commercial item of dioctyl sodium sulfosuccinate, Nikkor OTP-100 (made by Nikko Chemicals) etc. are mentioned, for example.
As a commercial item of sodium N-cocoyl-N-methylaminoethyl sulfonate, Geropon TC-42 (manufactured by Rhone Plan Japan) and the like can be mentioned.
アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムとしては、アルキル基の炭素数が１０〜１８のものが好ましい。
アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム液は、花王（株）、松本油脂（株）等から入手することができる。
As sodium alkyl naphthalenesulfonate, those having 10 to 18 carbon atoms in the alkyl group are preferable.
The sodium alkylnaphthalene sulfonate solution can be obtained from Kao Corporation, Matsumoto Yushi Co., Ltd. or the like.
陰イオン性界面活性剤の含有量は、難溶性薬物１質量部に対して、０．０１〜３０質量部が好ましく、０．０５〜２０質量部がさらに好ましく、０．１〜２０質量部が特に好ましい。２種以上を併用する場合は、合計量がこの範囲にあればよい。 The content of the anionic surfactant is preferably 0.01 to 30 parts by mass, more preferably 0.05 to 20 parts by mass, and 0.1 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of the poorly soluble drug. Particularly preferred. When using 2 or more types together, the total amount may be in this range.
固体分散体（IV）は、公知の方法にしたがって製造できるが、固体分散体（Ｉ）と同様の方法が好ましい。 The solid dispersion (IV) can be produced according to a known method, but the same method as the solid dispersion (I) is preferable.
難溶性薬物を含有する固体分散体には、溶出性や経口吸収性の効果に影響を及ぼさない範囲内で、固体分散体の必須成分以外に他の成分を含有させてもよい。成分としては、固体分散体を製する際、核粒子として用いられるものが挙げられる。核粒子として用いられるものは特に限定されるものではないが、例えば、乳糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、白糖、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、酸化マグネシウム等が挙げられる。 The solid dispersion containing the hardly soluble drug may contain other components in addition to the essential components of the solid dispersion within a range that does not affect the effect of dissolution and oral absorption. Examples of the component include those used as core particles when producing a solid dispersion. What is used as the core particle is not particularly limited, for example, lactose, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sucrose, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, Examples thereof include mannitol and magnesium oxide.
本発明の医薬組成物は、難溶性薬物を含有する固体分散体及び長鎖脂肪酸グリセリンエステルのみならず、薬学的に許容される成分（製剤添加剤）を加えて、公知の方法に基づき、製剤化してもよい。このような成分としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が挙げられる。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adding not only a solid dispersion containing a sparingly soluble drug and a long-chain fatty acid glycerin ester but also a pharmaceutically acceptable component (preparation additive), based on a known method. May be used. Examples of such components include excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous silicic acid, and calcium hydrogen phosphate; binders such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, and pullulan; Disintegrants such as sodium loose, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose; lubricants such as magnesium stearate and talc; colorants such as tar pigments and iron sesquioxide; stevia, aspartame, and fragrances Examples include corrigents.
本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、エアゾール剤、エリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、経皮吸収型製剤、懸濁剤・乳剤、坐剤、散剤、錠剤、シロップ剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、リモナーデ剤、ローション剤等が挙げられる。このうち、本発明の医薬組成物は、経口吸収性に優れることから、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、シロップ剤、リモナーデ剤等の経口投与製剤が好ましい。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. For example, aerosols, elixirs, capsules, granules, pills, percutaneous absorption preparations, suspensions / emulsions, sitting Agents, powders, tablets, syrups, injections, patches, ointments, poultices, liniments, limonades, lotions and the like. Among these, since the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in oral absorption, oral preparations such as capsules, granules, pills, powders, tablets, syrups, and limonades are preferable.
製剤化は、公知の方法に基づけばよいが、長鎖脂肪酸グリセリンエステルが液体の場合、これに難溶性薬物を含有する固体分散体を分散させて分散液を製し、分散液を用いて、適宜、エアゾール剤、カプセル剤、懸濁剤・乳剤等に製剤化すればよい。また、分散液に賦形剤等の適当な製剤添加剤を加えて固形化し、得られた固形物を用いて、適宜、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等に製剤化すればよい。長鎖脂肪酸グリセリンエステルが固体の場合は、これと難溶性薬物を含有する固体分散体を混合又は造粒し、混合物（造粒物）を用いて、適宜、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等に製剤化すればよい。なお、複数の難溶性薬物を用いて製剤化する場合、１つの固体分散体中に複数の薬物を含有させてもよいが、薬物相互作用により配合変化等が生じる場合は、別個の固体分散体を製して、上述の方法に準じて製剤化すればよい。 Formulation may be based on a known method, but when the long-chain fatty acid glycerin ester is liquid, a solid dispersion containing a poorly soluble drug is dispersed therein to produce a dispersion, and the dispersion is used. As appropriate, it may be formulated into aerosols, capsules, suspensions, emulsions and the like. In addition, an appropriate formulation additive such as an excipient may be added to the dispersion to solidify, and the resulting solid may be appropriately formulated into a capsule, granule, tablet or the like. When the long-chain fatty acid glycerin ester is solid, it is mixed or granulated with a solid dispersion containing a sparingly soluble drug, and the mixture (granulated product) is used to appropriately form capsules, granules, tablets, etc. What is necessary is just to formulate. In addition, when formulating using a plurality of poorly soluble drugs, a single solid dispersion may contain a plurality of drugs. However, if a change in formulation occurs due to drug interaction, a separate solid dispersion And may be formulated according to the method described above.
以下に、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
製造例１ 固体分散体の調製
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物Ｘともいう。）２ｋｇ、ヒプロメロース（置換度タイプ：２９１０、表示粘度：６ｍＰａ・ｓ（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ））６ｋｇ、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ＢＡＳＦ製：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）０．４ｋｇをジクロロメタン／エタノール混合液（混合質量比率：１／１）１０３．５２Ｌに添加し攪拌しながら溶解した。その液に乳糖水和物（乳糖２００Ｍ：ＤＭＶ製）４ｋｇを投入し攪拌し、噴霧溶液を得た。この噴霧溶液を噴霧乾燥装置にて噴霧乾燥し固体分散体（メジアン径で噴霧乾燥品１〜２２μｍ；レーザー光散乱回折式粒度分布測定装置：ベックマン・コールター製：ＬＳ２３０）を得た。
Production Example 1 Preparation of Solid Dispersion 2-Benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one (hereinafter also referred to as Compound X) 2 kg, hypromellose (Substitution degree type: 2910, display viscosity: 6 mPa · s (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: TC-5R)) 6 kg, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (manufactured by BASF: Lutrol F68) 0.4 kg The mixture was added to 103.52 L of a dichloromethane / ethanol mixture (mixing mass ratio: 1/1) and dissolved while stirring. 4 kg of lactose hydrate (lactose 200M: manufactured by DMV) was added to the liquid and stirred to obtain a spray solution. This spray solution was spray-dried with a spray-drying device to obtain a solid dispersion (median diameter spray-dried product of 1 to 22 μm; laser light scattering diffraction particle size distribution analyzer: manufactured by Beckman Coulter: LS230).
実施例１ 固体分散体オリブ油分散液の調製
製造例１で得た固体分散体５０２２ｍｇに、６０℃程度に温めたオリブ油（伊那貿易商会製）２０ｍＬを添加し、撹拌した。撹拌後、室温程度まで温度を下げ、室温のオリブ油を１７．３５ｍＬ添加して、液量４５ｍＬ（化合物Ｘとして２７ｍｇ／ｍＬ）のオリブ油分散液を得た。
Example 1 Preparation of Solid Dispersion Olive Oil Dispersion To 5022 mg of the solid dispersion obtained in Production Example 1, 20 mL of olive oil (manufactured by Ina Trading Company) warmed to about 60 ° C. was added and stirred. After stirring, the temperature was lowered to about room temperature, and 17.35 mL of room temperature olive oil was added to obtain an olive oil dispersion having a liquid volume of 45 mL (27 mg / mL as Compound X).
比較例１ 化合物Ｘ水分散液の調製
化合物Ｘ８１０ｍｇを８０℃以上に温めた蒸留水１５ｍＬを添加し、撹拌した。撹拌後、室温程度まで温度を下げ、室温の蒸留水を添加して、液量３０ｍＬの化合物Ｘ水分散液（２７ｍｇ／ｍＬ）を得た。
Comparative Example 1 Preparation of Compound X Aqueous Dispersion 15 mL of distilled water in which 810 mg of Compound X was heated to 80 ° C. or higher was added and stirred. After stirring, the temperature was lowered to about room temperature, and distilled water at room temperature was added to obtain Compound X aqueous dispersion (27 mg / mL) having a liquid volume of 30 mL.
比較例２ 化合物Ｘオリブ油分散液の調製
化合物Ｘ８１０ｍｇを６０℃程度に温めたオリブ油（伊那貿易商会製）１５ｍＬを添加し、撹拌した。撹拌後、室温程度まで温度を下げ、室温のオリブ油を添加して、液量３０ｍＬの化合物Ｘオリブ油分散液（２７ｍｇ／ｍＬ）を得た。
Comparative Example 2 Preparation of Compound X Olive Oil Dispersion 15 mL of Olive oil (manufactured by Ina Trading Co., Ltd.) warmed to about 60 ° C. with 810 mg of Compound X was added and stirred. After stirring, the temperature was lowered to about room temperature, and room temperature olive oil was added to obtain a compound X olive oil dispersion (27 mg / mL) having a liquid volume of 30 mL.
比較例３ 固体分散体水分散液の調製
製造例１で得た固体分散体５０２２ｍｇに、８０℃以上に温めた蒸留水２０ｍＬを添加し、撹拌した。撹拌後、室温程度まで温度を下げ、室温の蒸留水を１７．３５ｍＬ添加して、液量４５ｍＬ（化合物Ｘとして２７ｍｇ／ｍＬ）の水分散液を得た。
Comparative Example 3 Preparation of Solid Dispersion Aqueous Dispersion To 5022 mg of the solid dispersion obtained in Production Example 1, 20 mL of distilled water warmed to 80 ° C. or more was added and stirred. After stirring, the temperature was lowered to about room temperature, and 17.35 mL of room temperature distilled water was added to obtain an aqueous dispersion having a liquid volume of 45 mL (27 mg / mL as Compound X).
比較例４ 固体分散体中鎖脂肪酸トリグリセリド分散液
製造例１で得た固体分散体５０２２ｍｇに、６０℃程度に温めた中鎖脂肪酸トリグリセリド（太陽化学製：サンファットＭＣＴ−７）２０ｍＬを添加し、撹拌した。撹拌後、室温程度まで温度を下げ、室温の中鎖脂肪酸トリグリセリド（太陽化学製：サンファットＭＣＴ−７）を１７．３５ｍＬ添加して、液量４５ｍＬ（化合物Ｘとして２７ｍｇ／ｍＬ）の中鎖脂肪酸トリグリセリド分散液を得た。
Comparative Example 4 Solid Dispersion Medium Chain Fatty Acid Triglyceride Dispersion To 5022 mg of the solid dispersion obtained in Production Example 1, 20 mL of medium chain fatty acid triglyceride warmed to about 60 ° C. (manufactured by Taiyo Kagaku: Sunfat MCT-7) was added, Stir. After stirring, the temperature is lowered to about room temperature, and 17.35 mL of medium chain fatty acid triglyceride (manufactured by Taiyo Kagaku: Sunfat MCT-7) is added, and the amount of liquid is 45 mL (27 mg / mL as Compound X). A triglyceride dispersion was obtained.
試験例１ 経口吸収性試験
実施例１及び比較例１〜４の各分散液を１０ｍＬ／ｋｇとなるようにラットに投与した(ｎ＝４)。投与後、約０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に無麻酔下で頸静脈より採血し、血液を直ちに冷却し、遠心分離（１００００ｒｐｍ（５６００×ｇ）、４℃、１５分間）して、ラット血漿を得た。得られたラット血漿を試料として、ＨＰＬＣ法を用い、化合物Ｘ血漿中濃度−時間曲線を作成し、ＡＵＣ（ｍｇ・ｈ／ｍＬ）を算出した。
結果を表１に示した。
Test Example 1 Oral Absorption Test Each of the dispersions of Example 1 and Comparative Examples 1 to 4 was administered to rats at 10 mL / kg (n = 4). About 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 24 hours after administration, blood was collected from the jugular vein without anesthesia, and the blood was immediately cooled and centrifuged (10000 rpm (5600 × g), 4 (15 ° C. for 15 minutes) to obtain rat plasma. Using the obtained rat plasma as a sample, an HPLC method was used to prepare a Compound X plasma concentration-time curve, and AUC (mg · h / mL) was calculated.
The results are shown in Table 1.
表１から明らかなように、化合物Ｘを含有する固体分散体及びオリブ油を含む医薬組成物（実施例１）は優れた経口吸収性を示した。
一方、化合物Ｘ水分散液（比較例１）はほとんど吸収されなかった。また、化合物Ｘオリブ油分散液（比較例２）、化合物Ｘを含有する固体分散体の水分散液（比較例３）及び化合物Ｘを含有する固体分散体の中鎖脂肪酸トリグリセリド分散液（比較例４）は若干吸収されたのみであった。
また、、実施例１は、化合物Ｘを含有する固体分散体及びオリブ油を含むものであり、オリブ油の脂肪酸組成は、パルミチン酸７．５〜２０．０％、パルミトオレイン酸０．３〜３．５％、ステアリン酸０．５〜５．０％、オレイン酸５５．０〜８３．０％、リノール酸３．５〜２１．０％であることが知られている（我が国の油脂事情 農林水産省食品産業振興課 ２００５年９月 第５０頁）。
したがって、実施例１の医薬組成物は、化合物Ｘを含有する固体分散体及び長鎖脂肪酸グリセリンエステルを含む医薬組成物を意味し、化合物Ｘを含有する固体分散体に長鎖脂肪酸グリセリンエステルを添加することにより、化合物Ｘの経口吸収性が飛躍的に向上したことが分かった。
As is apparent from Table 1, the pharmaceutical composition (Example 1) containing the solid dispersion containing Compound X and olive oil showed excellent oral absorbability.
On the other hand, the compound X aqueous dispersion (Comparative Example 1) was hardly absorbed. Further, Compound X olive oil dispersion (Comparative Example 2), aqueous dispersion of a solid dispersion containing Compound X (Comparative Example 3), and medium-chain fatty acid triglyceride dispersion of a solid dispersion containing Compound X (Comparative Example) 4) was only slightly absorbed.
Moreover, Example 1 contains the solid dispersion containing compound X and olive oil, and the fatty acid composition of olive oil is palmitic acid 7.5-20.0%, palmitooleic acid 0.3. -3.5%, stearic acid 0.5-5.0%, oleic acid 55.0-83.0%, linoleic acid 3.5-21.0% Situation Food Industry Promotion Division, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries September 2005, p. 50).
Therefore, the pharmaceutical composition of Example 1 means a pharmaceutical composition containing a solid dispersion containing compound X and a long-chain fatty acid glycerin ester, and the long-chain fatty acid glycerin ester is added to the solid dispersion containing compound X As a result, it was found that the oral absorbability of Compound X was dramatically improved.
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