JP2009143939A - Treating agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする各種疾病に有用な治療剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent useful for various diseases comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
５−アミノレブリン酸は、ミトコンドリア障害脳疾患治療剤（特許文献１）、頭皮外用剤（特許文献２）、皮膚外用剤（特許文献３）等としての用途が知られている。
しかしながら、５−アミノレブリン酸またはその塩が、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、顕著な効果でもって有効であるとの見地はない。
5-Aminolevulinic acid is known to be used as a therapeutic agent for mitochondrial disorder brain disease (Patent Document 1), an external preparation for scalp (Patent Document 2), an external preparation for skin (Patent Document 3), and the like.
However, there is no viewpoint that 5-aminolevulinic acid or a salt thereof is effective with a remarkable effect on various diseases applied in the present invention described below.
本発明の目的は、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、とりわけ顕著な効果でもって有効である各種治療剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide various therapeutic agents that are effective with a particularly remarkable effect on various diseases applied in the present invention described below.
請求項１に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする抗骨粗鬆症剤である。
請求項２に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする抗鬱・抗ストレス剤である。
請求項３に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とするコレステロール低下剤である。
請求項４に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする血圧降下剤である。
請求項５に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする抗糖尿病剤である。
請求項６に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする抗アレルギー剤である。
請求項７に記載の発明は、５−アミノレブリン酸またはその塩を有効成分とする抗疲労剤である。
The invention according to claim 1 is an anti-osteoporosis agent containing 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 2 is an antidepressant / antistress agent comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 3 is a cholesterol-lowering agent comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 4 is an antihypertensive agent comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 5 is an antidiabetic agent comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 6 is an antiallergic agent containing 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
The invention according to claim 7 is an anti-fatigue agent comprising 5-aminolevulinic acid or a salt thereof as an active ingredient.
本発明によれば、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、とりわけ顕著な効果でもって有効である各種治療剤が提供される。 According to the present invention, there are provided various therapeutic agents that are particularly effective for various diseases applied in the present invention described below with remarkable effects.
以下、本発明をさらに詳しく説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
５−アミノレブリン酸は、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨで表されるアミノ酸であり、広く知られている化合物である。
５−アミノレブリン酸の塩としては、特に制限されないが、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸塩が好ましい。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
５−アミノレブリン酸またはその塩は、公知の化学合成法、微生物や酵素を用いる方法等により製造可能である。
5-Aminolevulinic acid is an amino acid represented by H 2 NCH 2 COCH 2 CH 2 COOH and is a widely known compound.
Although it does not restrict | limit especially as a salt of 5-aminolevulinic acid, A pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid salt is preferable. For example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, succinate, maleate, fumarate, ascorbate and the like can be mentioned.
5-Aminolevulinic acid or a salt thereof can be produced by a known chemical synthesis method, a method using a microorganism or an enzyme, or the like.
５−アミノレブリン酸またはその塩の投与量は、患者の年令、体重、適応症状などによって異なるが、例えば、成人１日１〜数回、１日あたり０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度投与するのがよい。 The dose of 5-aminolevulinic acid or a salt thereof varies depending on the age, weight, indication symptoms, etc. of the patient, but for example, adults 1 to several times a day, 0.001 mg to 1 g per day, preferably 0.1 mg It is better to administer ~ 500mg.
本発明の治療剤は、錠剤、ピル、カプセル、顆粒、粉末、散剤、液剤等の固形または溶液の形態（以下、製剤ともいう）に公知の方法により適宜調製することができる。即ち、本発明に有用な固形製剤または液状製剤は、従来充分に確立された公知の製剤製法を用いることにより製造される。添加剤としては、例えば賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、希釈剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤または香料などが挙げられる。 The therapeutic agent of the present invention can be appropriately prepared by a known method in the form of a solid or solution (hereinafter, also referred to as a preparation) such as a tablet, pill, capsule, granule, powder, powder, or liquid. That is, the solid preparation or liquid preparation useful in the present invention is produced by using a well-known preparation method that has been well established. Examples of additives include excipients, pH adjusting agents, cooling agents, suspending agents, diluents, antifoaming agents, thickeners, solubilizers, disintegrating agents, binders, lubricants, antioxidants. Agents, coating agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, plasticizers or fragrances.
また本発明の治療剤は、各種健康食品および機能性食品として摂取可能である。これらの例としては、各種のものをあげることができるが、健康食品および機能性食品の製造に関しては、通常用いられる、食品素材、食品添加物に加え、賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、分散剤、保存剤、湿潤化剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化材、カプセル基剤等の補助剤を用いた飲食品製剤形態で利用することができる。該補助剤の具体的な例示をすれば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはその塩、アラビアガム、ポリエチレングルコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、プルラン、カラギーナン、デキストリン、還元パラチノース、ソルビトール、キシリトール、ステビア、合成甘味料、クエン酸、アスコルビン酸、酸味料、重曹、ショ糖エステル、植物硬化油脂、塩化カリウム、サフラワー油、ミツロウ、大豆レシチン、香料等が配合できる。このような健康食品、機能性食品の製造に関しては、医薬品製剤の参考書、例えば「日本薬局方解説書（製剤総則）」（廣川書店）等を参考にすることができる。 The therapeutic agent of the present invention can be taken as various health foods and functional foods. Examples of these include various products, but for the production of health foods and functional foods, in addition to commonly used food materials and food additives, excipients, extenders, binders, It can be used in the form of food and drink preparations using adjuvants such as disintegrants, lubricants, dispersants, preservatives, wetting agents, solubilizers, preservatives, stabilizers, capsule bases and the like. Specific examples of the adjuvant include lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, calcium carbonate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, or a salt thereof, gum arabic , Polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, pullulan, carrageenan, dextrin, reduced palatinose, sorbitol, xylitol, stevia, synthetic sweetener, citric acid Ascorbic acid, acidulant, baking soda, sucrose ester, hardened vegetable oil, potassium chloride, safflower oil, beeswax, soybean lecithin, flavor, and the like can be blended. Regarding the production of such health foods and functional foods, reference books for pharmaceutical preparations such as “Japanese Pharmacopoeia Manual (General Rules for Preparations)” (Yodogawa Shoten) can be referred to.
上記以外にも本発明の治療剤は飲食品として摂取することができる。具体的には、納豆、厚揚げ、豆腐、こんにゃく、団子、漬物、佃煮、コロッケ、サンドイッチ、ピザ、ハンバーガー、餃子、シューマイ、サラダ等の各種総菜や、各種粉末（ビーフ、ポーク、チキン等畜産物、海老、帆立、蜆、昆布等水産物、野菜・果実類、植物、酵母、藻類等）や、プリン、クッキー、クラッカー、パン、ケーキ、チョコレート、ポテトチップス、ビスケット、ドーナツ、ゼリーなどの洋菓子、煎餅、羊羹、大福、おはぎ、その他の饅頭、カステラなどの和菓子、冷菓（飴等）、チューインガム等のパン・菓子類や、うどん、そば、きしめん等の麺類や、かまぼこ、ハム、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品や、ハム、ソーセージ、ハンバーグ、コーンビーフ等の畜肉製品や、塩、胡椒、みそ、しょう油、ソース、ドレッシング、マヨネーズ、ケチャップ、甘味料、辛味料等の調味類や、明石焼き、たこ焼き、もんじゃ焼き、お好み焼き、焼きそば、焼きうどん等の鉄板焼き食品や、チーズ、ハードタイプのヨーグルト等の乳製品や、油脂類・香料類（バニラ、柑橘類、かつお等）を粉末固形化したものや、粉末飲食品（インスタントコーヒー、インスタント紅茶、インスタントミルク、インスタントスープ、味噌汁等）等の各種食品が挙げることができるが、これらに特に制限されない。 In addition to the above, the therapeutic agent of the present invention can be taken as a food or drink. Specifically, natto, thick fried, tofu, konjac, dumplings, pickles, boiled, croquettes, sandwiches, pizzas, hamburgers, dumplings, shumai, salads, etc., various powders (beef, pork, chicken and other livestock products) Marine products such as shrimp, scallops, sea bream, kelp, vegetables / fruits, plants, yeast, algae, etc.), pudding, cookies, crackers, bread, cakes, chocolate, potato chips, biscuits, donuts, jellies and other confectionery, Japanese rice crackers such as rice crackers, sheep crab, daifuku, ohagi, other buns, Japanese confectionery such as castella, frozen confectionery (rice cake etc.), bread and confectionery such as chewing gum, noodles such as udon, buckwheat and kishimen, kamaboko, ham, fish sausage, etc. Fish paste products, meat products such as ham, sausage, hamburger, corn beef, salt, pepper, miso, soy sauce, sauce, dressy Seasonings such as gyu, mayonnaise, ketchup, sweeteners, spices, teppanyaki foods such as Akashi-yaki, takoyaki, monja-yaki, okonomiyaki, yakisoba, fried udon, dairy products such as cheese, hard-type yogurt, and fats and oils Various foods such as powdered solids of flavors and fragrances (vanilla, citrus fruits, bonito etc.) and powdered foods and drinks (instant coffee, instant tea, instant milk, instant soup, miso soup, etc.) These are not particularly limited.
さらに本発明においては、例えば、ローヤルゼリー、プロポリス、ビタミン類（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ビオチン、これらの誘導体等）、ミネラル（鉄、マグネシウム、カルシウム、亜鉛等）、セレン、レシチン、カロテノイド（リコピン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン等）、サポニン（ギムネマ酸、大豆サポニン、人参サポニン等）、脂肪酸、タンパク質（コラーゲン、エラスチン等）、オリゴ糖（イソマルトオリゴ糖、環状オリゴ糖等）、リン脂質及びその誘導体（フォスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド等）、含硫化合物（アリイン、セパエン、タウリン、グルタチオン、メチルスルホニルメタン等）、糖アルコール、リグナン類（セサミン等）、これらを含有する動植物抽出物、根菜類（ウコン、ショウガ等）、などを併用することもできる。 Furthermore, in the present invention, for example, royal jelly, propolis, vitamins (A, C, D, E, K, folic acid, pantothenic acid, biotin, derivatives thereof, etc.), minerals (iron, magnesium, calcium, zinc, etc.), Selenium, lecithin, carotenoids (lycopene, astaxanthin, zeaxanthin, lutein, etc.), saponins (gymnemic acid, soybean saponin, ginseng saponins, etc.), fatty acids, proteins (collagen, elastin, etc.), oligosaccharides (isomalto-oligosaccharides, cyclic oligosaccharides, etc.) ), Phospholipids and derivatives thereof (phosphatidylcholine, sphingomyelin, ceramide, etc.), sulfur-containing compounds (eg, alliin, sepaene, taurine, glutathione, methylsulfonylmethane), sugar alcohols, lignans (sesamin, etc.), Contains animal and plant extracts Root vegetables (turmeric, ginger, etc.), may be used in combination and the like.
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の治療剤は、抗骨粗鬆症剤、抗鬱・抗ストレス剤、コレステロール低下剤、血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗疲労剤としてきわめて有用である。以下、上記各種薬効について実施例でもって説明する。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further, this invention is not limited to these. The therapeutic agent of the present invention is extremely useful as an anti-osteoporosis agent, an antidepressant / anti-stress agent, a cholesterol-lowering agent, an antihypertensive agent, an anti-diabetic agent, an anti-allergic agent, and an anti-fatigue agent. Hereinafter, the various medicinal effects will be described with examples.
実施例１（抗骨粗鬆症効果）
骨粗鬆症改善効果試験
ＳＤ系ラット（２２週齢）メスの卵巣を外科的に取り除き、骨粗鬆症のモデルラットを作成した。卵巣摘出ラットを７匹ずつ６群に分け、３５日間の試験期間中、１日置きに（計１７回）、５−アミノレブリン酸塩酸塩が１０ｍｇ／ｋｇとなるように、生理食塩水溶解した液体を経口投与した。飼料はオリエンタル酵母株式会社のマウス・ラット・ハムスター用固形飼料ＣＲＦ−１を用い、給餌および給水方法は自由摂取とした。試験期間中、各群間で、餌の摂取量に差は認められなかった。試験開始後３５日目にラットの体重を測定した後、大腿骨を取り出した。大腿骨は、接着組織および筋肉を取り除いて分析に使用した。大腿骨の体積を測定した後、エタノールで３回洗浄し、次にアセトンで３回洗浄したのち、一晩乾燥し、その後、重量を測定して大腿骨の乾燥重量を求めた。体積および乾燥重量から、骨密度（乾燥重量ｇ／体積ｍｍ3 ）を測定した。なお対照実験として、５−アミノレブリン酸塩酸塩を含まない生理食塩水をラットに投与したこと以外は、上記実験を繰り返した例（比較例）も併せて、その結果を表１に示す。
Example 1 (Anti-osteoporosis effect)
Osteoporosis Improvement Effect Test SD rat (22 weeks old) Female ovaries were surgically removed to create osteoporosis model rats. Ovariectomized rats were divided into 6 groups of 7 animals, and a solution in which physiological saline was dissolved so that 5-aminolevulinic acid hydrochloride was 10 mg / kg every other day (total 17 times) during the 35-day test period. Was administered orally. The feed was the solid feed CRF-1 for mice, rats and hamsters from Oriental Yeast Co., Ltd. There was no difference in food intake between groups during the study period. On the 35th day after the start of the test, the weight of the rat was measured, and then the femur was removed. The femur was used for analysis with the adhesive tissue and muscle removed. After measuring the volume of the femur, it was washed three times with ethanol, then washed three times with acetone, dried overnight, and then weighed to determine the dry weight of the femur. From the volume and dry weight, the bone density (dry weight g / volume mm 3 ) was measured. As a control experiment, Table 1 shows the results together with an example (comparative example) in which the above experiment was repeated except that a physiological saline containing no 5-aminolevulinic acid hydrochloride was administered to the rat.
実施例２（抗鬱・抗ストレス効果）
５−アミノレブリン酸の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
本発明の治療剤の評価は、１９７７年にPorsoltにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
Example 2 (Antidepressant / Anti-stress effect)
The therapeutic effect of 5-aminolevulinic acid was examined.
Evaluation of tranquilizing effect by forced mouse swimming test The therapeutic agent of the present invention was evaluated by the forced mouse swimming test developed by Porsolt in 1977. This is one of the most frequently used animal model experiments for depression. In this test, the mouse is forced to swim in a limited space to cause “immobility”. This immobility state is thought to reflect a kind of “despair state” in which stressed animals abandon their escape from water, and is associated with depression and stress in humans. In fact, antidepressants have been found to specifically reduce the duration of immobility in this situation, and this shortening has been found to have a significant correlation with clinical titer.
本試験方法は次のとおりである。
２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄYマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
The test method is as follows.
Mice are forced to swim in a plastic cylinder containing 25 ° C. water to a depth of 15 cm. After forced swimming for 5 minutes, dry in a dryer at 30 ° C. for 15 minutes and return to the home cage. On the next day, the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch. A state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state. For the duration of stationary state, a significant difference test is performed, and a statistically significant difference is tested. For the experiment, male ddY mice are used, and there are 6 mice per group. All tests are conducted between 1pm and 6pm. A test using imipramine, an antidepressant, as a positive control will also be conducted.
その結果、５−アミノレブリン酸を３０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１７５．８±３．９秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２０９．０±３．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１８１．２±４．６秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。 As a result, the duration of immobility in mice administered with 30 mg / kg of 5-aminolevulinic acid was 175.8 ± 3.9 seconds. The control (saline only) was 209.0 ± 3.2 seconds. The duration of immobility in the positive control (30 mg / kg dose) mice was 181.2 ± 4.6 seconds. The duration of immobility in this example and the positive control is significantly different at a risk rate of 1%.
実施例３（コレステロール低下作用）
体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、上記５−アミノレブリン酸塩酸塩の３ｍｇを蒸留水に溶解し、経口投与した。その後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから血液を採取し、血清を分離した。
Example 3 (cholesterol lowering action)
ICR male mice weighing about 20 g (5 per group) were given a high cholesterol-cholate diet (71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride) was fed (free intake) from the first day to the seventh day of the test. On the 6th and 7th day of the test, 3 mg of the 5-aminolevulinic acid hydrochloride was dissolved in distilled water and orally administered. Thereafter, fasting was performed for 24 hours, and blood was collected from the mice on the 8th day of the test, and the serum was separated.
また、採取した血清の一部にヘパリンを添加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘパリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．）らの報告（クリニカル ケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０−４７５頁）に従って、測定した。 In addition, heparin was added to a portion of the collected serum and precipitated to obtain heparin-precipitated lipoprotein as low density lipoprotein (LDL). The total cholesterol level in serum and the cholesterol level in LDL were reported by C. C. Allain et al. (Clinical Chemistry, 1974, 20, 470-475). ) And measured.
血清中の総コレステロール値からＬＤＬコレステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール値として算出した。なお対照群は、上記５−アミノレブリン酸塩酸塩を投与していない群である。 The value obtained by subtracting the LDL cholesterol value from the total cholesterol value in the serum was calculated as a high density lipoprotein (HDL) cholesterol value. The control group is a group not administered with the 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
その結果を表２に示した。表２から明らかなように、血清中総コレステロールを低下させる明らかな作用が認められた。 The results are shown in Table 2. As is apparent from Table 2, an obvious effect of lowering serum total cholesterol was observed.
実施例４（血圧降下効果）
５−アミノレブリン酸塩酸塩を一般市販飼料（船橋農場製、船橋SP）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（SHR−SP）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、５−アミノレブリン酸塩酸塩を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性SHR−SPを各区６匹ずつ７週間飼育し、12週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表３に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、５−アミノレブリン酸塩酸塩の１日あたりの摂取量が、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の５−アミノレブリン酸塩酸塩の濃度を調整した。
Example 4 (blood pressure lowering effect)
5-aminolevulinic acid hydrochloride was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP) were used to compare changes in systolic blood pressure and body weight. As a control group, a general sample to which 5-aminolevulinic acid hydrochloride was not added was used. The A group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks, and changes in blood pressure and body weight when they reach 12 weeks of age. Investigated about. As shown in Table 3, in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group. In the present invention group, the concentration of 5-aminolevulinic acid hydrochloride in the feed was adjusted so that the daily intake of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was 50 mg / kg body weight.
実施例５（抗糖尿病効果）
６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。
５−アミノレブリン酸の投与量を１０ｍｇ／ｋｇとし、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
Example 5 (anti-diabetic effect)
Diabetes was induced by administering streptozotocin once to the tail vein of 6-week-old male SD rats (6 rats per group).
The dose of 5-aminolevulinic acid was 10 mg / kg, and it was orally administered 1 hour before the administration of streptozotocin (STZ), and was orally administered once a day for 13 days from the next day. The day after the final administration, 50% glucose aqueous solution (10 ml / kg) was orally administered, and blood glucose level (mg / dl) was measured over time (o-toluidine / boric acid).
なお、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに滅菌水のみを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して滅菌水を投与した群、および陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。 In addition, as a normal control group, a group in which only sterile water was administered without administering STZ, a group in which STZ was administered and sterilized water was administered as a disease state control group, and STZ was administered as a positive control group and nicotinamide ( 50 mg / kg) was provided. Nicotinamide has been reported to be effective against STZ diabetes models (Animal utilization for new drug development, 419-422, R & D planning, 1985).
糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３４５ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１６８ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。 Diabetes is a disease in which the ability to metabolize glucose is reduced and hyperglycemia occurs. In this example, a peak of blood glucose level was observed 1 hour after glucose administration, but the maximum blood glucose level was 345 mg / dl in the pathological condition control group, and the maximum blood glucose level was 168 mg / dl in the normal control group. The maximum blood glucose level of the pathological condition control group was about twice that of the normal control group, and a decrease in glucose metabolism ability was observed in the pathological condition control group.
５−アミノレブリン酸の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出した。 For the activity of 5-aminolevulinic acid, the inhibition rate (%) with respect to the blood glucose level of the pathological condition control group was calculated according to Formula 1.
（式１）
抑制率（％）＝〔１−（５−アミノレブリン酸投与群または陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
(Formula 1)
Inhibition rate (%) = [1- (5-aminolevulinic acid administered group or positive control group maximum blood glucose level−normal control group maximum blood glucose level) / (pathological control group maximum blood glucose level−normal control group maximum blood glucose level) )] X 100
その結果、５−アミノレブリン酸投与群の抑制率は６０．８％であった。陽性対照群の抑制率は４３．０％であった。したがって、５−アミノレブリン酸投与群は、病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。 As a result, the inhibition rate of the 5-aminolevulinic acid administration group was 60.8%. The suppression rate of the positive control group was 43.0%. Therefore, in the 5-aminolevulinic acid-administered group, an excellent decrease in blood glucose level was observed and the ability of glucose metabolism was improved as compared with the pathological condition control group.
実施例６（抗アレルギー効果）
ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０〜２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に５−アミノレブリン酸塩酸塩を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表４に示す。
Example 6 (antiallergic effect)
Twenty patients (10 males and 10 females 20 to 22 years old) with food allergen positive chronic urticaria by RAST method were administered 300 mg of 5-aminolevulinic acid hydrochloride with one meal for one month. The results are shown in Table 4 below.
実施例７
ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０〜２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に５−アミノレブリン酸を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表５に示す。
Example 7
Twenty patients with atopic dermatitis by RAST method (10 males and 10 females 20 to 22 years old) were administered 300 mg of 5-aminolevulinic acid together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 5 below.
実施例８（抗疲労効果）
ＳＴＤ ＤＤＹ 雄性マウス（５週齢：各群ｎ＝３〜４）に対し、５−アミノレブリン酸塩酸塩を経口摂取させた。摂取量は、３０ｍｇ／ｋｇ体重である。摂取は、純水に５−アミノレブリン酸塩酸塩を溶解させた溶液を用いて行なった。なお、コントロール群のマウスには、純水のみを摂取させて試験を行った。
Example 8 (anti-fatigue effect)
STD DDY male mice (5 weeks old: each group n = 3-4) were orally ingested with 5-aminolevulinic acid hydrochloride. The intake is 30 mg / kg body weight. Ingestion was performed using a solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride dissolved in pure water. In addition, the test group mice were fed with pure water only.
摂取から３０分後に、マウスを深さ８０センチの水槽に入れて、無動に至るまでの時間を計測した。各試験群のマウス（各群ｎ＝３〜４）の無動に至るまでの時間の平均値として、コントロール群は約１０９秒であったのに対し、５−アミノレブリン酸塩酸塩投与群は、約２８０秒であった。
以上から、５−アミノレブリン酸塩酸塩に高い抗疲労効果が確認された。
Thirty minutes after the ingestion, the mouse was placed in an 80 cm deep water tank, and the time until immobility was measured. As an average value of time until the mice of each test group (n = 3 to 4) reached immobility, the control group was about 109 seconds, whereas the 5-aminolevulinic acid hydrochloride administration group was It was about 280 seconds.
From the above, a high anti-fatigue effect was confirmed for 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
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