JP2009137993A - 精製された造血性鉄−サッカリド錯体の生成方法およびそれによって生成した生成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】鉄−サッカリド錯体を1種類以上の賦形剤から分離し、好ましくは凍結乾燥を行う方法。鉄−サッカリド錯体の分離によって、分析による定量化、新規で有用な生成物のためのさらなる濃縮または精製、新規で有用な薬物を再設計した製剤の調製、および/または凍結乾燥が可能となる。造血機能に起因する鉄−サッカリド錯体の凍結乾燥形態を含む分離によって、医薬の完全性、患者の安全性、および臨床性能の確認および実証ための分析用物質の調製手段が提供され、さらに、それらを使用して分析的監視、造血剤の製造工程における規格化および品質制御の検査、および標準物質の確立が可能となる。
【選択図】なし
Description
本発明は、非経口造血剤などの治療に有効な鉄含有化学種(iron-containing species)に関する。本発明の目的では、「造血剤(hematinic)」は、哺乳動物、特にヒトの血液中のヘモグロビン量を増加させる傾向にある形態の、鉄を含有する化合物または組成物を意味する。このような化合物は、鉄−炭水化物錯体(デキストランなどを含みうる)として一般に特徴づけることができるが、本発明は、鉄−サッカリド錯体として知られる包括的なサブクラスに関し、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体(SFGCS:sodium ferric gluconate complex in sucrose)、水酸化第二鉄−スクロース錯体(FHSC:ferric hydroxide sucrose complex)、および/または、鉄サッカレートとして特徴づけられる他の物質などの化学種を含む。本発明の目的では、このような有効鉄含有化学種を総称して鉄−サッカリド錯体または有効造血性化学種(AHS:active hematinic species)と呼ぶ。用語「錯体」は、関連技術分野における種々の状況で異なる意味となりうる。1つの態様では、錯体という用語は、所定の一連の条件で1つずつ存在する比較的低分子量の非ポリマー組成物を形成する2種類以上のイオンの間の会合を表すために使用されうる。この種の錯体は「1次錯体」と呼ばれている。この用語は別の場合には、大きな高分子(macromolecule)への複数の1次錯体の会合または凝集を表すために使用され、「2次錯体」とも呼ばれる。本発明の目的では、本明細書において後者の凝集物をも高分子として言及される。本発明の目的では、このような高分子または2次錯体は、「錯体」に区分され、単に錯体と呼ばれる。上記の区別の例として、グルコン酸第一鉄は、二価の鉄イオンとグルコン酸陰イオンを含む組成物である。二価の鉄イオンと2つのグルコン酸陰イオンが比較的低分子量(約450ダルトン)の1次錯体を形成し、この種の1次錯体は水性媒体に溶解した場合に凝集して高分子になることはない。したがって、グルコン酸第一鉄は、本明細書における用語「錯体」の範囲内に入る組成物ではない。しかし、グルコン酸第二鉄は、三価の鉄イオンとグルコン酸陰イオンの1次錯体が凝集して大きな高分子(分子量は約100,000〜約600,000ダルトンまたはそれを超える値となりうる)を形成するので本明細書で使用される用語での錯体として存在する。治療的に有効な第二鉄化合物としては数種類が市販されており、これに関しては後述する。本発明の目的では、用語「賦形剤(excipient)」は、合成反応の副生成物および未反応出発物質、分解副生成物、希釈剤などの、鉄−サッカリド錯体などの治療に有効な鉄含有化学種と混合されて存在する非造血性有効成分を意味する。
−CH(OH)−C(O)−
のサッカロース基を示す別の個々の分子またはそのポリマーと相互作用する鉄を一般的に示すために使用される。
(−CH(OH)−CHO)または(−CHO−CH2OH)
でそれぞれ表されるアルド基またはケト基として現れる場合である。この命名法は、ザプサリス(Zapsalis),C.およびR.A.ベック(Beck),1985,「食品化学と栄養生化学(Food Chemistry and Nutritional Biochemistry)」第6章,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons),315〜321ページ(許可される範囲内で参照して本明細書に組み込まれる)にも記載されている。このような基およびそれらの第一酸化または還元生成物は、水と同じ比率の水素および酸素と炭素とを有する単糖類として認識される分子である。例えば、グルコースとして知られるアルドース糖は、第一酸化生成物としてグルコン酸を有し、第一還元生成物としてはソルビトールとしても知られるグルシトールを有する。グルコースのモデルとして表される元の単糖類および存在しうるその反応生成物の両方は、酸化または還元形態の特徴的なサッカリド基の性質が残る。これらの異なる形態の構造が存在するが、どちらも単糖類および炭水化物として認識される。実際的な命名法では、サッカロース基の酸化形態はカルボキシル基であり、これは適切なpH条件下で固有のイオン化定数およびpKa値にしたがってイオン化する。イオン化すると、酸化したサッカロース基は「サッカレート」と呼ばれ、また、イオン化したプロトンが酸化したサッカロース基と結合して残っている場合には一般的にサッカリン酸と呼ばれる場合もある。サッカロース基のイオン化したカルボキシル基がナトリウムなどの陽イオンと会合すると、サッカリン酸塩が形成される。例えば、グルコースの酸化によってグルコン酸が生成し、このサッカリン酸のナトリウム塩はグルコン酸ナトリウムである。同様に、第一鉄(FeII)陽イオンが静電的にグルコン酸のカルボキシル基と会合すると、グルコン酸第一鉄が得られる。一般に、アルドースである単糖類は、酸化するとサッカリド酸同等物が得られ、また、イオン化されると、モノサッカレート(monosaccharate)の形態は+1〜+3の価数の選択された陽イオンと相互作用しうる。グリセルアルデヒドはこのようなアルド基を示す最も単純な構造であり、一方ジヒドロキシアセトンは対応するケト基の例となる。6個の炭素原子を有するこのような構造を実際的に拡張すると、炭水化物の2種類の分類であるアルドースと他のケトースを説明できる。アルドースおよびケトースはグルコースまたはフルクトースなどの単糖類でそれぞれ表される。単糖類から誘導される多くの可能な分子内および分子間の反応生成物(例えばグルコン酸として知られるグルコースの酸化生成物)を使用して、鉄をサッカレートと錯形成させる試みによってAHSを得ることができる。本発明の目的では、AHSは、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体(SFGCS)または水酸化第二鉄−スクロース錯体(FHSC)よりも化学的により複雑な造血性鉄であると考えられ、したがって、鉄−サッカリド錯体またはサッカリド−鉄送達賦形薬またはサッカリド−鉄を含む名称はAHSと交換可能に使用される。結果として、造血剤の合成中の単糖類と鉄の反応による分子内および分子間反応または会合によって、本発明の範囲内に含まれる造血性を有する多種多様な構造の化学種が同時に生成しうる。
少なくとも1種類の有効造血性化学種を含む鉄−サッカリド錯体生成物の監視方法であって、このような監視は、(a)前記錯体の製造工程中、(b)前記錯体の製造工程の終了時、および(c)前記錯体の製造後からなる群から選択される時間中に実施され、前記方法は、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種の分析における応答を、少なくとも1種類の化学種に対応する標準物質と比較することを含む。このような標準物質は、希釈剤(通常は水)中の鉄−サッカリド錯体を含む造血性組成物を精製することによって得ることができ、この錯体は少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含む。この精製方法は、(1)少なくとも1種類の有効造血性化学種を、少なくとも1種類の賦形剤から分離するステップと、必要に応じて任意に(2)少なくとも1種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含む。分離は、例えば、クロマトグラフィー用カラムを使用することによって実施可能である。種々の高性能で強力な分析装置を精製標準物質に使用して、それによって得られる生成物の生成工程および安定性の監視、ならびに新規造血剤の開発促進が可能となる。さらに、本発明は、スクロース中の水酸化第二鉄錯体、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体(ferric saccharate complex)からなる群から選択され、賦形剤を実質的に含有しない鉄−サッカリド錯体を提供する。製造後に、賦形剤を実質的に含有しない錯体は、非経口組成物中または凍結乾燥生成物として、例えば最長で5年以上の長期間の保存性を有する(storage stable)場合がある。
本発明の開示以前には、非経口の鉄送達を担うAHSは、制御された再現性のある純度で賦形剤から好適に分離されていなかった。このように賦形剤とAHSとが混合されているために、改良された造血剤の開発や、AHSの特性決定が困難であった。本明細書に開示される改良された方法によると、基準となる対照標準を使用することによって、生成物を製造規格に適合させるための鉄−サッカリド錯体の分析的監視、保存性指標の測定、およびバッチ間の比較が可能となる。このような基準となる対照標準は、特にAHSが単離されていなかったことが原因で従来は使用されなかった。本発明の方法によって、共存する賦形剤から治療に有効なAHSの効率的な分離および濃縮を行い、続いて希望するなら乾燥または凍結乾燥することが可能である。本発明は、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、SFGCS、水酸化第二鉄スクロース錯体、FHSC、およびサッカリン酸鉄の調製、特性決定、および使用のための、情報、方法、および分析に関するする詳細を提供する。これらの材料は、一般的に鉄−サッカリド錯体または造血剤と呼ばれる。本発明は、従来存在しなかったこれらの材料の対照標準の確立方法も提供する。本開示は、製造、およびこれらの生成物の販売後の継続的な監視に関連する日常的な識別のための分析基準も提供する。一般に、本明細書で開示される分析方法およびその他の方法は、市販および一般的な鉄−サッカリド錯体、ならびに造血作用を有する現在市販の非経口鉄−サッカリド錯体などの鉄−サッカリド錯体に適用可能である。
フラクションに相当する水の一部は、その他の機能を果たさない。その結果、溶解または結合する物質の数および/または濃度が増加すると、水分活性が減少する。食品産業および医薬産業のほとんどの場合に当てはまるが、水分活性値の増加は化学的および生物学的分解と関連があり、そのためAw値を減少させるために水溶性または親水性の物質が加えられる。本発明では、AHSに含まれるサッカリド賦形剤を含む、水性組成物中に懸濁または分散される物質を含む、溶質および/またはコロイドは水と相互作用する。例えば、これらの物質は親水性であるか、あるいは水素結合が可能である。このような物質は、存在する水のAw値を1.0未満まで減少させる。AHSが存在する水中に親水性賦形剤が存在する限り、水の一部とこのような賦形剤との結合が維持され、AHSの濃縮によってAHSを含む組成物から水を十分除去することはできない。その結果、AHSを含む層またはフラクション中でAHSから親水性賦形剤を分離するとAw値が増加して1.0に近づき、これらの好ましい化学種の濃縮、乾燥、および分析が容易になる。
少なくとも1種類の有効造血性化学種(AHS)は、合成された造血剤または鉄−サッカリド錯体として特徴づけられる市販の医薬中に存在する賦形剤から単離または実質的に分離することができる。本発明者らは、このような分離を、鉄−サッカリド錯体を含む造血性組成物のいくつかの重要な性質の測定によって実現した。そのような性質としては、(1)AHS含有相またはフラクションのAw値の増加が必要、(2)AHSは検出可能であり式量が約250,000〜約3,000,000ダルトンまたはそれを超える少なくとも1種類の鉄化学種を示すこと、(3)製造および安定性のばらつきによって、2種類以上の検出可能な鉄含有化学種が存在しうること、(4)Fe(III)含有化学種は、例えば、レーザー光散乱で測定した場合に異なる形状を示しうること、(5)Fe(III)含有AHSは電荷を有すること、および(6)Fe(III)含有AHSは、第二鉄(Fe(III))または第一鉄(Fe(II))の存在を示す検出可能な酸化−還元(レドックス)電位を有しうること、が挙げられる。AHSを賦形剤と分離して少なくとも2つのフラクションを得ることは、あらかじめpHを、約6.0〜約8.0の範囲、好ましくは約6.4〜約7.8の範囲、より好ましくは約6.6〜約7.6の範囲、例えば約6.8〜約7.4の範囲で安定させるかまたは安定させずに、以下の方法の1つ以上を使用することで実現可能である。
A=εbc ・・・式5
で表現され、式中cは吸光性化学種の濃度(単位モル/リットル(M/L))であり、bは吸光性化学種を透過する光路(単位センチメートル(cm))であり、εはモル吸光係数として知られる比例定数である。この比例定数は所与の波長の光において吸光性化学種に固有のものである。この基本法則より、特定の波長(λ)における吸光性化学種の吸光度から、その化学種のモル濃度の定量的測定が行える。したがって、分析物の所定の波長の吸光度の増加は、そのモル濃度の増加に対応する。クロマトグラフィー溶出流中のSFGCSまたはFHSCのAHSを監視する場合には、波長435nmで鉄−サッカリド錯体が高い吸光係数6.590log10を示すので、この波長が好ましい。クロマトグラフィー分離によって実質的に賦形剤を含有しないAHSを調製する場合、カラム溶出体積に対するA430nm値の表が作成される。これより、A430nmの縦軸(y軸)値と溶出体積(x軸)を互いにプロットすれば、クロマトグラフィー溶出プロファイルに変換することができる。前述したように、より大きなAHSはより小さな賦形剤よりも早くクロマトグラフィー用カラムから溶出する。溶出体積の変化(ΔV)に対する吸光度の変化(ΔA)、すなわちΔA/ΔVが、溶質を含有しない溶離液のベースラインの上で一貫して正の比(+ΔA/ΔV)を示す限りは、溶出体積中のAHS濃度が増加する。負の比(−ΔA/ΔV)の場合には、反対のことが言える。ΔA/ΔV比が(+)から(−)に変化する場合、AHSのクロマトグラフィー溶出は「クロマトグラフィーピーク」として最大となる。これより先は、クロマトグラフィープロファイルは負の比(−ΔA/ΔV)を示し、溶出体積中のAHS濃度が減少する。A430nmが漸近的に減少してA430nm値が約0.0に近づく限りは、AHS濃度に関してこのことは正しい。この測定値はAHSの溶出の終了を示すので、濃度に敏感なRI検出器は、溶出物に含まれる親水性賦形剤およびその他の賦形剤の量の増加に応答し始める。上述のように、体積変化に対するRIの比の正(+)の変化(+ΔRI/ΔV)は、賦形剤濃度の増加を表している。ΔA/ΔVがなお負の比(−ΔA/ΔV)を示す溶出物捕集体積では、約0.0Aの値に漸近的に近づき、RI検出器は+ΔRI/ΔVの勾配を示し始めるが、これは、フラクション1が実質的に終了しフラクション2が実質的に開始する実質的な境界を示している。フラクション1は高Aw環境のAHSを含み、フラクション2は低Aw環境の親水性またはその他の賦形剤を含む。この方法では、溶出プロファイルが測定される。
鉄の分析から分かったことは、前述のフラクション1で示される高Awフラクションに造血剤用の鉄の約90%を超える量が存在することが分かり、一般に少なくとも約75重量%〜約150重量%未満存在し、好ましくは約80重量%〜約99.9重量%存在し、例えば、約90重量%〜約99.9重量%、約95重量%〜約99重量%存在し賦形剤はフラクション2と呼ばれる低Awフラクション中に存在する。フラクション1中の鉄原子は原子吸光分析法(AAS)によって定量することができるが、AAS単独による鉄の定量では、本発明の生成物の造血作用を測定できない。
Rθ(1+cos2θ)=Iθγs2/I0=8π4/(1+cos2θ) 式1
となる。Rθ(1+cos2θ)の項はレイリー(Rayleigh)比に基づく。この光散乱測定を、入射光(I0)の波長よりも小さい粒子の非常に希薄な溶液に拡張すると、次式
Rθ=2π2η02[(η−η0)/C]2/Lλ4・CM=K*CM 式2
が得られ、式中、Rθはレイリー比(R)になり、ηは粒子状化学種を含有する溶液の屈折率であり、η0は粒子状化学種を含有しない溶媒の屈折率であり、Cは溶質の濃度(単位体積当たりの質量)であり、Mは分子または粒子状化学種のそれぞれの分子量または式量であり、Lはアボガドロ数であり、λは光の波長であり、K*=2π2η02[(η−η0)/C]2/Lλ4は光学定数である。この表現は、入射光の波長(λ)が一部の粒子状化学種と同等かこれよりも大きい場合に、粒子によって散乱する入射光(I0)のレイリー比(R)またはその一部が求められることを示している。したがって、Rは、光散乱現象の物理学によってSFGCS、FHSC、およびその他の鉄−サッカリド錯体中のAHSなどの分析物の式量と関係があり、関連のない物質に基づくGPC較正曲線との相対的比較は行わない。入射光(I0)が粒子と相互作用する場合、レイリー比(R)の検出における装置検出器の形状とは無関係に、
R=K*CM 式3
の関係が成立する。GPC−RIシステムでdn/dc値が求められる場合の前述の溶出流中の溶出物測定の概念と同じで、レイリー比(R)測定は各スライス(言い換えると「i」)で求められ、Riおよびレイリー比は各スライド濃度(Ci)、分子量(Mi)、および光学定数(K*)の単純な積であり、すなわち
Ri=K*CiMi 式4
で表される。
グルカン(waste glucans)、ポリグルカン、糖ラクトン、分解複製生物、およびその他の物質が挙げられる。好ましい実施形態ではフラクション1の第1の対照標準化学種のようにAHSが分離される。AHSを共存する親水性物質から分離することによって、AHSが存在するフラクションまたは組成物のAw値が増加し、言い換えるとAHS含有フラクションのAw値は1.0に近づく。
本発明の目的では、未乾燥(すなわち乾燥前の)物質または組成物の含水率は、未乾燥物質または組成物の全重量のパーセント値で示す。乾燥物質または組成物の含水率は、全水分を除いた乾燥物質のみの全重量のパーセント値で示す。
フラクション1(前述)は凍結乾燥の出発物質として使用できる。以下の方法を使用して、体積が10mLまたは100mLでありAHSを含む材料は、水のエントロピーと蒸気圧を下げる傾向にある糖類を実質的に含まない試料であれば、簡単に凍結乾燥を行うことができる。これらの体積は、シェル型凍結の物理的応力に耐える任意のガラス容器に入れることができ、この方法はAHSの全体の脱水および濃縮の促進に使用することができる。液体体積の容器容積に対する好ましい比率は約1〜約5であるが、これ以外の比率も使用可能である。実質的に賦形剤が存在しないAHSを含有する液体を容器に入れてから、容器を低温浴中で約50回転/分で回転させる。この浴は、ドライアイスとアセトンを混合して作製することができるし、あるいは少なくとも約−50℃以下の温度が維持できるのであれば液体窒素を使用することもできる。容器を浸漬し回転させることで、AHS含有水性体積が容器壁面上で凍結する。これによってAHS含有水性体積の表面の体積に対する比率が増加して、水の昇華が促進される。この手順で他の方法および装置を使用しても、同一または同様の結果を得ることができる。
[2] 前記錯体の製造後の前記時間が約1週間〜約5年である[1]の方法。
[3] 光散乱で向上させた液体クロマトグラフィー、紫外分光法、可視分光法、紫外および可視複合分光法(前記紫外および可視分光法は光ダイオードアレイの使用を必要に応じて任意に含む)、赤外分光法、電子スピン共鳴、パルスポーラログラフィー、エネルギー分散型X線分析、円偏光二色性、および旋光分散、蛍光分光法、旋光分析、熱分解質量分析法、核磁気共鳴分光法、示差走査熱分析、液体クロマトグラフィー−質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ分光法、原子吸光分析、電気化学分析、放射性の鉄などの放射性同位体、造血性物質に対する抗体、約0.02〜約0.45μmの範囲内の多孔度を有するメンブレンフィルターでのろ過後に残る固形分を利用する分析、および、必要に応じて任意に質量感受性検出器を備える光散乱併用型高圧液体クロマトグラフィーからなる群から選択される少なくとも1種類の分析方法を使用して前記分析における応答が得られる[1]の方法。
[4] 前記分析方法が、光散乱で向上させた液体クロマトグラフィーである[3]の方法。
[5] 前記少なくとも1種類の有効造血性化学種が、必要に応じて任意に濃度感受性検出器を備える光散乱分析併用型高圧液体クロマトグラフィーを使用して監視される[1]の方法。
[6] 前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を単離するステップを含み、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種が、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、水酸化第二鉄スクロース錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される[1]の方法。
[7] 前記監視が、濃度感受性検出器を併用する光散乱分析、原子吸光分析、X線分析、電気化学分析、電子スピン共鳴、質量分析法、および超遠心法からなる群から選択される少なくとも1つの方法を使用して実施され、前記監視によって鉄凝集体の存在の検出が可能である[1]の方法。
[8] 前記鉄凝集体が、鉄−サッカリド錯体以外の鉄で実質的に構成される[7]の方法。
[9] 前記鉄凝集体の平均式量が、約200,000〜約3,000,000ダルトンである[8]の方法。
[10] 鉄−サッカリド錯体以外の鉄の出現割合が、約0.5以下である[7]の方法。
[11] 鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物を精製する方法であって、前記錯体が少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含み、前記方法が、(1)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を前記少なくとも1種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、(2)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含む方法。
[12] 前記少なくとも1種類の賦形剤が、非造血性有効成分を含む[11]の方法。
[13] 前記少なくとも1種類の非造血性有効成分が、鉄−サッカリド錯体合成反応副生成物、未反応鉄−サッカリド錯体合成出発物質、鉄−サッカリド錯体分解副生成物、廃棄グルカン、ポリグルカン、糖ラクトン、溶媒、および希釈剤からなる群から選択される[12]の方法。
[14] ステップ(2)をさらに含む[11]の方法。
[15] 凍結乾燥するステップが、
(1)共融点未満の温度およびガラス転移温度未満の温度からなる群から選択される温度で、前記組成物を完全に凍結させるステップと、
(2)氷界面温度よりも少なくとも約20℃低温に到達する氷凝縮面を提供するステップと、
(3)約0.5〜約10Paの絶対圧力に減圧可能な減圧装置を備える容器中に前記凍結組成物を配置するステップと、
(4)前記組成物中に存在する凍結水を蒸気状態に昇華させて前記氷凝縮面(2)上で凍結させるのに十分な熱エネルギー源に前記凍結組成物を曝露するステップと
を含む[14]の方法。
[16]
(1)前記組成物が共融点より低温で完全に凍結し、
(2)前記氷凝縮面が約−40℃未満の温度であり、
(3)前記減圧が約1Pa〜約8Paの絶対圧力であり、
(4)前記熱エネルギー源が約−60℃〜約+65℃に制御される
[15]の方法。
[17]
前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含む[11]の方法。
[18] 前記カラムが、高圧液体クロマトグラフィーカラム、およびサイズ排除クロマトグラフィーカラムからなる群から選択される[17]の方法。
[19] 前記サイズ排除クロマトグラフィーカラム中の固定相が架橋デキストランを含む[18]の方法。
[20] 前記組成物が高分子量鉄凝集体をさらに含み、前記分離するステップが、(1)前記組成物の溶出組成プロファイルを同定するステップであって、前記溶出プロファイルが、少なくとも、前記鉄凝集体を含む第1の溶出成分と、前記鉄−サッカリド錯体の有効造血性化学種成分を含む第2の溶出成分と、低分子量賦形剤を含む第3の溶出成分とを含むステップ、および(2)前記第1および第3の溶出物を前記第2の溶出物から分離するステップをさらに含む[19]の方法。
[21] 前記溶出組成プロファイルが、レーザー光散乱検出器、紫外−可視光透過検出器、1つ以上の規定の波長で検出するための可視光検出器、および屈折率検出器からなる群から選択される少なくとも1つの検出器を使用して決定される[20]の方法。
[22] [11]または[16]のいずれかの方法を使用して保存性が向上した造血性組成物を製造する方法。
[23] スクロース中の水酸化第二鉄錯体、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択され、実質的に賦形剤を含有しない鉄−サッカリド錯体。
[24] 前記賦形剤が約5重量%未満存在する[23]の錯体。
[25] 前記賦形剤が約2重量%未満存在する[24]の錯体。
[26] 前記錯体の溶媒、前記錯体の溶媒希釈剤、および前記溶媒と希釈剤との混合物からなる群から選択される液体をさらに含む[23]の錯体。
[27] 前記液体が水を含む[26]の錯体。
[28] 非経口送達に好適な[27]の錯体。
[29] スクロース中の水酸化第二鉄錯体、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択され、賦形剤および水を実質的に含有しない、保存性鉄−サッカリド錯体。
[30] 前記賦形剤が約5重量%未満存在する[29]の錯体。
[31] 前記賦形剤が約2重量%未満存在する[30]の錯体。
Claims (50)
- 鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物を精製する方法であって、前記錯体が少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含み、前記鉄−サッカリド錯体が非経口投与に好適であり、前記方法が、(1)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を前記少なくとも1種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、(2)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含む方法。
- 前記少なくとも1種類の賦形剤が、非造血性有効成分を含み、前記少なくとも1種類の非造血性有効成分が、鉄−サッカリド錯体合成反応副生成物、未反応鉄−サッカリド錯体合成出発物質、鉄−サッカリド錯体分解副生成物、廃棄グルカン、ポリグルカン、糖ラクトン、溶媒、および希釈剤からなる群から選択される請求項1の方法。
- ステップ(2)をさらに含む請求項1の方法。
- 前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含む請求項1の方法。
- 前記カラムが、高圧液体クロマトグラフィーカラム、およびサイズ排除クロマトグラフィーカラムからなる群から選択され、それぞれのカラムが固定相を含む請求項4の方法。
- 前記少なくとも1種類の有効造血性化学種以外に、前記組成物が、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種よりも分子量が高い鉄凝集体をさらに含み、前記分離するステップが、(1)前記組成物の溶出組成プロファイルを同定するステップであって、前記溶出プロファイルが、少なくとも、前記鉄凝集体を含む第1の溶出物と、前記鉄−サッカリド錯体の前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を含む第2の溶出物と、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種よりも分子量が低い賦形剤を含む第3の溶出物とを含むステップ、および(2)前記第1および第3の溶出物を前記第2の溶出物から分離するステップをさらに含む請求項5の方法。
- 前記溶出組成プロファイルが、レーザー光散乱検出器、紫外−可視光透過検出器、1つ以上の規定の波長で検出するための可視光検出器、および屈折率検出器からなる群から選択される少なくとも1つの検出器を使用して決定される請求項6の方法。
- 請求項1の方法を使用して保存性が向上した造血性組成物を製造する方法。
- 鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物の精製方法であって、前記錯体が少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含み、前記方法が、(1)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を前記少なくとも1種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、(2)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含み、前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含み、前記フラクションの少なくとも1つが前記有効造血性化学種を含む精製方法。
- 水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される有効造血性化学種を含む組成物であって、分子量が約5,000ダルトン未満である賦形剤を実質的に含有しない組成物。
- 前記賦形剤が約5重量%未満存在する請求項10の組成物。
- 前記有効造血性化学種の溶媒、前記有効造血性化学種の希釈剤、および前記溶媒と希釈剤との混合物からなる群から選択される液体をさらに含む請求項10の組成物。
- 前記有効造血性化学種が、少なくとも約100,000ダルトンの絶対分子量を有する請求項10の組成物。
- 溶媒または希釈剤を混合物としてさらに含み、該混合物が非経口投与に好適である請求項13の組成物。
- 水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される有効造血性化学種を含む保存性組成物であって、水および分子量が約5,000ダルトン未満である賦形剤を実質的に含有しない組成物。
- 前記賦形剤が約5重量%未満存在する請求項15の組成物。
- 前記有効造血性化学種が、少なくとも約100,000ダルトンの絶対分子量を有する請求項15の組成物。
- 水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される有効造血性化学種を含む組成物であって、前記有効造血性化学種が少なくとも約100,000ダルトンの絶対分子量を有し、賦形剤を実質的に含有しない組成物。
- 前記賦形剤が、前記有効造血性化学種の合成における副生成物および未反応出発物質、分解副生成物、ならびに非造血性有効成分を含む請求項18の組成物。
- 少なくとも1種類の溶媒、希釈剤またはこれらの混合物をさらに含む請求項18の組成物。
- 非経口用途に適した水性非経口組成物であって、賦形剤を実質的に含まない有効造血性化学種を含む水性組成物。
- 前記有効造血性化学種が、水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される請求項21の水性組成物。
- 再構成し非経口投与するのに適した組成物であって、少なくとも1種類の凍結乾燥有効造血性化学種を含み、賦形剤を実質的に含まない組成物。
- 前記凍結乾燥有効造血性化学種が、水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される請求項23の水性組成物。
- 前記凍結有効造血性化学種が、少なくとも約100,000ダルトンの絶対分子量を有する請求項24の組成物。
- 水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される有効造血性化学種を少なくとも85重量%含み、これに対して、分子量が約5,000ダルトン未満である賦形剤を15重量%未満含む組成物。
- 前記賦形剤が約2重量%未満存在する請求項26の組成物。
- 前記有効造血性化学種の溶媒、前記有効造血性化学種の希釈剤、および前記溶媒と希釈剤との混合物からなる群から選択される液体をさらに含む請求項26の組成物。
- 水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される有効造血性化学種を少なくとも85重量%含み、これに対して、賦形剤を15重量%未満含み、前記有効造血性化学種が、少なくとも約100,000ダルトンの絶対分子量を有する組成物。
- 前記賦形剤が、前記有効造血性化学種の合成における副生成物および未反応出発物質、分解副生成物、ならびに非造血性有効成分を含む請求項29の組成物。
- 少なくとも1種類の溶媒、希釈剤またはこれらの混合物をさらに含む請求項29の組成物。
- 前記有効造血性化学種を少なくとも98重量%含む請求項29の組成物。
- 非経口用途に適した水性非経口組成物であって、有効造血性化学種を含み、15重量%未満の賦形剤を含む水性組成物。
- 前記有効造血性化学種が、水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される請求項33の水性組成物。
- 請求項15の保存性組成物と液体とを混合するステップにより、再構成された造血性組成物を調整する方法。
- 請求項18の組成物と液体とを混合するステップにより、再構成された造血性組成物を調整する方法。
- 請求項23の組成物と液体とを混合するステップにより、再構成された造血性組成物を調整する方法。
- 請求項29の組成物と液体とを混合するステップにより、再構成された造血性組成物を調整する方法。
- 鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物を精製する方法であって、前記組成物が、少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含み、前記鉄−サッカリド錯体が、非経口投与に適しており、(1)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を前記少なくとも1種類の賦形剤から実質的に分離し、有効造血性化学種含有相を得るステップと、(2)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を実質的に乾燥するステップとを含む方法。
- 前記少なくとも1種類の賦形剤が、鉄−サッカリド錯体合成反応副生成物、未反応鉄−サッカリド錯体合成出発物質、鉄−サッカリド錯体分解副生成物、廃棄グルカン、ポリグルカン、糖ラクトン、溶媒、および希釈剤からなる群から選択される非造血性有効成分である請求項39の方法。
- ステップ(2)が、凍結乾燥するステップを含む請求項39の方法。
- 前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含む請求項39の方法。
- 前記少なくとも1種類の有効造血性化学種以外に、前記組成物が、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種よりも分子量が高い鉄凝集体をさらに含み、前記分離するステップが、(1)前記組成物の溶出組成プロファイルを同定するステップであって、前記溶出プロファイルが、少なくとも、前記鉄凝集体を含む第1の溶出物と、前記鉄−サッカリド錯体の前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を含む第2の溶出物と、前記少なくとも1種類の有効造血性化学種よりも分子量が低い賦形剤を含む第3の溶出物とを含むステップ、および(2)前記第1および第3の溶出物を前記第2の溶出物から分離するステップをさらに含む請求項42の方法。
- 鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物を精製する方法であって、前記錯体が、少なくとも1種類の有効造血性化学種と少なくとも1種類の賦形剤とを含み、(1)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を前記少なくとも1種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、(2)前記少なくとも1種類の有効造血性化学種を実質的に凍結乾燥するステップとを含む方法であって、前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含み、前記フラクションの少なくとも1種類が前記有効造血性化学種を含む方法。
- 実質的に乾燥するステップが、約85重量%から少なくとも約99重量%、約90重量%から少なくとも約97重量%、および約92重量%から少なくとも約95重量%からなる群から選ばれる程度まで、水を除去するステップを含む請求項39の方法。
- 再構成および非経口用途に適した実質的に乾燥した有効造血性化学種を内部に含む密封容器を含む製品。
- 再構成および非経口用途に適した実質的に乾燥した有効造血性化学種の1回投与量を内部に含む密封パウチまたは密封ガラスを含む製品。
- 前記有効造血性化学種が、水酸化第二鉄錯体、グルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される請求項46の製品。
- 有効造血性化学種を含む組成物であって、前記組成物が、合成反応副生産物、未反応出発物質および異常な有効造血性化学種を実質的に含まず、前記異常な有効造血性化学種が、分解した有効造血性化学種、凝集した有効造血性化学種およびこれらの混合物からなる群から選ばれる組成物。
- 再構成し非経口投与するのに適した組成物であって、少なくとも1種類の凍結乾燥有効造血性化学種を含み、前記組成物が、合成反応副生産物、未反応出発物質および異常な有効造血性化学種を実質的に含まず、前記異常な有効造血性化学種が、分解した有効造血性化学種、凝集した有効造血性化学種およびこれらの混合物からなる群から選ばれる組成物。
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