JP2009114097A - ３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】安価で取扱いの容易な水素化ホウ素金属を用いたアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物の還元において、副反応を抑制して効率的に３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物を、水素化ホウ素金属を用いて還元して３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法であって、該還元反応を６５℃以下の温度で行う３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、安全かつ低コストで実施しうる３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法に関する。

３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物は医薬、農薬及び各種機能性材料またはそれらの中間体として有用である。これらの３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の代表的な合成方法として、アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物をヒドリド還元剤（求核試薬）で還元する方法が挙げられる。ヒドリド還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）がよく知られており、穏和な条件下エステル誘導体を速やかに対応するアルコールへと変換することができる。しかし、水素化アルミニウムリチウム自体は高反応性ゆえに発火の危険性が大きく、また、高コストであることから、大量合成／製造では使用し難い試薬である。
大量合成適性のあるエステルの還元方法として、安価で取扱いの容易な水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を用いた方法（非特許文献１，２）が提案されている。すなわち、これらの文献では、基質溶液に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を分散させ、還流条件でメタノールを滴下することにより、効率的かつ安全に対応するアルコールを得ている。（５０℃でも反応は進行するものの、反応転化率が低くなることが非特許文献２に記載されている。）しかしながら、該還流条件をアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物の還元に適用したところ、目的の３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の他に、カルボニル基付け根のプロトン引き抜きに起因するβ−脱離反応（逆マイケル反応）が進行することが判明した。この逆マイケル反応を抑制し、かつ効率的に還元反応を進行させる方法については従来知られていなかった。

ザ ブレティン オブ ザ ケミカル ソシエティ オブ ジャパン、５７巻、７号、１９４８〜１９５３頁（１９８４年） シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ， 出版社：Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、１６３６〜１６３８頁（１９９９年）

本発明の目的は、安価で取扱いの容易な水素化ホウ素金属を用いたアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物の還元において、副反応を抑制して効率的に３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、以下の方法により本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下の解決手段が提供される。
（１）アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物を、水素化ホウ素金属を用いて還元して３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法であって、該還元反応を６５℃以下の温度で行うことを特徴とする３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法。
（２）アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物および３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物がそれぞれ一般式（Ｉ）および一般式（II）で表される化合物であることを特徴とする（１）項に記載の３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法。

（式中、Ｒ_１はｎ価の基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。Ｒ_２はアルキル基またはアリール基を表す。）

本発明によれば、アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物から安全かつ低コストで３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造することができる。

本発明は、アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物を水素化ホウ素金属で還元して３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法において、６５℃以下で反応を行うことを特徴とするものである。アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物および３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の構造は特に限定されないが、好ましくはそれぞれ下記一般式（Ｉ）および一般式（II）で表される化合物である。

式中、Ｒ_１はｎ価の基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。Ｒ_２はアルキル基またはアリール基を表す。
Ｒ_１で表されるｎ価の基は、好ましくは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基またはヘテロ環基である。Ｒ_１で表されるｎ価の脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐状いずれであってもよく、また、鎖中にエーテル酸素を有していてもよい。好ましい炭素数としては、１〜３０であり、より好ましくは１〜２０、さらに好ましくは１〜１０であり、ｎ＝１の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル等のアルキル基が挙げられる。また、これらのアルキル基は下記置換基を有していてもよい。

ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数２０以下のアルキル基（例えば、メチル、エチル）、炭素数３０以下のアリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、シアノ基、カルボキシル基、炭素数２０以下のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル）、炭素数３０以下のアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、炭素数２０以下のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル）、炭素数３０以下のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）、ニトロ基、アミノ基（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、アニリノ）、炭素数２０以下のアシルアミノ基（例えば、アセトアミド、エトキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（例えば、メタンスルホンアミド）、イミド基（例えば、スクシンイミド、フタルイミド）、イミノ基（例えば、ベンジリデンアミノ）、ヒドロキシ基、炭素数２０以下のアルコキシ基（例えば、メトキシ）、炭素数３０以下のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ）、炭素数２０以下のアシルオキシ基（例えば、アセトキシ）、炭素数２０以下のアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）、炭素数３０以下のアリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ）、スルホ基、スルファモイル基（例えばスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル）、炭素数２０以下のアルキルチオ基（例えばメチルチオ）、炭素数３０以下のアリールチオ基（例えばフェニルチオ）、炭素数２０以下のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル）、炭素数３０以下のアリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル）、ヘテロ環基などを挙げる事ができる。置換基は更に置換されていても良く、置換基が複数ある場合は、同じでも異なっても良い。また置換基同士で結合して環を形成しても良い。

Ｒ_１で表される２〜６価の脂肪族炭化水素基および脂環式炭化水素基としては例えば下記のもの（上記で述べたような置換基を有していてもよい）を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

Ｒ_１で表される芳香族炭化水素基およびヘテロ環基は好ましくは炭素数１〜３０であり、より好ましくは１〜２０である。Ｒ_１で表される芳香族炭化水素基およびヘテロ環基の好ましい例としては以下のもの（上記で述べたような置換基を有していてもよい）を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

Ｒ_２はアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ_２で表されるアルキル基は、直鎖状、分岐状いずれであってもよく、また、環構造を有していてもよい。好ましい炭素数としては、１〜２０であり、より好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜４である。これらのアルキル基は上述したような置換基を有していてもよい。Ｒ_２で表されるアリール基の好ましい炭素数としては、６〜２０であり、より好ましくは６〜１０である。これらのアルキル基は上述したような置換基を有していてもよい。Ｒ_２は特に好ましくはエチル基またはメチル基である。

以下に、水素化ホウ素金属を用いてアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物を３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物に還元する方法について説明する。
水素化ホウ素金属としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム等を使用することができるが、これらの中で水素化ホウ素ナトリウムが最も好ましい。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジエチレングリコールメチルエーテル、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジメトキシエーテル（ＤＭＥ）、ジオキサン等とエーテル系溶媒およびこれらの混合溶媒を好ましく用いることができる。
特に、メタノールおよびそれ以外の溶媒（１種類でも２種類以上でもよい）を混合して用いるのが好ましい。メタノールと併用される溶媒としてはｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエーテル、ジオキサンが好ましい。また、この場合メタノール：その他の溶媒の比率（体積比）は１：１０〜１０：１が好ましく、３：７〜７：３がより好ましい。

仕込み方法としては、(1)アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物の溶液に水素化ホウ素金属を添加する方法および(2)水素化ホウ素金属の分散液にアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物（またはその溶液）を添加（滴下）する方法のいずれでもよいが、溶媒としてメタノールとそれ以外の溶媒との混合溶媒を用いる場合には、(3)アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物をメタノール以外の溶媒に溶かし、その溶液に水素化ホウ素金属を分散させ、最後にメタノールを滴下する方法が好ましい。

水素化ホウ素金属のアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物（エステル官能基）に対する当量数は好ましくは０．５〜５０当量であり、より好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは２〜５当量である。

溶媒の使用量は好ましくはアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物に対して１倍〜１００倍（体積）であり、より好ましくは３倍〜３０倍、より好ましくは５倍〜２０倍である。メタノールおよびそれ以外の溶媒との混合溶媒を用いる場合、メタノールの使用量は好ましくは水素化ホウ素金属に対し１〜２０倍（質量）であり、より好ましくは２〜１０倍であり、さらに好ましくは３〜５倍である。

反応温度は好ましくは２０℃〜６５℃であり、より好ましくは３０℃〜６０℃であり、さらに好ましくは４０℃〜５０℃である。
反応時間は仕込み方に依存して適宜決定することができる。メタノール滴下法の場合、上記好ましい温度範囲を保つようにメタノールの滴下速度を調節する必要があり、特に大スケールではメタノール滴下速度が反応時間を決める一番大きな要因となる。

以下、実施例に基づき本発明についてさらに詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
テトラエステル１の水素化ホウ素ナトリウム還元によるテトラオール２の合成

テトラエステル１（１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７５ｍｌ）／ＤＭＥ（２５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ_４（９．４５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、窒素気流下４５〜５０℃の温度を保ってメタノール（５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、さらに４５℃で１時間攪拌した。この時点でＴＬＣ（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／６）で反応を確認したところ、原料および反応中間体は完全に消失し、テトラオール２がほとんど１スポットで生成していることを確認した。
反応液を３６℃に冷却し、濃塩酸（１８ｍｌ）を１５分かけて滴下した。５℃まで後、析出した白色結晶をろ別し、冷メタノール／ｔ−ブタノール（１／４、５０ｍｌ）でかけ洗いした。ろ液を約３０ｇになるまで減圧にて濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１００ｍｌ）／２０ｍａｓｓ％食塩水（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を２０ｍａｓｓ％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧にて濃縮し、残留物をカラム精製（展開溶媒：エタノール／ジクロロメタン＝１／８→１／４）することによりテトラオール２（６．８８ｇ， １８．７ｍｍｏｌ， ９０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８Ｈ），３．３９（ｓ，８Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．４， ５．４Ｈｚ，８Ｈ）

比較例１

テトラエステル１（１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７５ｍｌ）／ＤＭＥ（２５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ_４（９．４５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、窒素気流下７０℃でメタノール（５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌還流した。この時点でＴＬＣ（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／６）で反応を確認したところ、所望の２以外に逆マイケル反応が進行した３およびその他の副生成物が生成していることを確認した。
反応液を３６℃に冷却し、濃塩酸（１８ｍｌ）を１５分かけて滴下した。５℃まで後、析出した白色結晶をろ別し、冷メタノール／ｔ−ブタノール（１／４、５０ｍｌ）でかけ洗いした。ろ液を約３０ｇになるまで減圧にて濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１００ｍｌ）／２０ｍａｓｓ％食塩水（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を２０ｍａｓｓ％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧にて濃縮し、残留物をカラム精製（展開溶媒：エタノール／ジクロロメタン＝１／８→１／４）することによりテトラオール２（５．７８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、７５％）および副生成物３（０．５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８．３％）を得た。

実施例２
トリステル４の水素化ホウ素ナトリウム還元によるトリオール５の合成

トリエステル４（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７５ｍｌ）／ＤＭＥ（２５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ_４（１０．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、窒素気流下４５〜５０℃の温度を保ってメタノール（５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、さらに４５℃で１時間攪拌した。この時点でＴＬＣ（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）で反応を確認したところ、原料および反応中間体は完全に消失し、トリオール５がほぼ１スポットで生成していることを確認した。
反応液を３６℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）／１Ｎ塩酸水（２００ｍｌ）にゆっくりと注いだ。この液に食塩（１００ｇ）を加え、１５分攪拌し、分液した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧にて濃縮し、残留物をカラム精製（展開溶媒：エタノール／ジクロロメタン＝１／１０）することによりトリオール５（６．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４， ５．４Ｈｚ，６Ｈ）

比較例２

トリエステル４（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７５ｍｌ）／ＤＭＥ（２５ｍｌ）溶液にＮａＢＨ_４（１０．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を懸濁させ、窒素気流下７０℃でメタノール(５０ml)を1時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌還流した。この時点でTLC（展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）で反応を確認したところ、所望の５以外に逆マイケル反応が進行した６およびその他の副生成物が生成していることを確認した。
反応液を３６℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）／１Ｎ塩酸水（２００ｍｌ）にゆっくりと注いだ。この液に食塩（１００ｇ）を加え、１５分攪拌し、分液した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧にて濃縮し、残留物をカラム精製（展開溶媒：エタノール／ジクロロメタン＝１／１０）することによりトリオール５（６．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、７７％）および副生成物６（０．５１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８．２％）を得た。

実施例から明らかなように、安価で取扱いの容易な水素化ホウ素金属を用いたアルコキシカルボニルエチルエーテル化合物の還元において、本発明の反応条件を採用することにより、従来法と比べて反応性を落とすことなく、副反応を抑制して効率的に３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造することができた。

Claims (2)

1. アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物を、水素化ホウ素金属を用いて還元して３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物を製造する方法であって、該還元反応を６５℃以下の温度で行うことを特徴とする３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法。
2. 前記アルコキシカルボニルエチルエーテル化合物および前記３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物がそれぞれ一般式（Ｉ）および一般式（II）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の３−ヒドロキシプロピルエーテル化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_１はｎ価の基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。Ｒ_２はアルキル基またはアリール基を表す。）