JP2009108012A

JP2009108012A - 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒

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Publication number: JP2009108012A
Application number: JP2007284741A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Shibazaki; 正勝柴崎; Shigeki Matsunaga; 茂樹松永; Shinya Handa; 晋也半田
Original assignee: University of Tokyo NUC
Current assignee: University of Tokyo NUC
Priority date: 2007-11-01
Filing date: 2007-11-01
Publication date: 2009-05-21

Abstract

【課題】光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の前駆体として有用な光学活性アンチ-1,2-ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法を提供する。
【解決手段】アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを下記の一般式(I)：

（R¹及びR²はアルキル基を示し、R¹及びR²は互いに結合していてもよく；R³及びR⁴は水素原子、アルキル基等；R⁵はアルキル基、ハロゲノフェニル基等を示す）で表される錯体の存在下で反応させる工程を含む方法。
【選択図】なし

Description

本発明は立体選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応、及び該反応用の触媒に関する。

有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物は極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β-アゴニストなどの医薬品や多くの天然生理活性化合物に光学活性アンチ-1,2-アミノアルコールが基本ユニットとして含まれており、光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物を原料化合物や反応試薬として用いることにより、これらの化合物を効率的かつ安価に製造することができる。このような理由から、光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物を効率的に製造する方法の開発が求められている。

光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の前駆体として有用な光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法として、各種アルデヒド化合物とニトロアルカンとを光学活性テトラアミノホスホニウム塩の存在下で反応させる方法が知られている(Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.12392-12393, 2007)。しかしながら、この方法は-78℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。

一方、2種の異なる金属にシッフ塩基を配位させた錯体が知られており（Handa, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.4900-4901, 2007）、この錯体がシン選択的な触媒的不斉ニトロマンニッヒ反応の触媒として有用であることが報告されている。上記刊行物の表1には2種の金属の組合せとして銅(Cu(II))及びランタン(La)や銅(Cu(II))及びサマリウム(Sm)などの組合せを含む錯体が記載されているが、金属としてパラジウム(Pd)を含む錯体は開示されておらず、これらの錯体についてニトロアルドール反応への応用も開示されていない。
Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.12392-12393 , 2007 Handa, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.4900-4901, 2007

本発明の課題は立体選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応、及び該反応用の触媒を提供することにある。より具体的には、光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の前駆体として有用な光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法及び該反応に用いる触媒を提供することが本発明の課題である。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、上記Handaらの刊行物(J. Am. Chem. Soc., 129, pp.4900-4901, 2007)に記載されたシッフ塩基(第4900頁に帰しされた化合物3)をパラジム(Pd)及びランタン(La)に配位させたヘテロ2金属シッフ塩基錯体を反応触媒として用い、各種アルデヒド化合物とニトロアルカンとを用いたニトロアルドール反応を行なうことにより光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の前駆体である光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を効率よく製造できること、及びこの反応が-40℃程度の冷却下においても速やかに進行して高アンチ選択的に、かつ高い不斉収率で目的物を製造できることを見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。

すなわち、本発明により、光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物の製造方法であって、アルデヒド化合物と炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを下記の一般式(I)：

（式中、R¹及びR²はそれぞれ独立にC₁-C₆アルキル基を示し、R¹及びR²は互いに結合していてもよく、R¹及びR²は互いに2カ所で結合してシクロアルキル環を形成していてもよく；R³及びR⁴はベンゼン環上の任意の位置における水素原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基を示し；R⁵はアルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される錯体の存在下で反応させる工程を含む方法が提供される。

本発明の好ましい方法によれば、上記錯体が下記の一般式(Ia)：

（式中、R⁶は4-ハロゲノフェニル基を示す）で表される錯体である上記の方法；ニトロアルカンがR¹¹-CH₂-NO₂（式中、R¹¹はC₁-C₂₀アルキル基を示し、該アルキル基は置換基を有していてもよい）で表されるニトロアルカンである上記の方法；反応温度を-50〜-30℃の範囲で行なう上記の方法が提供される。

別の観点からは、上記一般式(I)で表される錯体が本発明により提供される。また、アルデヒド化合物と炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を製造するための反応触媒であって、上記一般式(I)で表される錯体を含む反応触媒；光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の製造方法であって、(A)アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを上記の一般式(I)で表される錯体の存在下で反応させて光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を製造する工程、及び(B)上記工程(A)で得られた光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を還元して光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物を製造する工程を含む方法も本発明により提供される。

本発明の方法により、医薬品や天然生理活性化合物の製造のために有用な光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物の前駆体として有用な光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を緩和な条件下で効率的に製造することができる。本発明の方法は-40℃程度の低温化で行なうことができるので、工業的製造方法として利用することができる。

本発明の方法はアルデヒド化合物と炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを用いてニトロアルドール反応により光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を製造する方法であり、上記反応において上記一般式(I)で表される錯体を反応触媒として用いることを特徴としている。

アルデヒド化合物の種類は特に限定されず、芳香族アルデヒド化合物又は脂肪族アルデヒド化合物のいずれを用いてもよい。アルデヒド化合物は、例えばアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子など任意の置換基を1個又は2個以上有していてもよい。アルデヒド化合物を本発明の方法における原料として用いる際に、必要に応じてアルデヒド以外の反応性官能基を保護基で保護することにより、本発明の方法を好適に行なうことができる。保護基については、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。アルデヒド化合物として、例えば、ベンズアルデヒド、ハロゲノベンズアルデヒド（クロルベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなど）、アルコキシベンズアルデヒド（メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなど）、アルキルベンズアルデヒド（メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなど）、ナフチルアルデヒドなどの芳香族アルデヒド化合物、アルキルアルデヒド（ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなど）などの脂肪族アルデヒド、又はアラルキルアルデヒド（フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなど）などの芳香族置換脂肪族アルデヒドなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。

ニトロアルカン化合物の種類は炭素数2以上であれば特に限定されないが、例えば、アルキル鎖の炭素数が2〜20個程度のニトロアルカン化合物を用いることができる。ニトロアルカン化合物の主鎖を構成するアルキル基は、例えばアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子など任意の置換基を1個又は2個以上有していてもよく、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。必要に応じてニトロ基以外の反応性官能基を保護基で保護することにより、本発明の方法を好適に行なうことができる。保護基については上掲のGreenらの成書を参照することができる。ニトロアルカンとして、好ましくはニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロブタンなどを用いることができるが、これらに限定されることはない。

上記一般式(I)で表される錯体において、R¹及びR²はそれぞれ独立にC₁-C₆アルキル基を示す。本明細書において、「アルキル基」の用語は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せからなるアルキル基を包含する。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコキシ基など）におけるアルキル部分についても同様である。R¹及びR²は互いに結合していてもよく、例えば、R¹及びR²が互いに2カ所で結合してシクロアルキル環を形成していてもよい。このようにして形成されるシクロアルキル環としては5〜7員のシクロアルキル環が好ましく、シクロヘキサン環がより好ましい。R³及びR⁴はベンゼン環上の任意の位置における水素原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。本明細書において、「ハロゲン原子」の用語はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を包含する。R³又はR⁴はベンゼン環上にそれぞれ2個以上存在していてもよい。R³又はR⁴がベンゼン環上に2個以上存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。R⁵が示すアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、4-ハロゲノフェニル基、又は4-C₁-C₆アルキルフェニル基、4-C₁-C₆アルコキシフェニル基などが挙げられるが、4位にブロム基、分枝鎖C₃-C₆アルキル基、又はメトキシ基を有するフェニル基が好ましい。最も好ましいのは4-ブロモフェニル基である。

上記一般式(I)で表される錯体における好ましい例は上記一般式(Ia)で表される錯体である。この錯体においては、それぞれプロピル基であるR¹及びR²が互いに2カ所で結合してシクロヘキサン環を形成している。R⁶が示す4-アルキルフェニル基としては、4-tert-ブチルフェニル基などが好ましい。上記一般式(I)及び(Ia)で表される錯体における配位子（シッフ塩基化合物）は、例えば、Handa, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.4900-4901, 2007に記載された方法により当業者が容易に製造することが可能である。

本発明の方法の一態様を具体的に反応式で示す。下記の反応において、一般式(I)で表される錯体、好ましくは一般式(Ia)で表される錯体を反応触媒として用いる。本明細書において「アンチ」配置とは、一般式(II)で表される1,2-ニトロアルコール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。本発明の方法においては一般式(I)で表される光学活性な錯体を反応触媒として用いることにより、目的物である1,2-ニトロアルコール化合物が光学活性化合物として得られる。以下の化学式中に示される立体表記は相対配置を示しており、本明細書において示されるその他の化学式においても同様である。

（上記スキーム中、R¹⁰は炭素数1以上の脂肪族炭化水素基又は炭素数5以上の芳香族炭化水素基、あるいはそれらの組合せからなる基を示し、上記の基を構成する任意の個数の炭素原子は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、上記の基は任意の置換基（該置換基は保護基で保護されていてもよい）を1個又は2個以上有していてもよく；R¹¹は水素原子又はC₁-C₂₀アルキル基を示し、該アルキル基は任意の置換基を1個又は2個以上有していてもよく、該アルキル基のアルキル鎖は1個又は2個以上の不飽和結合を含んでいてもよい）

本発明の方法は、一般的には-50℃〜-30℃程度の低温下、好ましくは-40℃程度の低温下において、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合溶媒などの不活性溶媒中で行なうことができる。反応を不活性ガス下で行なうことが好ましい。一般的にはパラジウムにシッフ塩基化合物を配位させた錯体（パラジウム-シッフ塩基錯体）を調製しておき、このパラジウム-シッフ塩基錯体を溶媒に添加した後、ランタン化合物（例えばランタントリイソプロポキシドなど）を添加して溶媒中でパラジウム-ランタン-シッフ塩基錯体を調製しておき、この錯体溶液中にニトロアルカン化合物とアルデヒド化合物を順次添加することにより行なうことができるが、試薬の調製や反応原料の添加順序は適宜選択することが可能である。

錯体の調製におけるパラジウム：ランタン：シッフ塩基化合物の比率は概ね1:1:1程度とすることができ、4-ブロモフェノールや4-tert-ブチルフェノールなどを等モル程度添加することにより、一般式(I)で表される錯体を調製することができる。原料化合物であるアルデヒド化合物及びニトロアルカン化合物の比率、及び反応触媒としての錯体の添加量は特に限定されないが、反応系内における触媒の濃度を5〜20 mol%、好ましくは10 mol%程度として、アルデヒド化合物及びニトロアルカン化合物の比率（モル比）を1：3〜1：20程度、好ましくは1：10程度とすることができる。錯体の調製及び上記反応は窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス下で行なうことが好ましい。もっとも、上記に説明した反応条件は適宜変更可能であることは当業者に容易に理解されることであり、本明細書の実施例に具体的に示した典型的な方法を参照しつつ、反応条件を適宜選択ないし改変又は修飾することにより、本発明の方法を好ましく行なうことができる。

本発明の方法で得られた光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を還元することにより医薬品や天然生理活性物質の製造に有用な光学活性アンチ-1,2-アミノアルコール化合物を得ることができる。還元反応の種類は特に限定されず、存在する官能基の種類などに応じて当業者が適宜選択できることは言うまでもない。例えば、パラジウム炭素触媒を用いた接触還元法などを例示することができるが、これに限定されることはない。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
Handa, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 129, pp.4900-4901, 2007の第4900頁に記載された化合物3で表されるシッフ塩基配位子(354 mg, 1.0 mmol) をエタノール(8 mL)および蒸留水 (2 mL)に溶解し、酢酸パラジウム（II）(Pd(OAc)₂, 224 mg, 1.0 mmol)を室温にて加え、混合物を油浴にて７時間加熱還流した。反応液を室温に冷やし、生じた固体をろ取した。得られた固体をエタノール(8 mL)で3回洗浄した後、減圧下で乾燥してパラジウム-シッフ塩基錯体（深緑色固体 423 mg）を得た。これを触媒前駆体として保存し、一部をPd-La-シッフ塩基触媒の調製に使用した。

パラジウム-シッフ塩基錯体(9.2 mg, 0.02 mmol) をテトラヒドロフラン(0.3 mL)と混合し、アルゴン雰囲気下、この懸濁液に対してランタントリイソプロポキシド(0.02 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.1 mL, 0.2 M)を室温にて加えた。混合液を油浴にて１時間加熱還流後、混合液を室温に冷やし4-ブロモフェノール(0.02 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（0.1 mL, 0.2 M）を加えた。室温にて15分加熱してPd-La-シッフ塩基触媒のテトラヒドロフラン懸濁液を得た。このパラジウム-ランタン-シッフ塩基触媒をニトロアルドール反応に使用した。

上記のパラジウム-ランタン-シッフ塩基触媒のテトラヒドロフラン懸濁液（0.02 mmol）を-40℃に冷却し、ニトロエタン(0.14 mL, 2.0 mmol)を滴下した。混合溶液を-40℃にて1時間撹拌した後、ベンズアルデヒド(0.2 mmol)のキシレン溶液（0.4 mL）を加え、-40℃にて反応完結まで撹拌した。69時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル (4 mL)で希釈し、セライトにて触媒をろ別した。ろ液を減圧下にエバポレーターで濃縮乾固して¹H NMRにてジアステレオマー比を決定した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）にて精製してアンチ-ニトロアルドール体(32.9 mg, 91%収率, anti/syn比 = 19/1, 84% ee anti-体)を得た。

例２
例１と同様にして種々のニトロアルカン及びアルデヒド化合物を用いてニトロアルドール反応を行なった。結果を下記に示す。多様なアルデヒド化合物とニトロエタン又はニトロプロパンとを用いて、いずれも収率よく目的物をアンチ選択的に得ることができた。ニトロメタンを用いて得られる生成物ではアンチ配置をとらないが、同様に反応が進行することが確認された（以下の化学式においてMeはメチル基、Etはエチル基を示す）。

例３
例１と同様にして4-メトキシベンズアルデヒドとニトロエタンとを用いて-40℃、-30℃、又は-20℃で反応を行なった。結果を下記表1に示す。-20℃において良好な収率でアンチ化合物が得られたが、不斉収率につては-40℃が好適であった。

Claims

光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物の製造方法であって、アルデヒド化合物と炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを下記の一般式(I)：

（式中、R¹及びR²はそれぞれ独立にC₁-C₆アルキル基を示し、R¹及びR²は互いに結合していてもよく、R¹及びR²は互いに2カ所で結合してシクロアルキル環を形成していてもよく；R³及びR⁴はベンゼン環上の任意の位置における水素原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基を示し；R⁵はアルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す）で表される錯体の存在下で反応させる工程を含む方法。
上記錯体が下記の一般式(Ia)：

（式中、R⁶は4-ハロゲノフェニル基を示す）で表される錯体である請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の一般式(I)で表される錯体。
アルデヒド化合物と炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて光学活性アンチ-1,2-ニトロアルコール化合物を製造するための反応触媒であって、請求項１に記載の一般式(I)で表される錯体を含む反応触媒。