JP2008546831A - 真菌感染及び/又は原生生物感染の治療 - Google Patents
真菌感染及び/又は原生生物感染の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008546831A JP2008546831A JP2008518952A JP2008518952A JP2008546831A JP 2008546831 A JP2008546831 A JP 2008546831A JP 2008518952 A JP2008518952 A JP 2008518952A JP 2008518952 A JP2008518952 A JP 2008518952A JP 2008546831 A JP2008546831 A JP 2008546831A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- peptide
- tryptophan
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 581
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 481
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 379
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 32
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 108010038082 heparin proteoglycan Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 76
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 72
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 72
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 56
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 48
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 38
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 37
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 37
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 34
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 26
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 25
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 22
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 22
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 22
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 19
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims description 16
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 16
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 claims description 16
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 claims description 16
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims description 14
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 13
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 claims description 12
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 claims description 10
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 claims description 10
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 6
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241001149959 Fusarium sp. Species 0.000 claims description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 101000889953 Homo sapiens Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 102000052249 human APOB Human genes 0.000 claims description 2
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 52
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 40
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 37
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 34
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 13
- -1 So-d1-7 Proteins 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 11
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 11
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 10
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 10
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 10
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 10
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 9
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 9
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 5
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 4
- 241000224430 Acanthamoeba polyphaga Species 0.000 description 4
- 241000308822 Aspergillus fumigatus Af293 Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- 206010069408 Acanthamoeba keratitis Diseases 0.000 description 2
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000293018 Cunninghamella bertholletiae Species 0.000 description 2
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 2
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 2
- 241000199914 Dinophyceae Species 0.000 description 2
- 241001480031 Dipodascaceae Species 0.000 description 2
- 241001123635 Dipodascus Species 0.000 description 2
- 241000195620 Euglena Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100034058 Gypsy retrotransposon integrase-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 2
- 101000926251 Homo sapiens Gypsy retrotransposon integrase-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480490 Mucoraceae Species 0.000 description 2
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 2
- 101100437782 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) BOI1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 102000018568 alpha-Defensin Human genes 0.000 description 2
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 2
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- ZQEIXNIJLIKNTD-GFCCVEGCSA-N metalaxyl-M Chemical compound COCC(=O)N([C@H](C)C(=O)OC)C1=C(C)C=CC=C1C ZQEIXNIJLIKNTD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKDGCARCYPVQG-UHFFFAOYSA-N 6,10,14,19-tetrahydroxy-4,9,9-trimethylpentacyclo[13.3.1.05,18.08,17.011,16]nonadeca-1(19),3,5,7,10,13,15,17-octaene-2,12-dione Chemical compound CC1=CC(=O)c2c(O)c3C(O)=CC(=O)C4=C(O)C(C)(C)c5cc(O)c1c2c5c34 MJKDGCARCYPVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000224423 Acanthamoeba castellanii Species 0.000 description 1
- 241000922027 Acanthamoeba comandoni Species 0.000 description 1
- 241000167877 Acanthamoeba culbertsoni Species 0.000 description 1
- 241001165303 Acanthamoeba divionensis Species 0.000 description 1
- 241001147679 Acanthamoeba griffini Species 0.000 description 1
- 241000921991 Acanthamoeba hatchetti Species 0.000 description 1
- 241000921990 Acanthamoeba healyi Species 0.000 description 1
- 241000688012 Acanthamoeba jacobsi Species 0.000 description 1
- 241001147680 Acanthamoeba lenticulata Species 0.000 description 1
- 241000881908 Acanthamoeba lugdunensis Species 0.000 description 1
- 241001484214 Acanthamoeba mauritaniensis Species 0.000 description 1
- 241001134793 Acanthamoeba palestinensis Species 0.000 description 1
- 241000921989 Acanthamoeba pearcei Species 0.000 description 1
- 241000921999 Acanthamoeba pustulosa Species 0.000 description 1
- 241001537907 Acanthamoeba quina Species 0.000 description 1
- 241001455958 Acanthamoeba rhysodes Species 0.000 description 1
- 241001455660 Acanthamoeba royreba Species 0.000 description 1
- 241001313795 Acanthamoeba triangularis Species 0.000 description 1
- 241000921995 Acanthamoeba tubiashi Species 0.000 description 1
- 241001143500 Aceraceae Species 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000222382 Agaricomycotina Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001480514 Ancylistaceae Species 0.000 description 1
- 241001414900 Anopheles stephensi Species 0.000 description 1
- 101710120040 Antifungal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 241000293035 Apophysomyces Species 0.000 description 1
- 241000293034 Apophysomyces elegans Species 0.000 description 1
- 101100286131 Arabidopsis thaliana HXK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000132177 Aspergillus glaucus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 1
- 241000934146 Balamuthia mandrillaris Species 0.000 description 1
- 241000209128 Bambusa Species 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 241000235578 Basidiobolaceae Species 0.000 description 1
- 241001480523 Basidiobolus ranarum Species 0.000 description 1
- 241001465178 Bipolaris Species 0.000 description 1
- 241000235430 Blastocladiales Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000123649 Botryotinia Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 1
- 241000233652 Chytridiomycota Species 0.000 description 1
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241001522757 Coccidioides posadasii Species 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000293020 Cokeromyces recurvatus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241001480521 Conidiobolus coronatus Species 0.000 description 1
- 241000006395 Cryptobia salmositica Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 101000874236 Dahlia merckii Defensin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000157306 Dientamoeba fragilis Species 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241001480501 Entomophthoraceae Species 0.000 description 1
- 241000235577 Entomophthorales Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228427 Eurotiales Species 0.000 description 1
- 241001136487 Eurotium Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000006782 Fusarium chlamydosporum Species 0.000 description 1
- 241000223195 Fusarium graminearum Species 0.000 description 1
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555709 Guignardia Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 1
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221775 Hypocreales Species 0.000 description 1
- 241000248484 Ichthyophthirius Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241001144242 Laboulbeniomycetes Species 0.000 description 1
- 241000526687 Lacazia loboi Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000228456 Leptosphaeria Species 0.000 description 1
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 1
- 241001444195 Madurella Species 0.000 description 1
- 241001344133 Magnaporthe Species 0.000 description 1
- 241001344131 Magnaporthe grisea Species 0.000 description 1
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241001337863 Monoblepharidales Species 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 241000235557 Mortierellaceae Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000611162 Myxobolus cerebralis Species 0.000 description 1
- 241001494184 Myxozoa Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001157785 Neocallimastigales Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000322230 Neotestudina Species 0.000 description 1
- 241001626394 Neozygitaceae Species 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465195 Onygenaceae Species 0.000 description 1
- 241001465194 Onygenales Species 0.000 description 1
- JTJJGVCUEGCBHL-IWDHFESKSA-N PR-39 Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JTJJGVCUEGCBHL-IWDHFESKSA-N 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000233679 Peronosporaceae Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 241000233622 Phytophthora infestans Species 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241001326501 Piedraia Species 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233626 Plasmopara Species 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221300 Puccinia Species 0.000 description 1
- 241000812330 Pyrenochaeta Species 0.000 description 1
- 241000231139 Pyricularia Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000004364 Rhinosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101000926253 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Putative UPF0320 protein YLL065W Proteins 0.000 description 1
- 241000235344 Saccharomycetaceae Species 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 241000293025 Saksenaea vasiformis Species 0.000 description 1
- 241000293027 Saksenaeaceae Species 0.000 description 1
- 241000224011 Sarcocystis cruzi Species 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 241001480524 Spizellomycetales Species 0.000 description 1
- 241000602758 Sporidiobolales Species 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001466451 Stramenopiles Species 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001521338 Syncephalastraceae Species 0.000 description 1
- 241000736855 Syncephalastrum racemosum Species 0.000 description 1
- 241000221372 Thanatephorus Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 241001500087 Trichodina Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000221566 Ustilago Species 0.000 description 1
- 241000317942 Venturia <ichneumonid wasp> Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000758405 Zoopagomycotina Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108090000454 dermaseptin Proteins 0.000 description 1
- YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N dermaseptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229940049701 dermaseptin Drugs 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 229950011491 heliomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000053020 human ApoE Human genes 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N indolicidin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- WWJFFVUVFNBJTN-UHFFFAOYSA-N neopolyoxin C Natural products C=1C=C(O)C=NC=1C(O)C(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)C(C(C1O)O)OC1N1C=CC(=O)NC1=O WWJFFVUVFNBJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJFFVUVFNBJTN-VHDFTHOZSA-N nikkomycin Z Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](C)[C@H](O)C=2N=CC(O)=CC=2)C(O)=O)C=CC(=O)NC1=O WWJFFVUVFNBJTN-VHDFTHOZSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000008982 probiotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N propamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003761 propamidine Drugs 0.000 description 1
- WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N propamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000771 propamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000013460 sweaty Diseases 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229930184616 taxin Natural products 0.000 description 1
- KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N taxine Chemical compound C1([C@@H]([C@@H](O)C(=O)O[C@@H]2C=3/C[C@@](C([C@H](O)C4=C(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(C4(C)C)[C@@H](OC(C)=O)\C=3)=O)(C)[C@@H](O)C2)N(C)C)=CC=CC=C1 KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
- A01N37/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the groups —CO—N< and, both being directly attached by their carbon atoms to the same carbon skeleton, e.g. H2N—NH—CO—C6H4—COOCH3; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/775—Apolipopeptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Description
そのようなペプチドは、6つのグループに性状が分類され(J.P. Bradshaw, Biodrugs, 2003, 17:235-240)、以下の3つのクラスがもっとも研究されている(H.G. Bowman, J. Int. Med., 2003, 254:197-215):
(i)システインを欠き、しばしば溶液中でα-ヘリックス両親媒性構造をもつ直鎖状ペプチド、例えばヒトLL-37(配列番号:1):-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES;
(ii)平面的なダイマーβ-シートをペプチドに付与する3つのジスルフィド結合を有するペプチド、例えばヒトα-ディフェンシン:-HNP-1(配列番号:2)
真菌の増殖を阻害する能力をもついくつかのペプチドが発見された。そのようなペプチドの例にはセクロピン、ブフォリン、プリューオリジン、ピローコリシン、メタルニコウイン、シェペリン、AcAMP1及びAc-AMP2、ヒスタチン、タキプレシンII、アンドロクトニン、プロテグリンI、αディフェンシン及びβディフェンシン、ペナエイジン、タキシチン、ヘリオミシン、ディフェンシンタンパク質WT1、alfAFPディフェンシン、So-d1-7、DmAMP1が含まれる。さらにまた、いくつかのペプチドでは、さらに原生動物を阻害することが見出された(例えばメガイニン及びデルマセプチン)。他のものは、真菌及び原生動物の両方を阻害することが示された(例えばガンビシン)。しかしながら、現時点では、そのような物質がそれらの抗真菌及び/又は抗原生動物活性を付与するメカニズムは十分には理解されていない。
学術文献に記載されている多くの抗細菌ペプチドが強い陽イオン的特徴を有し、しばしばアルギニン及びリジン残基から成る。しかしながら、アルギニン及びリジンを含むペプチドが全て抗微生物活性を有するというわけではない。例えばAzumaら(Peptides, 2000, 21:327-330)は、アポリポタンパク質Eのペプチド誘導体はゲンタマイシンの抗細菌作用に比して強い抗細菌作用を有することを報告した。しかしながら、Azumaらのペプチド、アポE134-151(長さが18アミノ酸)は、142及び147位の両位置にアルギニンを含んでいるにもかかわらず、全く活性をもたなかった。同様に、Azumaは、ペプチドアポE134-155(長さが22アミノ酸)は非常に低い抗細菌活性を有し、ペプチドアポE134-159(長さが26アミノ酸)は抗細菌活性が極めて低下することを示した。最終的には、Azumaらは、アポE由来ペプチドの抗細菌活性を精査しただけで、他の抗微生物作用、例えば真菌又は原生生物に対する作用は全く調べなかった。
ウイルス及び細菌のそれぞれに対するその異なる作用態様のために、抗ウイルス剤は抗細菌剤とは無関係であるという事実にもかかわらず、発明者はまた、上記で考察した抗ウイルスペプチド系のポリペプチドが何らかの抗細菌特性を有するか否かを調べることにした。この研究の結果はPCT/GB2005/000769に記載されている。驚いたことに、発明者は、抗ウイルス活性に加えて、これらポリペプチドはまた抗細菌活性を示すことを見出した。
特に、発明者は、これらアポリポタンパク質のLDLレセプター/HSPGレセプター結合領域に由来するペプチドの反復(例えば直列反復)構築物が抗微生物効果、例えば真菌又は他の微生物(例えば原生動物)に対する効果を有するかもしれないと考えた。特に発明者は、予想に反してアポE141-149領域の反復が、抗真菌活性及び/又は抗原生生物活性を示すかもしれないと考えた。驚いたことに、下記に規定するポリペプチドは、以前に示された抗ウイルス活性及び抗細菌活性に加えて、確かに抗真菌活性及び他の微生物に対する活性も示した。
本発明の第一の特徴にしたがえば、真菌感染及び/又は原生生物感染の治療用医薬の製造を目的とする、アポリポタンパク質の硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域に由来するペプチドの反復を含む、ポリペプチド、又はその誘導体若しくは類似体の使用が提供される。
“その誘導体又は類似体”という用語は、ポリペプチド内のアミノ酸残基が、類似の側鎖又はペプチド骨格特性を持つ残基(天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸又はアミノ酸模倣体にかかわりなく)によって置換されているポリペプチドを意味する。さらにまた、そのようなペプチドの一方の末端又は両端は、N及びC末端保護基、例えばアセチル又はアミド基と類似の特性を有する基によって保護されてあってもよい。いったん最終的なポリペプチドが形成されたなら、又は反復ペプチド(例えば9mer)の開発中でも、アミノ酸配列が変更され、短縮され又は改変されえることは理解されよう。
好ましくは、本発明のポリペプチドは、アポリポタンパク質のHSPGレセプター結合領域に由来するペプチドの少なくとも2つの反復を含む。前記ポリペプチドは同じペプチドの反復を含むことができる(すなわちホモダイマー又は同じペプチドのポリマー)ことは理解されよう。また別には、前記ポリペプチドは2つ又は3つ以上の関連するペプチドの反復を含むことができる(すなわちペプチドモノマーの2つ又は3つ以上のペプチドタイプを含むヘテロダイマー又はポリマー)。前記ポリペプチドが異なるペプチドを含む場合、そのようなペプチドは、本発明の第一の特徴で定義したアポリポタンパク質のHSPGレセプター結合領域であるか、又はそれらに由来するという特徴を共有するであろうということは理解されよう。
本発明のポリペプチドは、そのようなペプチドが当業者には直列反復として知られる態様でN-末端がC-末端に連結されたダイマー又はポリマーを含むことが好ましい。したがって、本明細書で“直列反復”と称されるときは、文脈が他の態様を指示しないかぎり、アポリポタンパク質のHSPGレセプター結合領域であるか、又は前記に由来するペプチドの反復を意味する。そのような直列反復は、上記で考察されたように、ホモダイマー(すなわち単一ペプチドのポリマー)でも、又はヘテロダイマー(すなわち関連ペプチドのポリマー)でもよい。
“その短縮型”という用語が本明細書で用いられるときは、本発明のポリペプチド又は構成ペプチドのサイズが、1つ又は2つ以上のアミノ酸の除去又は欠失により減少していることを意味する。アミノ酸の減少は、前記ペプチドのC又はN末端から残基が除去される場合でも、又は構成ペプチド内部から1つ又は2つ以上のアミノ酸が欠失する場合でもよい。
発明者らは、上記に定義したポリペプチドは抗ウイルス活性及び抗細菌活性を有することを以前に見出した。しかしながら、発明者らが驚いたことには、第一の特徴のポリペプチドを真菌及び原生生物について試験したとき、実施例で示したように、それらはまた抗真菌有効性及び原生生物に対する活性もまた示した。したがって、発明者らはこれらポリペプチドについて新規な医学的適用を示したと考えている。
本発明の第一の特徴の医薬は人間の治療で使用しても、又は獣医的使用のために用いてもよい。前記医薬は、好ましくは人間及び他の哺乳動物の真菌感染を治療するために用いられる。
真菌感染及び/又は原生生物感染の予防又は治療に用いられるポリペプチドは、治療される対象者と同じ種に由来する。前記対象者がヒトであるときは、前記ポリペプチドはヒトのアポリポタンパク質に由来する反復をベースにするのが好ましい。
“原生生物感染”という用語は、原生生物による感染又は原生生物によって引き起こされる感染を意味する。原生生物による感染によって引き起こされる疾患には、ジアルジア鞭毛虫症及び他の胃腸疾患(アメーバー赤痢及び下痢を含む)、皮膚及び内臓リーシュマニア症、シャーガス病、コクシジウム症、白点病(ick)、トリコモナス症、アフリカ眠り病、赤潮感染症(red tides)、トキソプラスマ症、マラリア、及び微生物性角膜炎(アカントアメーバー角膜炎を含む)が含まれる。
一般的に、抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、リバビリン又はエンフビルチド(T-20)は、それらの完全に異なる作用態様のために真菌感染に対して有効であることは稀である。同様に、抗真菌剤(例えばブテナフィン、ブトコナゾール又はナフチフィン)は、ウイルス感染に対して有用であることは滅多にない。したがって、本発明者には、本発明の第一の特徴のポリペプチドが、抗ウイルス及び抗細菌有効性、並びに真菌及び/又は原生生物感染に対してもまた活性を示したことは非常に大きな驚きであった。本発明のペプチドが、生物界にまたがって活性を有すること、すなわちモネラ界(細菌及びウイルス)及び真菌界及び原生生物界で活性を有することは完全に予想外であった。本発明者は、本発明のペプチドがそのような融通性及びそのような広域活性を有することに驚愕した。なぜならばそのようなことは滅多に生じないからである。
本発明のポリペプチドの大半が、驚くべきことに抗真菌剤及び/又は抗原生生物剤の両方としての活性を有していた。本発明のいくつかの実施態様で、前記ペプチドが上記の抗微生物活性の組合せを示すことができるということはありえることである。例えば、前記ペプチドは抗真菌活性又は抗原生生物活性のどちらか(並びに抗細菌活性及び抗ウイルス活性の種々の組合せ)を示すことができる。第一の特徴の好ましいポリペプチドは、抗真菌活性及び抗原生生物活性を、抗細菌活性及び抗ウイルス活性に加えて提示する。本発明のポリペプチドによって示されるこの四重活性は、真菌感染、原生生物感染、並びにウイルス感染及び細菌感染を好ましくは同時に予防又は治療するためにそれらを用いることができるので非常に有益であることは明白であろう。
本発明の第一の特徴のポリペプチドは、ヒトのアポリポタンパク質B又はヒトのアポリポタンパク質Eの硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域由来のペプチドの反復を含むことができる。本発明の第一の特徴のポリペプチドは、Law & Scott(J. Lipid Res., 1990, 31:1109-20)が定義した、アポリポタンパク質B LDLレセプター結合ドメインクラスターBに由来するペプチド、又は、アポリポタンパク質E LDLレセプター結合ドメインクラスターBに由来するペプチド(J. Lipid Res., 1995, 36:1905-1918)の直列反復(上記に定義したとおり)を含むのが好ましい。アポリポタンパク質B LDLレセプター結合ドメインクラスターBはアポリポタンパク質BのHSPGレセプター結合領域内に位置し、アポリポタンパク質Eのアポリポタンパク質E LDLレセプター結合ドメインクラスターBはアポリポタンパク質EのHSPG結合ドメイン内に位置するであろう。
発明者はいずれの仮説にも拘束されないが、アポE141-149ペプチド(配列番号:5に基づく)及びアポB3359-3367ペプチド(配列番号:6に基づく)及び改変アポB3359-3367(配列番号:7に基づく)中の陽イオン性アミノ酸残基は、直列反復の形態にあるときは、抗真菌活性及び抗原生生物活性を生じさせる。本発明者はまた、これらペプチドのある種の誘導体(前記ペプチド配列の改変型および短縮型を含む)もまた抗真菌活性及び/又は抗原生生物活性を有することを確認した。
発明者は、抗真菌活性及び抗原生生物活性をもつポリペプチド、特にアポリポタンパク質B又はアポリポタンパク質Eの硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域由来のペプチドの反復をベースにしたポリペプチドについていくつかの詳細な分析を実施した。発明者は、アポE141-149(すなわち配列番号:5の9-mer)のアミノ酸について、アポB3359-3367(すなわち配列番号:6の9-mer)のアミノ酸及び改変アポB3359-3367(すなわち配列番号:7の9-mer)のアミノ酸との配列アラインメントを実施した。前記配列アラインメントは表1に示されている。これら3種の9-mer又はその誘導体は、本発明のポリペプチドで反復されて少なくとも18-merを形成し、前記は場合によって短縮されていてもよいことは理解されよう。
下線が付与された残基は、アポB3359-3367及びアポE141-149で同じ残基であることを示している。
したがって、本発明のポリペプチドは少なくとも2つのRKRモチーフを含むことが特に好ましい(すなわち前記ポリペプチドはRKRモチーフを含むペプチドの直列反復を含む)。
本発明のポリペプチドは少なくとも2つ又は3つ以上のRKRモチーフ(すなわち各反復に付き1つのRKRモチーフ)を含むことは理解されよう。前記ポリペプチドが、トリマー(3x)反復、テトラマー(4x)反復、又はさらに大きな数の反復を含む状況では、前記ポリペプチドは好ましくは、それぞれ少なくとも3つ又は少なくとも4つのRKRモチーフを含む。
好ましいペプチドは2つのRKRモチーフを含み、18アミノ酸又はそれより少ないアミノ酸から成る。
{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRx'y'z'}
式中、a、b、c、a'、b'、c'、x、y、z、x'、y'、z'はアミノ酸残基であり、さらに、前記ポリペプチドは、配列番号:5、配列番号:6又は配列番号:7又はその誘導体の反復であるペプチドabcRKRxyz及びペプチドa'b'c'RKRx'y'z'を含む。そのような誘導体は、配列番号:5、配列番号:6、又は配列番号:7のペプチドにおいてRKRモチーフ以外の少なくとも1つのアミノ酸残基がアルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)に置換されていて良いペプチド又はその誘導体を含み得る。前記ペプチドはまたヒスチジン(H)置換を含むことができる。
アミノ酸置換はアルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、若しくはトリプトファン(W)、又はその誘導体によることが好ましい。
本発明のポリペプチドは18アミノ酸(又はその誘導体)を含んでよく、それによって上記で述べた置換を含む又は含まない、式Iによって定義される配列と一致する。この事例では、アミノ酸の1位はaに対応し;2位はbに対応し;3位はcに対応し;4位は(RKRモチーフの)アミノ酸Rに対応し;以下もこのように続く。
しかしながら、発明者は、驚くべきことに、式Iを基にした短縮ペプチドもまた抗真菌剤及び/又は抗原生生物剤として有効性を有することを見出した。したがって、好ましいペプチド又はその誘導体は18未満のアミノ酸を有することができる。例えば、本発明の第一の特徴のいくつかのペプチドは、長さが17、16、15、14、13、12、11、10又はそれ未満のアミノ酸でもよい。欠失は好ましくは式Iによって定義されるペプチドの1、2、8、9、10、11、17及び/又は18位で生じる。
しかしながら、付加は好ましくは式Iによって定義されるペプチドの0、1、2、8、9、10、11、17及び/又は18位で生じる。もっとも好ましくは、付加は前記ペプチドの0位の前で実施される。すなわち、アミノ酸は、式Iによって定義された残基“a”の第一のアミノ酸の前のN-末端に付加される。
a及びa'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
b及びb'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
c及びc'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)、スレオニン(T)から選択されるか、又は欠失されてあり;
x及びx'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)、グリシン(G)から選択されるか、又は欠失されてあり;
y及びy'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、システイン(C)、ヒスチジン(H)から選択されるか、又は欠失されてあり;
z及びz'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、システイン(C)、ヒスチジン(H)から選択されるか、又は欠失されてある。
式Iのポリペプチドは少なくとも1つの付加されたアミノ酸を含むことができる。前記付加されるアミノ酸は、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)から選択することができる。好ましくは、付加アミノ酸は、式Iのペプチドの“a”位のアミノ酸の前、すなわちN-末端に付加される。
第一の特徴にしたがえば前記ポリペプチドは好ましくは下記式IIのホモダイマーであってもよい:
{abcRKRxyz}+{abcRKRxyz}
式中、a、b、c、x、y、及びzは式Iについて定義したとおりである。
式Iのポリペプチドの場合のように、式IIのポリペプチドは、少なくとも1つの付加されたアミノ酸を含むことができる。前記付加されるアミノ酸は、それぞれ独立にアルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)から選択することができる。好ましくは、付加アミノ酸は、式IIのペプチドの“a”位のアミノ酸の前、すなわちN-末端に付加される。
したがって、本発明のポリペプチドは、{abcRKRxyz}及び{abcRKRxyz}の18mer(式中abc及びxyzは上記のように定義される)又はその短縮型を含むことは理解されよう。
aは、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
bは、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
cは、それぞれ独立に、フェニルアラニン(F)又はトリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
xは、それぞれ独立に、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
yは、それぞれ独立に、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
zは、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてある。
これらの好ましいポリペプチドは、少なくとも1つの付加されたアミノ酸を含むことができる。前記付加されるアミノ酸は、フェニルアラニン(F)又はトリプトファン(W)又はロイシン(L)でありえる。好ましくは、付加アミノ酸は、式IIのポリペプチドの“a”位のアミノ酸の前、すなわちN-末端に付加される。
したがって、好ましくは、前記ポリペプチドは下記式IIIを有することができる:
{abcRKRxyz}n
式中、a、b、c、x、y及びzは、式I又はIIに関して上記で定義したとおりであり、nは2、3、4又は5に等しいか、又はそれより大きい。
他の好ましいポリペプチドは、式Iに定義した18merペプチドの反復(又はその短縮型)を含むことができる(例えば、式Iのペプチドを含む9merのヘテロダイマーの反復)。
“ペプチドアポE141-149の反復”とは、ペプチド配列、LRKLRKRLL(配列番号:5)(すなわち9mer)の反復を含むポリペプチドを指す。前記ポリペプチドは好ましくは、アミノ酸配列、LRKLRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:8)(すなわち18mer、前記は配列番号:5の直列反復ダイマーである)を含む。配列番号:8はまた本明細書ではGIN1又はGIN1pと称される(pは、(例えばアセチル基による)N-末端の保護及び(例えばアミド基による)C-末端の保護を示す)。GIN1pはまた本明細書ではMU10とも称される。
“その短縮型”とは、反復(例えば18-merの配列番号:8)がアミノ酸の除去によりサイズが縮小されていることを意味する。アミノ酸の減少は、C-及び/又はN-末端から残基が除去されることによって減少しても、又はポリペプチドのコア内(例えば配列番号:8のアミノ酸2−17)から1つ又は2つ以上のアミノ酸が欠失することによって減少してもよい。
本発明の第二の特徴のポリペプチドは、アポE141-149又はその短縮型のダイマー反復を含むポリペプチド、その誘導体又は類似体を含み、配列番号:8のダイマーの少なくとも1つのロイシン残基が、トリプトファン(W)又はフェニルアラニン(F)残基によって置換されていることを特徴とすることがより好ましい。
配列番号:8のダイマーの少なくとも1つのロイシン残基が、トリプトファン(W)残基によって置換されているのがもっとも好ましい。
下記でさらに詳細に考察されるように、配列番号:8は、複数の別個の置換及び欠失を用いて操作して抗真菌活性及び/又は抗原生生物活性を有するポリペプチドを生成することができる。本発明の第二の特徴のポリペプチドは、トリプトファン(W)、アルギニン(R)、リジン(K)、チロシン(Y)、システイン(C)又はフェニルアラニン(F)置換からそれぞれ独立に選択される少なくとも2つの置換を有することが好ましく、より好ましくは3つ又は4つ以上の置換を有する。これら複数の置換は、トリプトファン(W)、アルギニン(R)、リジン(K)、チロシン(Y)又はフェニルアラニン(F)によることが好ましく、さらに、トリプトファン(W)による複数の置換が存在することがもっとも好ましい。
K、R、Y、F、C又はWによる1つ又は2つ以上のLの置換に加えて、少なくとも1つの更なるアミノ酸(好ましくは少なくとももう1つのロイシン残基)がアルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)又はトリプトファン(W)で置換されることが好ましい。そのような更なる置換はF又はWが特に好ましい。
第二の特徴のポリペプチドは、更なるアミノ酸が前記に付加されるように合成することができる。例えば、1つ、2つ、3つ又は4つ以上のアミノ酸を、配列番号:8のペプチド又は上記に定義したようなペプチドの誘導体のC-又はN-末端に付加することができる。また別には、前記ポリペプチドは、配列番号:5の9アミノ酸より大きいペプチドの直列反復を含むことができる。そのようなペプチドは、配列番号:8のN-末端、C-末端に及び/又は9番目と10番目の間にアミノ酸を付加することができる。アミノ酸は、配列番号:8のC-末端、又は9番目と10番目のアミノ酸の間に付加されることがもっとも好ましい。続いてそのようなペプチドを配列番号:8由来のポリペプチドのために上記に記載したように改変することができることは理解されよう。
置換されたポリペプチドは18アミノ酸(又はその誘導体)を含み、それによってアポE141-149の直列反復ダイマーの完全長に対応させることができる。しかしながら驚くべきことに、本発明者らは、配列番号:8に基づく幾つかの選択された短縮ポリペプチドもまた抗真菌剤及び/又は抗原生生物剤として有効性をもつことを見出した。したがって、好ましいポリペプチド又はその誘導体は、18未満のアミノ酸を有することができる。例えば、本発明の第二の特徴のいくつかのポリペプチドは、長さが17、16、15、14、13、12、11、10又は10未満のアミノ酸でありえる。
本発明の第二の特徴の他の好ましいポリペプチド(アポE141-149に由来するペプチドの直列反復を含む)は、以下のアミノ酸配列の1つを含むことができる:
(a)WRKWRKRWWWRKWRKRWW(配列番号:9)。このポリペプチドは、全てのロイシンがトリプトファン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN7又はMU4と称される。
(b)WRKWRKRWRKWRKR(配列番号:10)。このポリペプチドは、全てのロイシンがトリプトファン残基で置換され、さらにアミノ酸9、10、17及び18の切り出しにより短縮されているアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち14merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN32と称される。
(c)WRKWRKRWWLRKLRKRLL(配列番号:11)。このポリペプチドは、ロイシンセットの一部がトリプトファン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN34と称される。
(d)YRKYRKRYYYRKYRKRYY(配列番号:12)。このポリペプチドは、全てのロイシンがチロシン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN41またはMU6と称される。
(e)LRKLRKRLRKLRKR(配列番号:13)。このポリペプチドは、アミノ酸9、10、17及び18の切り出しにより短縮されているアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応(すなわち14merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN8と称される。
(f)LRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:14)。このポリペプチドは、アミノ酸1、2及び3の切り出しにより短縮されているアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち15merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN2と称される。
(g)FRKFRKRFFFRKFRKRFF(配列番号:15)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU7と称される。
(h)WRKWRKRWWRKWRKRWW(配列番号:16)。このポリペプチドは、9位のW残基が欠失した配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU58と称される。
(i)WRKWRKRWRKWRKRW(配列番号:17)。このポリペプチドは、9、10及び18位のW残基が欠失した配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU59と称される。
(j)WRKWRKRWWFRKWRKRWW(配列番号:18)。このポリペプチドは、10位のW残基がFで置換されている配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU60と称される。
(k)WRKWRKRFFWRKWRKRFF(配列番号:19)。このポリペプチドは、9、10、17及び18位のW残基がF残基で置換されている配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU61と称される。
(l)WRKRWWRWRKRWWR(配列番号:20)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU81と称される。
(m)LRKLRKRLLRLRKLRKRLLR(配列番号:21)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU82と称される。
(n)WRKWRKRWWRWRKWRKRWWR(配列番号:22)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU83と称される。
(o)LRKLRKRLLWRKWRKRWW(配列番号:23)。このポリペプチドは、10、13、17及び18位のL残基がW残基で置換されている配列番号:8に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU111と称される。
(p)LRKLRKRLLLRKLRKRWW(配列番号:24)。このポリペプチドは、17及び18位のL残基がW残基で置換されている配列番号:8に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU112と称される。
(q)LRKLRKRLLWRKWRKRLL(配列番号:25)。このポリペプチドは、10及び13位のL残基がW残基で置換されている配列番号:8に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU113と称される。
(r)WRKWRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:26)。このポリペプチドは、1及び4位のL残基がW残基で置換されている配列番号:8に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU114と称される。
(s)WRKLRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:27)。このポリペプチドは、1位のL残基がW残基で置換されている配列番号:8に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU115と称される。
(t)WRKWRKFFFRKWRKRWW(配列番号:28)。このポリペプチドは、8、9及び10位のW残基がF残基で置換され、7位のR残基が欠失している、配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU116と称される。
(u)WRKWRKRWWFRKFRKRFF(配列番号:29)。このポリペプチドは、10、13、17及び18位のW残基がF残基で置換されている、配列番号:9に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU117と称される。
(v)CRKCRKRCCCRKCRKRCC(配列番号:30)。このポリペプチドは、全てのロイシンがシステイン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU12と称される。
(w)RRKRRKRRRRRKRRKRRR(配列番号:31)。このポリペプチドは、全てのロイシンがアルギニン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU16と称される。
(x)MRKMRKRMMMRKMRKRMM(配列番号:32)。このポリペプチドは、全てのロイシンがメチオニン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU5と称される。
(y)IRKIRKRIIIRKIRKRII(配列番号:33)。このポリペプチドは、全てのロイシンがイソロイシン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU8と称される。
(z)HRKHRKRHHHRKHRKRHH(配列番号:34)。このポリペプチドは、全てのロイシンがヒスチジン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する(すなわち18merである)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU19と称される。
(i)WRKWRKRWWWRKWRKRWW(配列番号:9)。このポリペプチドは、全てのロイシンがトリプトファン残基で置換されたアポE141-149の完全長直列ダイマー反復(配列番号:8)に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはGIN7又はMU4と称される;
(ii)FRKFRKRFFFRKFRKRFF(配列番号:15)。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU7と称される;
(iii)LRKLRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:8)、すなわち配列番号:4の直列反復ダイマーである、18-merである。本明細書では、配列番号:8はまたGIN1又はGIN1pと称される(pは、(例えばアセチル基による)N-末端の保護及び(例えばアミド基による)C-末端の保護を示す)。GIN1pはまた本明細書ではMU10とも称される;及び
(iv)WRKWRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:26)。このポリペプチドは、1及び4位のL残基がW残基で置換された配列番号:4に対応する。このポリペプチドは、本明細書で言及されるときはMU114と称される。
さらにまたQSTEELRVRLASHLRKLRKRLL(配列番号:35)(ただ1つのRKRモチーフを含む)も、有用な抗真菌剤であることが判明した。このペプチドは本明細書で言及されるときはGIN11と称される。
好ましくは、本ポリペプチド、その誘導体又は類似体は、アポリポタンパク質B LDLレセプター結合ドメインクラスターBに由来する反復を含む。好ましくは、前記ポリペプチド、その誘導体又は類似体は、ペプチドアポB3359-3367(配列番号:6)の反復又はその短縮型若しくは変種を含む。
本発明の第三の特徴のポリペプチドは、アミノ酸配列:RLTRKRGLKRLTRKRGLKを有する、アポB3359-3367(配列番号:6)の直列ダイマー反復(すなわち18mer)(配列番号:36)でありえる。
本発明の第三の特徴のペプチドはまた本明細書に定義したように短縮されてあってもよい。アミノ酸の減少は、C-及び/又はN-末端の残基の除去によるものでも、又はペプチドのコア内(すなわち配列番号:36のアミノ酸2−17)の1つ又は2つ以上のアミノ酸の欠失によるものでもよい。
第三の特徴のポリペプチドは少なくとも2つのRKRモチーフを含み、前記ポリペプチドがトリマー、又はテトラマーなどであればそれより多くのRKRモチーフを含むのが好ましい。
第三の特徴の好ましいポリペプチドは、ペプチドアポB3359-3367の直列ダイマー反復(すなわち配列番号:36のポリペプチド)又はその短縮型を含み、前記は、RKRモチーフ以外で少なくとも1つのアミノ酸残基が、グリシン(G)、スレオニン(T)、ヒスチジン(H)、トリプトファン(W)、アルギニン(R)若しくはロイシン(L)残基、又はその誘導体によって置き換えられていることを特徴とする。
好ましくは、第三の特徴のポリペプチドは、配列番号:36のポリペプチド又はその短縮型を含み、前記は、少なくとも1つのアミノ酸残基がトリプトファン(W)、アルギニン(R)若しくはロイシン(L)残基、又はその誘導体によって置き換えられていることを特徴とする。
適切には1つ又は2つ以上、より適切には2つ又は3つ以上、さらに適切には3つ又は4つ以上のアミノ酸残基が、トリプトファン(W)、アルギニン(R)若しくはロイシン(L)残基、又はその誘導体によって置き換えられえる。好ましくは4つ又は5つ以上、より好ましくは5つ又は6つ以上、さらに好ましくは6つ又は7つ以上のアミノ酸残基が、トリプトファン(W)、アルギニン(R)若しくはロイシン(L)残基、又はその誘導体によって置き換えられえる。好ましくは置換又は置き換えられる残基は、アポB3359-3367の反復アミノ酸配列の第1番目、第2番目、第3番目、第7番目、第8番目及び/又は第9番目の残基、又はそれらの組合せである。
好ましい実施態様では、第三の特徴のポリペプチドは好ましくは下記式IVを有することができる:
{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRx'y'z'}
式中、
a及びa'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)のいずれかから選択することができる正に荷電した残基;ロイシン(L);トリプトファン(W)から選択されるか、又は欠失されてあり;
b及びb'は、それぞれ独立にロイシン(L);アルギニン(R);リジン(K)から選択されるか、又は欠失されてあり;
c及びc'は、それぞれ独立に、スレオニン(T);トリプトファン(W);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択され;
x及びx'は、それぞれ独立に、グリシン(G);トリプトファン(W);ロイシン(L);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択され;
y及びy'は、それぞれ独立に、ロイシン(L);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択されるか、又は欠失されてあり;
z及びz'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基;又はロイシンから選択されるか、又は欠失されてある。
{abcRKRxyz}+{abcRKRxyz}
式中、
aは、それぞれ独立に、アルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)のいずれかから選択することができる正に荷電した残基;ロイシン(L);トリプトファン(W)から選択されるか、又は欠失されてあり;
bは、それぞれ独立にロイシン(L);アルギニン(R);リジン(K)から選択されるか、又は欠失されてあり;
cは、それぞれ独立に、スレオニン(T);トリプトファン(W);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択され;
xは、それぞれ独立に、グリシン(G);トリプトファン(W);ロイシン(L);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択され;
yは、それぞれ独立に、ロイシン(L);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択されるか、又は欠失されてあり;
zは、それぞれ独立に、アルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基;又はロイシン(L)から選択されるか、又は欠失されてある。
aは、それぞれ独立に、トリプトファン(W);アルギニン(R);ロイシン(L);から選択されるか、又は欠失されてあり;
bは、それぞれ独立にロイシン(L);アルギニン(R)又はリジン(K);から選択されるか、又は欠失されてあり;
cは、それぞれ独立に、トリプトファン(W);スレオニン(T);リジン(K)から選択され;
xは、それぞれ独立に、トリプトファン(W);グリシン(G);ロイシン(L);アルギニン(R)から選択され;
yは、それぞれ独立に、ロイシン(L);又はアルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基から選択されるか、又はここで切断短縮されてあり;
zは、それぞれ独立に、アルギニン(R)若しくはリジン(K)若しくはヒスチジン(H)から選択することができる正に荷電した残基;又はロイシン(L)から選択されるか、又はここで切断短縮されている。
したがって、本ポリペプチドは好ましくは下記式VIを有することができる:
{abcRKRxyz}n
式中、a、b、c、x、y及びzは、式IV又はVについて上記で定義したとおりであり、nは2、3、4又は5に等しいか、又はそれより大きい。モノマーペプチド{abcRKRxyz}は、上記で定義したように同一でも異なっていてもよいことは理解されよう。
他の好ましいポリペプチドは、式IV又はVに定義した18merペプチド(又はその短縮型)の反復を含むことができる(例えば、式IVによって定義した9merペプチドのヘテロダイマーの反復)。
(a)RTRKRGRRTRKRGR(配列番号:37)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、GIN36と称される;
(b)LRKRKRLLRKRKRL(配列番号:38)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、GIN37と称される;
(c)LRKRKRLRKLRKRKRLRK(配列番号:39)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、GIN38と称される;
(d)WRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:40)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、GIN33と称される;
(e)LLRKRLKRLLLRKRLKRL(配列番号:41)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU24と称される;
(f)RRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:42)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU28と称される;
(g)KRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:43)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU29と称される;
(h)LRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:44)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU30と称される;
(i)HRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:45)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU31と称される;
(j)RWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:46)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU32と称される;
(k)RRWRKRWRKRRWRKRWRK(配列番号:47)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU33と称される;
(l)LRWRKRWRKLRWRKRWRK(配列番号:48)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU35と称される;
(m)HRWRKRWRKHRWRKRWRK(配列番号:49)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU36と称される;
(n)RWRKRWRKRWRKRWRK(配列番号:50)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU37と称される;
(o)RWRKRGRKRWRKRGRK(配列番号:51)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU69と称される;
(p)RWRKRWRKRWRKRWRK(配列番号:52)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU71と称される;
(q)RKRGWKWRKRGWKW(配列番号:53)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU73と称される;
(r)RLTRKRGRLTRKRG(配列番号:54)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU74と称される;及び
(s)WRWRKRWRKWRWRKRWRK(配列番号:55)、このポリペプチドは本明細書で言及されるときは、MU27と称される。
本発明のポリペプチドを多数の手段(例えば生物学的な系におけるプロテアーゼ活性)によって分解に付され得る。そのような手段は前記ポリペプチドの生体利用性を制限し、したがってそれらの生物学的機能を達成する前記ポリペプチドの能力を制限するであろう。生物学的背景において安定性が強化された誘導体を設計し、製造することができる広範囲の確立された技術が存在する。そのようなポリペプチド誘導体は、プロテアーゼ介在性分解に対して耐性が高まった結果として生体利用性を改善することが可能であった。好ましくは、本発明の使用に適した誘導体又は類似体は、それらが由来したペプチドよりもプロテアーゼ耐性が強い。
好ましくは、前記ポリペプチドは、N及びC末端を保護することによってよりプロテアーゼ耐性にすることができる。例えば、N末端はアセチル基によって、またはアルキル若しくはアリール基によって、またはアルキル-CO-若しくはアリール-CO-基(前記の各々は場合によって置換されてあってもよい)によって保護することができる。C末端は、アミド基によって又は置換アミド基によって保護することができる。
ポリペプチド誘導体及びそれらが由来するポリペプチドのプロテアーゼ耐性は、周知のタンパク質分解アッセイの手段によって判定することができる。続いて、ポリペプチド誘導体及びポリペプチドのプロテアーゼ耐性の相対値を比較することができる。
レトロペプトイド(全てのアミノ酸が逆の順序でペプトイド残基によって置き換えられている)もまた、アポリポタンパク質由来の抗菌ポリペプチドを模倣することができる。レトロペプトイドは、ペプチド又はペプトイド-ペプチドハイブリッド(1つのペプトイド残基を含む)と比較したとき、リガンド結合溝で反対の向きで結合すると予想される。結果として、ペプトイド残基の側鎖は本来のペプチドの側鎖と同じ方向に向くことができる。
本発明のポリペプチドの改変形のさらに別の実施態様は前記ポリペプチドのD-アミノ酸形を含む。L-アミノ酸ではなくD-アミノ酸を用いるペプチドの調製は、通常の代謝過程によるそのような薬剤の望ましくない一切の分解を大きく減少させて、投与されねばならない薬剤の投与頻度とともに、その量を減少させる。
ポリペプチド配列における他の改変もまた意図され、本発明の特許請求の範囲内に包含される。前記は、例えば翻訳時又は翻訳後に、例えばアセチル化、アミド化、カルボキシル化、ホスホリル化、タンパク分解切断又はリガンドとの結合によって生じる改変である。
医療的に(例えば人間で又は獣医の立場で)重要な真菌感染を引き起こし、さらに本発明のペプチドによって治療することができる真菌種の例は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:ツボカビ門(Chytridiomycota);接合菌門(Zygomycota);子嚢菌門(Ascomycota);担子菌門(Basidiomycota);地衣類(Lichens);不完全菌類(Deuteromycota);ミトスポリジア(Mitosporidia);及びストラミニピラ(Straminipila)。
本発明のペプチドが活性を有しえる好ましいツボカビ門は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:ネオカリマスチクス目(Neocallimasticales);コウマクノウキン目(Blastocladiales);ツボカビ目(Chytriddiales);スピゼロミケス目(Spizellomycetales);及びサヤミドロモドキ目(Monoblepharidales)。
本発明のペプチドが活性を有しえる好ましい接合菌門は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:ケカビ目(Mucorales);又はハエカビ目(Entomophthorales)。
本ペプチドが活性を有する好ましい担子菌門は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:スポリジウム目(Sporidiales);及び菌蕈綱(Hymenomycetes)。好ましいスポリジウム目にはクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)が含まれ、好ましい菌蕈綱にはマラセジア(Malassezia)種が含まれえる。
本ペプチドが活性を有する好ましいケカビ科はクモノスカビ属(Rhizopus)、例えばリゾプス・アーリズス(Rhizopus arrhizus)を含むことができる。好ましいアブシジア属にはアブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)が含まれる。好ましいアポフィソミセス属にはアポフィソミセス・エレガンス(Apophysomyces elegans)が含まれる。好ましいハリサシカビモドキ科にはシンセファラストルム・ラセモスム(Syncephalastrum racemosum)が含まれる。好ましいサクセナ科にはサクセナエア・ヴァシフォルミス(Saksenaea vasiformis)が含まれる。好ましいエダケカビ科にはコケロミセス・レクルバツス(Cokeromyces recurvatus)が含まれる。好ましいクスダマカビ科にはクニンガメラ・ベルトレチアエ(Cunninghamella bertholletiae)が含まれる。
本発明のペプチドが活性を有する好ましいハエカビ目は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:バシジオボルス科(Basidiobolaceae);ハエカビ科(Entomophthoraceae);コムプレトリウム科(Completoriaceae);アンキリステス科(Ancylistaceae);メリスタクラッセアエ(Meristacracceae);及びネオジギテス科(Neozygitaceae)。好ましいバシジオボルス科にはバシジオボルス・ラナルム(Basidiobolus ranarum)及びラカジア・ロボイ(Lacazia loboi)が含まれる。好ましいアンキリステス科にはコニジオボルス・コロナツス(Conidiobolus coronatus)及びコニジオボルス・インコングルウス(Conidiobolusu incongruus)が含まれる。
本発明のペプチドが活性を有する好ましい子嚢菌綱は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:ホネタケ目(Onygenales);ヒストプラズマ(Histoplasma)種;ホネタケ科(Onygenaceae);ラボウルベア菌類(Laboulbeniomycetes);プロトアスコミセテス(Protoascomycetes);真正子嚢菌類(Euascomycetes);カエトチリウム目(Chaetothyriales);子嚢菌類(Ascomycotina);パラコクシジオイデス(Paracoccidioides);クラドスポリウム(Cladosporium);エンドミケス類(Endomycetes);サッカロミケス目(Saccharomycetales);ジポドアスクス科(Dipodascaceae);及びサッカロミケス科(Saccharomycetaceae)。
好ましいホネタケ目にはアルスロデルマ科(Arthrodermataceae)、例えばエピデルモフィトン(Epidermophyton)種;ミクロスポルム(Microsporum)種;及びトリコフィトン(Trichophyton)種が含まれる。好ましいヒストプラスマ(Histoplasma)種にはヒストプラスマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)が含まれる。好ましい真正子嚢菌は以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:ビポラリス(Bipolaris)種、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、コクシジオイデス・イムミチス(Coccidioides immitis)、コクシジオイデス・ポサダシイ(Coccidioides posadasii)、クルブラリア(Curvularia)種、フォンセカエア(Fonsecaea)、レプトスファエリア(Leptosphaeria)種、マドゥレラ(Madurella)、ネオテスツジナ(Neotestudina)種、フィアロフォラ(Phialophora)、ピエドライア(Piedraia)種、シューダレシェリアム(Pseudallescheriam)、ピレノカエタ(Pyrenochaeta)、セドスポリウム(Scedosporium)種、スコプラリオプシス(Scopulariopsis)種及びスポロスリクス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)。好ましいカエトチリウム科にはエキソフィアラ(Exophiala)種及びワンギエラ(Wangiella)種が含まれる。好ましい子嚢菌類にはアクレモニウム(Acremonium)種が含まれる。好ましいパラコクシジオイデスにはパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)が含まれる。好ましいエンドミケス類にはサッカロミケス目(ジポドアスクス科(Dipodascaceae)及びサッカロミケス科(Sacharomycetaceae)を含む)が含まれる。好ましいジポドアスクス科には、ジポドアスクス(Dipodascus)及びアルスロコニジア(arthroconidia)が含まれる。
本発明のペプチドが活性を有しえる好ましいカンジダ種の例は、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis);カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata);カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis);カンジダ・クルセイ(Candida krusei);カンジダ・ルシタニアエ(Candida lusitaniae);及びもっとも好ましくはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)から成る群からそれぞれ独立して選択することができる。もっとも好ましいカンジダ・アルビカンスはカンジダ・アルビカンス6862である。
好ましいユウロチウム目にはアスペルギルス(Aspergillus)種が含まれる。本発明のペプチドが活性を有しえる好ましいアスペルギルスは以下から成る群からそれぞれ独立に選択することができる:アスペルギルス・フラヴス(Aspergillus flavus);アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus);アスペルギルス・グラウクス(Aspergillus glaucus);アスペルギルス・ニドゥランス(Aspergillus nidulans);アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger);及びアスペルギルス・テルレウス(Aspergillus terreus)。もっとも好ましいアスペルギルスはA.フミガツスAF293である。
好ましいボタンタケ目にはフザリウム種が含まれる。本発明のペプチドが活性を有しえる好ましいフザリウムには、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:フザリウム・ソラニ(Fusarium solani);フザリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum);及びフザリウム・クラミドスポルム(Fusarium chlamydosporum)。もっとも好ましいフザリウム種にはフザリウムspp5889又はフザリウムspp6507のどちらかが含まれる。
例えば、本発明のペプチドが有効である好ましい原生生物(又はプロトシスタ)は以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:緑色植物(緑藻類);褐藻植物(褐藻類);炎色植物(双鞭毛藻類);黄金色植物(珪藻類);紅色植物(紅藻類);車軸植物(車軸藻類);及びミドリムシ植物(ミドリムシ)。
好ましい原生生物のさらに別の例には、アピコンプレックス門(Apicomplexa)内の生物が含まれる。前記は、例えば以下から成る群からそれぞれ独立に選択される:コクシジア(Coccidia);ヘモグレガリナ(Hemogregarina)種;エイメリア(Eimeria);イソスポラ(Isospora);サルコシスチス・クルジ(Sarcocystis cruzi);トキソプラスマ(Toxoplasma)種;クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種;及びシクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)。
さらに別の好ましい例には住血胞子虫類(Haemosporoina)が含まれる。もっとも好ましい住血胞子虫類にはプラスモディウム(Plasmodium)種が含まれる。プラスモディウム種はマラリア(毎年数百万人が死亡する疾患)を伝播する原生生物であることは理解されよう。好ましいプラスモディウム種は、三日熱マラリア原虫(プラスモディウム・ヴィヴァクス)(Plasmodium vivax);四日熱マラリア原虫(プラスモディウム・マラリアエ)(Plasmodium malariae);卵形マラリア原虫(プラスモディウム・オヴァレ)(Plasmodium ovale);及びもっとも好ましくは熱帯熱マラリア原虫(プラスモディウム・ファルシパルム)(Plasmodium falciparum)から成る群からそれぞれ独立して選択することができる。
好ましいイソスポラにはイソスポラ・ベリ(Isospora belli)が含まれる。好ましいトキソプラスマ種にはトキソプラスマ・ゴンディイ(Toxoplasma gondii)が含まれる。好ましいクリプトスポリジウム種にはクリプトスポリジウム・パルヴム(Cryptosporidium parvum)が含まれる。
本発明のペプチドが有効である原生生物のさらに別の好ましい例には、繊毛虫(Ciliophora)門内の生物が含まれえる。本発明のペプチドが有効である好ましい繊毛虫は以下から成る群からそれぞれ独立して選択される:イクシオフシリウス・ムルチフィリチイス(Ichthyophthirius multifilitiis);及びトリコジナ(Trichodina)種並びにリトストマテア綱内の生物(大腸バランチジウム(Balantidium coli)を含む)。
本発明のペプチドが有効である原生生物のさらに別の好ましい例には、有毛根足虫門(Sarcomastigophora)内の生物が含まれえる。前記生物には、(i)マスチゴフォラ(Mastigophora)亜門(鞭毛虫類)内の生物;及び(ii)肉質虫亜門(Sarcodina)内の生物が含まれえる。
マスチゴフォラ亜門内の生物の好ましい例は、以下から成る群からそれぞれ独立に選択することができる:キロマスチクス・メスニリ(Chilomastix mesnili);ジエントアメーバ・フラギリス(Dientamoeba fragilis);トリコモナス・ヴァジナリス(Trichomonas vaginalis);ギアルジア・ラムブリア(Giardia lamblia);クリプトビア・サルモシチカ(Cryptobia salmositica);リーシュマニア(Leishmania)種、例えばトリパノソーマ・クルジ(Trypanosoma cruzi)。
肉質虫亜門内の生物の好ましい例は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica);及び自由生活性アメーバ、例えばネグレリス・フォウレリ(Naegleris Fowleri)、バラムシア・マンドリラリス(Balamuthia mandrillaris)及びアカントアメーバ(Acanthamoeba)種。本発明のペプチドが有効である好ましいアカントアメーバ種は以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:A.アストロニクシス(A.astronyxis);A.コマンドニ(A.comandoni);A.ジヴィオネンシス(A.divionensis);A.グリフィニ(griffini);A.ハチェッチイ(A.hatchetti);A.ヘアリイ(A.healyi);A. ヤコブシ(A.jacobsi);A.レンチクラタ(A.lenticulata);A.クルベルツォニ(A.culbertsoni);A.ルグヅネンシス(A.lugdunensis);A.マウリタニエンシス(A.mauritaniensis);A.パレスチネンシス(A.palestinensis);A.ペアルセイ(A.pearcei);A.ポリファーガ(A.polyphaga);A.プスツロサ(A.pustulosa);A.クィナ(A.quina);A.リソデス(A.rhysodes);A.ロイレバ(A.royreba);A.テルリコラ(A.terricola);A.トリアングラリス(A.triangularis);A.ツビアシ(A.tubiashi);A.ポリファーガ(A.polyphaga);及びA.カステラニイ(A.castellanii)。
本発明者らは、MU4、MU10及びMU114は特に、アスペルギルス種、特にA.フミガツスAF293、アスペルギルス・ニゲル及びアスペルギルス・テルレウスに対して活性を有することを見出した。さらに、本発明者らは、MU4、MU10及びMU114は特に、カンジダ種、特にカンジダ・アルビカンスに対して有効であることを見出した。さらにまた、本発明者らは、MU4、MU10及びMU114は特に、フザリウム種及び、特にF.グラミナリウム(F.graminarium)に対して有効であることを見出した。
本明細書に開示したポリペプチドの真菌殺滅活性の試験に加えて、本発明者はまた、テスト原生生物(すなわちアカントアメーバ・ポリファーガ(栄養型)に対する抗原生生物活性を決定するために実験を実施した(実施例2)。表3で分かるように、本発明の3つのペプチドの全て(MU4、MU7、MU10及び被検中のMU114)が、アカントアメーバ、特にアカントアメーバ・ポリファーガに対して反応性であった。
さらに別の好ましい抗真菌及び抗原生生物用途がそれぞれ実施例4及び5で示される。
また別には、前記ポリペプチドは、例えば以下の通常の抗原生生物剤と併用することができる:プロパミジンイセチオネート、ブロリン、イミダゾール(例えばミコナゾール)、局所用アミノグリコシド(例えばネオマイシン)、及び局所用消毒剤(例えばポリヘキサメチレンビグアニド)、クロロヘキシジン、プロパミジン、クロロキン、ファンシダー(ピリメタミン、スルファドキシン)、アモジアキンキニン/キニジン、ハロファントリン、メフロキン、アルテムエーテル/アルテスネート、マラロン、クロロキン、プログアニル、及びドキシサイクリン。
本発明のポリペプチド、薬剤、核酸又は誘導体を含む組成物は多数の方法で用いることができる。例えば経口投与は、錠剤、カプセル又は液体の形態で例えば経口的に摂取できる組成物中に前記化合物を収納することができる場合に要求することができる。また別には、前記組成物は血流中に注射によって全身的に投与することができる。注射は、静脈内(ボラス投与又は輸液)又は皮下注射(ボラス投与又は輸液)であろう。前記化合物は吸入によって(例えば鼻腔内から)投与してもよい。
本発明のポリペプチドを含む組成物は、経口的に投与しても又は全身的に投与してもよい。さらにまた、組成物は、エーロゾルによって、例えば噴霧装置を用いて(経鼻的投与できる)、又は吸入装置によって肺を介して投与してもよい。あるいは、前記組成物は局所的に、例えばクリーム又はゲルとして適用してもよい。局所投与は、治療されるべき対象者が皮膚の細菌感染を発しているときに有用である。前記組成物は膣内に適用してもよい(例えば、性交伝達疾患から対象者を保護することが必要な場合)。
ポリペプチド及びその誘導体はまた徐放性又は遅放性装置内に取り込ませることができる。そのような装置は、例えば皮膚上に又は皮下に挿入し、数週間又は数ヶ月にさえわたって前記化合物を放出することができる。そのような装置は、本発明のポリペプチド又は誘導体による長期治療が必要とされるとき、さらに通常頻繁な投与(例えば少なくとも毎日の注射)が必要とされるときに特に有利であろう。
必要とされるポリペプチド又は誘導体の量は、その生物学的活性及び生体利用性によって決定されることは理解されよう。それらは、投与の態様、用いられるポリペプチド、薬剤、核酸又は誘導体の生理化学的特性、及び前記ポリペプチド、薬剤、核酸又は誘導体が単独療法として又は併用療法として用いられるか否かに随時依存する。投与頻度はまた、上述の要因及び特に治療される対象者の体内での前記ポリペプチド、薬剤、核酸又は誘導体の半減期によって影響を受けるであろう。
本ポリペプチドのIC50に関する情報が、個々の処方物中のポリペプチド濃度の算出、及び治療の必要がある対象者に投与されるべきポリペプチドの量の算出もまたを可能にすることを当業者は理解していよう。本発明者は、本発明のポリペプチド及びその誘導体は、好ましくはそのIC50値が約75μM以下、より好ましくは約60μM以下、さらに好ましくは約50μM以下、さらに好ましくは約40μM以下であるような真菌の増殖阻害有効性を有することを見出した。しかしながら、IC50値は好ましくは約30μM以下、より好ましくは約20μM以下、もっとも好ましくは約10μM以下である。実際のところ、本発明のペプチドの少なくともいくつかの事例では、約5μM以下、さらに約2.5μM以下(例えばMU4)というIC50値さえ得ることができることを確認したのは、本発明者の驚きであった。真菌についてのIC50値をどのように算出できるかは当業者には理解されていよう。
本発明のポリペプチド及びその誘導体は、好ましくは、それらのIC50値が約250μM以下であるような原生生物の増殖阻害有効性を有する。より好ましくは、原生生物増殖阻害のIC50値は約100μM以下であり、より好ましくは約50μM以下、もっとも好ましくは約40μM以下である。上記で述べたように、原生生物についてのIC50値をどのように算出できるかは当業者には理解されていよう。
公知の方法、例えば製薬工業で(例えばin vivo実験、臨床試験などで)通常的に用いられるような方法を用いて、本発明のポリペプチド又は誘導体の具体的な処方及び正確な治療計画(例えば1日の用量及び投与頻度)を確立することができる。
一般的には、1日の用量として本発明のポリペプチド又は誘導体の0.01μg/kg体重から0.5g/kg体重が、ウイルス感染の予防及び/又は治療のために用いられ得るが、前記は使用される具体的なポリペプチド、薬剤、核酸又は誘導体に左右される。より好ましくは1日の用量は0.01mg/kg体重から200mg/kg体重、もっとも好ましくはおよそ1mg/kgから100mg/kgである。
本発明は、治療的に有効な量の本発明のポリペプチド又は誘導体及び場合により医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様では、ポリペプチド又はその誘導体の量は約0.01mgから約800mgの量である。別の実施態様では、ポリペプチド、核酸又は誘導体の量は約0.01mgから約500mgの量である。また別の実施態様では、ポリペプチド又は誘導体の量は約0.01mgから約250mgの量である。また別の実施態様では、ポリペプチド又は誘導体の量は約0.1mgから約60mgの量である。また別の実施態様では、ポリペプチド又は誘導体の量は約0.1mgから約20mgの量である。
本明細書で用いられる“医薬的に許容できる賦形剤”は、医薬組成物の処方において有用な、当業者に公知の任意の生理学的賦形剤である。
好ましい実施態様では、前記医薬賦形剤は液体であり、医薬組成物は溶液の形態である。別の実施態様では、医薬的に許容できる賦形剤は固体であり、医薬組成物は散剤又は錠剤の形態である。さらに別の実施態様では、医薬賦形剤はゲルであり、組成物はクリームなどの形態である。
固体の賦形剤は1つ又は2つ以上の物質を含むことができ、前記物質はまた、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、研磨剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として機能することができる。前記はまた被包化物質であってもよい。散剤では、前記賦形剤は微細に分割された固体であって、微細に分割された活性なポリペプチド又は誘導体と混合されている。錠剤では、活性なポリペプチド又は誘導体は、必要な圧縮特性を有する賦形剤と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは99%までの活性なポリペプチド又は誘導体を含む。適切な固体の賦形剤には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ロウ及びイオン交換樹脂が含まれる。
本発明のポリペプチド又は誘導体は、滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口的に投与することができる。前記は、他の溶質又は懸濁剤(例えば溶液を等張にするために十分な生理食塩水又はグルコース)、胆汁塩、アラビアゴム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80(エチレンオキシドと共重合させたソルビトールとその無水物のオレイン酸エステル)などを含む。
本発明のポリペプチドはまた、液体又は固体組成物形態で経口的に投与することができる。経口投与に適した組成物には、固体形(例えばピル、カプセル、顆粒、錠剤及び散剤)及び液体形(例えば溶液、シロップ、エリキシル及び懸濁液)が含まれる。非経口投与に有用な形態には無菌的溶液、乳濁液及び懸濁液が含まれる。
本発明のポリペプチド又は誘導体を用いて、任意の哺乳動物(例えば人間、家畜、ペット)を処置し、感染の発生を予防することができる。
例示すれば、本発明のポリペプチド又は誘導体を用いてカンジダ感染を予防することができる。この事例では、前記医薬はクリームとして処方するができ、さらに前記はペッサリーの形態で用いることができる。
さらに例示すれば、本発明のポリペプチド又は誘導体を用いて“汗疱状白癬”の感染を予防することができる。この事例では、前記医薬はクリームとして処方することができ、前記を皮膚の患部領域に塗布することができる。
本発明の第四の特徴にしたがえば、真菌感染及び/又は原生生物感染を予防及び/又は治療する方法が提供される。前記方法は、そのような治療を必要とする対象者に治療的に有効な量の本発明のポリペプチド、誘導体若しくは類似体又は核酸を投与することを含む。
本発明の第四の特徴の方法は、本発明の第一、第二及び第三の特徴の関連で述べた任意の医薬及び任意の使用を用いることができる。
上記に定義したポリペプチドは、作物などに散布する抗微生物剤として用いることができる。例えば、前記ペプチドはまた、植物種の真菌感染(穀類作物の真菌汚染、保存穀粒の真菌汚染、ジャガイモの胴枯病、及びブドウのべと病を含む)の処置に用いることができる。
農業で(例えば植物で)重要な真菌感染を引き起こし、本発明のペプチドによって処置することができる真菌種の例には子嚢菌類(Ascomycetes)が含まれる。前記は以下から成る群からそれぞれ独立して選択することができる:エリシフェ(Erisyphe);プクキニア(Puccinia);レプトシェリア(Leptoshaeria);タナテフォルス(Thanatephorus);ピリクラリア(Pyricularia);フィトプトラ(Phytopthora);プラスモパラ(Plasmopara);アルテルナリア(Alternaria);グイグナルジア(Guignardia);シュードセロコスポレラ(Pseudocerocosporella);ヴェンツリア(Venturia);モノリニア(Monolinia);及びウスチラゴ(Ustilago)。さらに、農業で重要な真菌のまた別の例には、ボトリオチス(Botryotinia)種;及びコクリオブス(Cochliobus)種;及びもっとも好ましくはマグナポルテ(Magnaporthe)種が含まれる。好ましいマグナポルテ種にはM. グリセア(M.grisea)(イネいもち病菌)が含まれる。
本発明の第五の特徴にしたがって用いられるポリペプチドは、植物の処置に用いられる現在存在する処方物、例えば農薬、除草剤などに添加することができる。例えば、リドミルゴールド(Ridomil Gold)MZをジャガイモの植物の葉に適用し、フィトフトラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)によって引き起こされる後期の胴枯れ病を制御することができる。季節の初めに、1.2kgのリドミルゴールドMZを1エーカー当たりの作物に適用することができる。予防的処置は、病気が発生しやすい条件のときに開始される(すなわち感染の前)。14日間隔で3回までの適用を実施することができる。本発明者は、本発明のペプチドをリドミルゴールドMZ溶液に加えることによって、ジャガイモの胴枯れ病の予防を目的とするそのような処置を補充し、これを驚くほど改善できると考えている。
したがって、第六の特徴において、真菌汚染及び/又は原生生物汚染を予防及び/又は処置する方法が提供される。前記方法は、その必要がある物体又は表面を、本発明の第一、第二又は第三の特徴のポリペプチドのある量(前記は真菌及び/又は原生生物の殺滅又は増殖の予防に有効な量である)で被覆することを含む。
本ポリペプチドは、無菌的であることが要求される表面又は物体を被覆するために特に有用でありえることは理解されよう。上記で考察したように、前記ポリペプチドの多くが抗真菌性、抗原生生物性であり、さらにまた抗ウイルス性及び抗細菌性であるという利点をもつ。したがって、前記ポリペプチドは、いくつかの生物界にわたる非常に広域の抗微生物作用を有するであろう。さらにまた、下記でより詳細に考察するように、前記ポリペプチドは表面に付着することができ、それによってより長期間有効である。
本ポリペプチドを用いて、生物学的又は医学的状況で使用されるか(例えば医療装置)、又は患者に何らかの感染をもたらす可能性がある真菌又は原生生物汚染を防止することが重要な任意の物体又は装置を被覆することができる。本発明の第六の特徴にしたがって被覆することができる医療装置の例には、レンズ、コンタクトレンズ、カテーテル、ステント、創傷治療包帯、避妊具、外科用インプラント及び代用関節が含まれる。
本ポリペプチドを用いて、無菌的であることを要する環境内の表面を被覆することができる。例えば、前記ポリペプチドを医療環境で用いることができる。前記ポリペプチドを用いて、病室を清潔に保つことができる。前記ポリペプチドを用いて、手術教室の装置(例えば手術台)の他に壁及び床の表面を清浄にすることができる。発明者らは、前記ポリペプチドは、一般的に無菌性の改善に有用であろうと考える。
本ポリペプチドは物体及び表面の洗浄溶液として処方することができる。例えば、前記は、生理学的溶液の日常的構成成分でありえる(例えば生理学的食塩水の成分として)。
実施例3は、本発明のポリペプチドがいかに良好にコンタクトレンズに付着するかを示している。したがって、本発明のペプチドは、それらが生物学的シナリオで用いられる物品又は表面に強力に付着することが示されたので非常に有用である。
本発明のポリペプチドを適用することができる物体及び表面の上記リストは網羅的なものではないことは理解されよう。したがって、前記ポリペプチドは、真菌又は原生生物に汚染されやすいいずれの表面(例えば台所及び浴室の表面)及び製品(例えば便座又は便器そのもの)にも適用することができる。
本発明の好ましいポリペプチドは強く正に荷電している。このことにより、前記ポリペプチドは、広範囲の真菌及び原生生物の増殖を防ぐために表面及び物体を被覆するために特に適切となる。実施例3並びに図3及び4は、本発明のポリペプチドが、いかに良好に種々の表面、すなわちガラス(カバースリップ)、前もってバイオマテリアルのポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)で被覆しておいたガラス、及びコンタクトレンズに付着するかをはっきりと示している。
好ましくは、物体又は表面の被覆は、本発明のポリペプチドにとって適切なpH及び温度の水溶液を調製することによって実施できる。物体又は表面は、適切な量のポリペプチドを前記表面に固定又は吸収させるために十分な時間、又は真菌も敷くは原生生物を殺滅させるために十分な時間、前記水溶液に暴露される。
本発明の第六の特徴の好ましい実施態様では、本発明のポリペプチドの十分に濃縮された溶液を調製し、被覆されるべき物体と適切な時間接触させる。当業者は、必要な濃度のポリペプチド溶液の作製の仕方を認識していよう。なぜならば、前記作製の仕方は、使用されるべき個々のポリペプチド及び処理されるべき真菌又は原生生物及び被覆されるべき表面に左右されるからである。例えば、物体を前記溶液(例えば約40μMの本ポリペプチドを含む)に挿入し、約20℃で約15分放置することができる。本ポリペプチドに暴露した後、前記物体を、例えば適切な緩衝液(例えばPBS)中で洗浄することができる。物体を洗浄緩衝液に一晩放置することが要求されるかもしれない。洗浄後、ポリペプチドは物体に付着されており、前記防御ポリペプチドで被覆された物体は直ちに使用することができる。
ある実施態様では、レンズは使い捨て1日レンズ(すなわち1日装着されその後廃棄される)でありえる。この事例では、レンズの使用前及びパッケージから取り出すときに真菌又は原生生物汚染が回避される。したがって、レンズはポリペプチドで前処置されるか、及び/又はポリペプチド含有溶液中に梱包することができる。前記ポリペプチド被覆レンズは、コンタクトレンズが装着されている間に使用者に起こりえる真菌感染の可能性を少なくする。
また別には、レンズは数ヶ月又は数年間毎日繰返し装着することができるが、取り出して洗浄し一晩溶液に保存される。このような事例では、レンズのポリペプチド被覆(第一回目の使用の前)及び/又は好ましくはレンズ洗浄溶液でのポリペプチドの使用によって、レンズが装着されている間に生じる使用者の真菌又は原生生物感染の可能性、又はレンズ保存中及び一晩の洗浄中のレンズの汚染の可能性は顕著に低下するであろう。
好ましい実施態様では、コンタクトレンズは本発明のポリペプチドで被覆され、さらに適切な場合には、レンズは前記ポリペプチドを含む溶液で保存及び/又は洗浄される。
本発明のポリペプチド又は誘導体又は類似体の活性を高める物質を“間接的に”用いて前記のポリペプチド、誘導体又は類似体の活性を高めることができることは理解されよう。したがって、本発明の第八の特徴にしたがえば、真菌及び/又は原生生物感染の治療用医薬として使用される、本発明の第一、第二又は第三のポリペプチド、誘導体、又は類似体の生物学的活性を高めることができる物質が提供される。
本発明のポリペプチド、誘導体、又は類似体の生物学的活性を高めることができる物質は、多くの手段によってそれらの作用を達成することができる。例えば、そのような物質は、前記ポリペプチド、誘導体又は類似体の発現を高めることができる。あるいは、そのような物質は、例えば前記ポリペプチド、誘導体又は類似体の転換を低下させることによって、生物学的な系で本発明のポリペプチド、誘導体又は類似体の半減期を高めることができる。
さらにまた、本発明のポリペプチド及び物質は、保存料として使用することによって又は保存料と併用して、真菌又は原生生物による汚染又は前記の増殖を最小限にするか、予防又は処置することができる。したがって、前記ポリペプチドおよび物質を食品の保存料として使用することができる。さらに、前記ポリペプチド及び物質を、抗生物質及び他の抗真菌剤/抗原生生物剤を補完又は代用するために用いて、培養物中(例えば組織培養操作において)の真菌又は原生生物の増殖を最小限にするか又は予防することができる。さらにまた、前記ポリペプチドを診断薬としての選別剤として、例えば培地中の真菌又は原生生物増殖のために用いることができる。例えば、第一のポリペプチドを培養液に添加し(第一のポリペプチドは第一の真菌に対して特に活性を有する)、さらに第二のポリペプチドを前記培養液に添加することができる(第二のポリペプチドは第二の真菌に対して特に活性を有する)。同様な方法を用いて原生生物を診断することができよう。
本発明の第九番目の特徴の好ましい核酸は以下から成る群から選択することができる:配列番号:56(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)、配列番号:57(cgtcttactc gtaaacgtggtcttaaa)、配列番号:58(cttcgtaaacgtcttcttcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)、配列番号:59(caatctactgaagaacttcgtgttcgtcttgctagtcatcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)、配列番号:60(cttcgtgttcgtcttgctagtcatcttcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcgtgatgctgatgatcttcaaaaacgtct tgctgtttatcttcgtgttcgtcttgctagtcatcttcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcgtgatgctgatgatcttcaaaaacgtcttgctgtttat)、配列番号:61(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)、配列番号:62(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggtggcgtaaatggcgtaaacgttggtgg)、配列番号:63(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggcgtaaatggcgtaaacgttgg)、配列番号:64(tggcgtaaat ggcgtaaacgttggtggcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)、配列番号:65(tatcgtaaatatcgtaaacg ttattattatcgtaaatatcgtaaacgttattat)、配列番号:66(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttcgtaaacttcgtaaacgt)、配列番号:67(cgtcttactcgtaaacgtgg tcttaaacgtcttactcgtaaacgtggtcttaaa)、配列番号:68(cgtactcgtaaacgtggtcgtcgtactcgt aaacgtggtcgt)、配列番号:69(cttcgtaaacgtaaacgtcttcttcgtaaacgtaaacgtctt)、配列番号:70(cttcgtaaacgtaaacgtcttcgtaaacttcgtaaacgtaaacgtcttcgtaaa)、配列番号:71(tggcgttggcgtaaacgttggcgtaaatggcgttggcgtaaacgttggcgtaaa)、配列番号:72(MU4)(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggtggcgtaaatggcgtaaacgttggtgg)、配列番号:73(MU7)(tttcgtaaatttcgtaaacgttttttttttcgtaaatttcgtaaacgttttttt)、配列番号:74(MU10)(ttacgtaaattacgtaaacgtttattattacgtaaattacgtaaacgtttatta)、及び配列番号:75(MU114)(tggcgtaaatggcgtaaacgtttattattacgtaaattacgtaaacgtttatta)。
遺伝暗号の縮退の故に、本発明の核酸配列は天然に存在する配列(例えばアポB又はアポE遺伝子内の配列)から変動しえることは理解されよう(ただし、コドンが本発明の第一、第二又は第三の特徴のポリペプチド、その誘導体又は類似体をコードすることを条件とする)。
本発明のポリペプチド、誘導体及び類似体は、そのような分子をコードする核酸配列の細胞による発現を含む技術によって投与することが有利な薬剤であることは理解されよう。そのような細胞による発現方法は、前記ポリペプチド、誘導体及び類似体の治療効果が長期にわたって要求される医薬的利用に特に適している。
したがって、本発明の第十番目の特徴にしたがえば、医薬として使用される、先に述べた本発明の特徴の核酸配列が提供される。
第11番目の特徴にしたがえば、真菌及び/又は原生生物感染の治療用医薬の製造を目的とする、前記核酸の使用が提供される。
前記核酸は好ましくは単離又は精製された核酸配列であろう。前記核酸配列は好ましくはDNA配列であろう。
前記核酸配列はさらに、その発現を制御及び/又は強化することができる配列要素を含むことができる。前記核酸分子を適切なベクターに含ませて、組換えベクターを生成することができる。前記ベクターは、例えばプラスミド、コスミド又はファージでもよい。
そのような組換えベクターは、前記核酸で細胞を形質転換するためのデリバリー系として非常に有用である。
さらに前記組換えベクターはまた、必要に応じて遺伝子の発現を制御するためにプロモーター又は調節因子を含むことができる。
前記核酸分子は、治療される対象者の細胞のDNAに組み込まれる核酸であってよい(必ずしもというわけではないが)。未分化細胞が安定的に形質転換され、遺伝的に改変された娘細胞の産生をもたらすであろう(この事例では、例えば特別な転写因子又は遺伝子活性化因子による、対象者における発現の調節が要求されるであろう)。また別には、治療される対象者の分化細胞の不安定な又は一過性形質転換に有利なように、デリバリー系を設計することができる。この事例では、形質転換細胞が死んだときにDNA分子の発現が停止する又は(理想的には必要な治療効果が達成されたときに)前記タンパク質の発現を停止するので、発現の調節は前述の事例ほど重要ではない。
あるデリバリー系は、前記核酸分子をベクター内に組み込むことなく対象者に前記分子を提供することができる。例えば、前記核酸分子はリポソーム又はウイルス粒子内に取り込むことができる。また別には、“裸の”核酸分子を対象者の細胞に適切な手段(例えば直接的エンドサイトーシスによる取り込み)によって挿入してもよい。
核酸分子は、トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロトプラスト融合又は弾道ボンバードメント(ballistic bombardment)によって、治療されるべき対象者の細胞に導入することができる。例えば、導入は、被覆金粒子による弾道トランスフェクション、核酸分子を含むリポソーム、ウイルスベクター(例えばアデノウイルス)、及び核酸分子の直接適用による直接的核酸の取り込みを提供する手段(例えばエンドサイトーシス)によることができる。
本発明の実施態様を以下の実施例及び図面を参考にして例示により説明する。
本発明者は多数の実験を実施して、本発明のポリペプチドの抗真菌活性及び抗原生生物活性を調べた。前記ポリペプチドの活性は、異なる多数の真菌(実施例1及び4)及び原生生物(実施例2及び5)に対して試験した。さらに、発明者は、多様な表面(例えばコンタクトレンズ、ガラス及びバイオマテリアル“PLGA”で被覆した表面)に付着し、それによって真菌又は原生生物汚染を防止する前記ポリペプチドの能力(実施例3)を調べた。
ペプチド
ペプチド(本発明のペプチドを含む)は業者(AltaBioscience、University of Birmingham)から凍結乾燥形態で入手した。これらは5マイクロモル規模で製造された。アミノ酸配列がいったん利用可能になったならば、ペプチド合成のために利用することができる標準的技術を当業者は熟知していよう。N-末端はアセチル基の付加によって保護し、C-末端はアミド基の付加によって保護した。少量のペプチドを無菌的エッペンドルフ管に秤量し、その後十分なPBSAを添加して0.4mMのストック溶液を作製し、これを小分けして-85℃で凍結した。
ペプチドの分子量は、フィンニガン(Finnigan)のLASERMAT 2000MALDI-飛行時間型質量分析装置、又はサイエンティフィックアナリシスグループ(Scientific Analysis Group)のMALDI-TOF質量分析計を用いてレーザー脱離質量分析によって確認した。ペプチドのHPLC精製は、バイダック(Vydac)の分析用C-4逆相カラムを用い、溶媒として0.1%TFA及び0.1%TFA/80%アセトニトリルを用いて実施するか、又はいくつかのペプチドについては、ACE C18逆相カラムを用い溶媒として0.05%TFA及び60%アセトニトリルを用いて実施した。GIN1pペプチドについての典型的な質量分析データ及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)トレース(純度>95%)は、図1及び2に示されている。
4つの化合物を水溶液(400μM)として供給した。コントロール(通常の抗真菌薬剤、アンフォテリシンB)の他に、各テストペプチドの段階稀釈物を調製した。アンフォテリシンBはInvitrogen又はMelford laboratoriesから入手した。
被検ペプチドは以下のとおりであった:
(i)MU4−WRKWRKRWWWRKWRKRWW(配列番号:9);
(ii)MU10−LRKLRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:8);及び
(iii)MU114−WRKWRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:26)。
(1)アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus)AF293(菌株保存機関株NCPF7367)
(2)カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)6826(臨床単離株)
(3)フザリウム種(Fusarium spp.) 5889(臨床単離株)
(4)フザリウム種(Fusarium spp.) 6507(臨床単離株)
(5)アスペルギルス・テルレウス(Aspergillus terreus)(臨床単離株)
(6)アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)(臨床単離株)
(7)黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(オックスフォード株。この株はMIC試験で用いられる標準参照株である)。
ペプチドの各々を用い、黄色ブドウ球菌をコントロールとして試験した。適切な増殖培養液中の各生物懸濁物をペプチド稀釈物に添加し、各ペプチドについては40μMから0.04μM、アンフォテリシンBについては64−0.025μg/mLの濃度範囲となるようにした。真菌株はRPMI培養液中で試験した。RPMIは標準的なロスウェルパーク記念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養液である(H.C. Morton (1970) A survey of Commercially Available Tissue Culture Media. In Vitro 6:89-108)。
黄色ブドウ球菌はイソセンシテスト(Isosensitest)ブロス中で試験した。イソセンシテスト寒天は、多くの病院の検査室によって、ディスク拡散法を用いる細菌のMICのために用いられている標準的なMIC培地である。参照標準はオキソイドCM471である。細菌のブロス稀釈アッセイ用の、ブロス型のCM473でもまた入手可能である。NCCLS 参照番号M7-A4。引用した両NCCLS法は標準的な方法である。
黄色ブドウ球菌の最終接種は5x104cfu/mLとした。C.アルビカンスの最終接種は2x103cfu/mLとした。アスペルギルス・フミガツス及びフザリウム種の最終接種は2x104cfu/mLとした。
カンジダ及び黄色ブドウ球菌プレートは24時間のインキュベーション後に読み取り、アスペルギルス及びフザリウム株は48時間後に読み取った。薬剤を含まないコントロールと比較したとき>80%の増殖低下をもたらす最少の薬剤又は化合物濃度としてMICを得た。
MU10及びMU114もまた抗真菌活性を示したが、その程度はMU4よりは低い。しかしながらMU10及びMU114は、フザリウム5889に対して抗真菌活性を示した。前記ペプチドの活性は、アスペルギルス種に対するよりもフザリウム種に対してより高い活性を有するという点で驚くべきものである。
結論
標準的な抗真菌検査法を用いたとき、本発明のペプチドは抗真菌活性を有することが示された。さらに驚いたことには、ある程度の抗細菌活性もまた存在する。ペプチドMU4は、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・ニゲル及びフザリウム種に対して特に強力である。他のペプチド(MU10及びMU114)はMU4よりも活性は低いが、なお抗真菌活性を示す。
マイクロタイタープレートアッセイ法を用いて、テスト化合物をアカントアメーバ種の臨床単離株の栄養型に対してスクリーニングした。前記生物はアカントアメーバ・ポリファーガであった(使用した株及び方法論の詳細については以下を参照されたい:R. Hughes and S. Kilvington (2001) A comparison of hydrogen peroxide contact lens disinfection systems and solutions against Acanthamoeba polyphaga. Antimicrob Agents Chemother, 45:2038-2043)。アカントアメーバ・ポリファーガRos株をこの実験を通して使用した。最初この株は、1994年の英国のアカントアメーバ角膜炎の未発表症例から単離された。
マイクロタイタープレートアッセイの使用により、最少アメーバ栄養型殺滅濃度(MATC)及び最少栄養型抑制濃度(MITC)の決定が可能になった(最少アメーバ栄養型殺滅濃度(μg/mL)=栄養型によるチャレンジ(1x10-4)を殺滅する最低濃度であり、最少栄養型抑制濃度(μg/mL)=栄養型の集団の約50%の分裂を停止させるか又は死滅させる最低濃度)。続いて前記値を用い、殺滅時間実験に使用する薬剤濃度を選択して、アカントアメーバ殺滅カイネティクスを調べることができる。
被検ペプチドは以下のとおりであった:
(i)MU4−WRKWRKRWWWRKWRKRWW(配列番号:9);
(ii)MU7−FRKFRKRFFFRKFRKRFF(配列番号:15);
(iii)MU10−LRKLRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:8);及び
(iv)MU114−WRKWRKRLLLRKLRKRLL(配列番号:26)。
MITC=最少栄養型抑制濃度(μM)
MATC=最少アメーバ栄養型殺滅濃度(μM)
NR=MITCが認められなかったので記録していない
表3を参照すれば、MU4は、アカントアメーバ・ポリファーガの殺滅でもっとも低いMITC及びMATCを有し、もっとも強い抗原生生物活性を示すことが分かる。MU7及びMU114は、MATCがそれぞれ93.1及び98.8であり、アカントアメーバ・ポリファーガに対し良好な活性を示した。最後にMU10もまた、MATCが207.1であり抗原生生物活性を示した。
本発明のポリペプチドを用いて、真菌又は原生生物で汚染され易い医療装置を被覆することができる。そのような医療装置の例にはレンズ、カテーテル、ステント、創傷治療包帯及び避妊具が含まれる。前記ポリペプチドはまた、医療環境における表面(手術教室で使用される装置の表面を含む)にも適用することができる。本発明の発明者らは、本発明のポリペプチドはコンタクトレンズ、ガラス及びバイオマテリアル“PLGA”で被覆した表面に付着することを示した。
表面の被覆は、個々のポリペプチドについて適切なpH(例えばpH7.4)でポリペプチドの濃縮水溶液(例えば200μM)を調製することによって実施することができる。続いて、表面を適切な温度(例えば37℃)の前記水溶液に十分な時間(例えば2時間)暴露し、適切な量のポリペプチドを前記の表面に固定又は吸着させる。
本発明のペプチドをバイオマテリアル又は他の表面に固定させることができるか否かを試験するために、本発明者らはGIN1pの蛍光標識形を入手した(Advanced Biomedical, Oldham, UK)。この標識ポリペプチドの40μMストック溶液をPBSで調製し、その250μLを24ウェルマイクロタイターのウェルに加えた。続いて発明者らはこれらのペプチド溶液にいくつかの材料を静置した。前記材料は以下のとおりであった:(i)ジョンソンアンドジョンソンのアキュビュー(Acuvue)コンタクトレンズ;(ii)裸のガラスカバースリップ;又は(iii)バイオマテリアルのポリ(ラクチド-コ-グリコリド) (PLGA)で先に被覆しておいたカバースリップ(被覆スライドはProf. Jian Lu(Department of Physics, University of Manchester)から提供された)。
ペプチド溶液中で20℃にて15分間インキュベートした後、前記材料を取り出し、続いて1mLのPBSに静置することによって洗浄した。さらに、前記材料を蛍光顕微鏡(Chroma 35002v2フィルターセット装着オリンパスIX70倒立顕微鏡を使用)で調べ、結果を写真により記録した。続いて、前記材料を1mLのPBSでさらに2回洗浄し、最終的に25mLのPBSに37℃で一晩放置して浸漬した。各洗浄後に蛍光レベルを観察して記録した(上記のように顕微鏡観察及び写真撮影による)。
図4を参照すれば、ガラスカバースリップ(BG)又はバイオマテリアルのポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)で先に被覆しておいたカバースリップが示されている(前記は40μMのGIN1p(蛍光タグを用いて合成)とともに15分間処理し、続いて4回洗浄した(25mLのPBSでの一晩の浸漬を含む))。蛍光レベルは、各洗浄後(W1、W2、W3及びW4)のサンプルについてオリンパスIX70顕微鏡を用いて観察した。したがって、蛍光レベルはいずれの洗浄後にも顕著には低下せず、ポリペプチドは表面領域に堅固に付着することが分かる。画像は、キャノンEOS300Dデジタルカメラを用い、ISO1600フィルム設定で5秒露光により捕らえた。
したがって、図3及び4は、3つの材料タイプの全てが徹底的な洗浄にもかかわらず類似レベルのGIN1pを保持するように見えることを示し、本ポリペプチドは多様な表面のコーティングに適切であることを示している(図1a及び図4に示すとおり)。特に、コンタクトレンズは、図3bに示すように、4番目の一晩洗浄後でさえも蛍光が裸眼で明瞭に見ることができるほど顕著な量の本ポリペプチドを(おそらくそれらの広い表面積のために)付着させることが判明した。
表2から、本発明のポリペプチドは、調査した一連の異なる6つの真菌の少なくとも1つ(2つでない場合及び3つでない場合)に対して抗真菌活性を示すことが分かるであろう。特に、MU4、MU10及びMU114は特に有効である。活性の最も高いものの一つはMU4であり、これはC.アルビカンス6862、アスペルギルス・フミガツス、フザリウム種 5889、フザリウム種6507、アスペルギルス・テルレウス及びアスペルギルス・ニゲルに対して活性を示す。
表3から、本発明のポリペプチドはまたアカントアメーバ・ポリファーガに対して抗原生生物活性を示すことが分かるであろう。特にMU4、MU7、MU10及びMU114は特に有効である。
MU4が真菌及び原生生物に対して顕著な活性を有したということは注目に値する。
本発明のこれらのポリペプチドの各々は、アポリポタンパク質Eの硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域に由来する。さらに、各ポリペプチドは直列反復であり、2つのRKRモチーフを含む。これらのデータは、本発明の直列反復が効果的な抗真菌剤及び抗原生生物剤であるという驚くべき特性を示している。
本発明者は、アポリポタンパク質B又はアポリポタンパク質E由来のペプチドの拡張ライブラリーを調べることによって実施例1で実施した実験を拡張し、本発明のポリペプチドをさらに評価した。これらの実験は以下の真菌種を用いて実施した:
フザリウム・ソラニ1(Fusarium solani 1)(FS1);
フザリウム・ソラニ2(FS2);
フザリウム・ソラニ3(FS3);
フザリウム・ソラニ4(FS4);
アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus) 293(AF);及び
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(CA)。
FS1−FS4はブリストールPHLS(British Public Health Laboratory Service UK)から入手した。アスペルギルス・フミガツス293は、菌株保存機関株NCPF7367(National Collection of Pathogenic Fungi Public Health Laboratory, Mycological Reference Laboratory Myrtle Road, Kingsdown, Bristol BS2 8EL)として公に入手することができる。カンジダ・アルビカンスは標準的手段によって得た臨床単離株である。
各ペプチドについてのIC50値を決定するために用いた方法は、実施例1で述べたとおりである。約40μM以下のIC50値を良好な抗真菌活性と考えた。
表4はアポE由来のペプチドについてのデータを提供する。
好ましいポリペプチドMU4(WRKWRKRWWの直列反復)は良好な抗真菌活性を有するが、前記のベースとなるモノマーMU45は有効ではない。このことは、アポE141-149の直列反復及びその誘導体(本明細書で定義されたもの)は驚くほど有効な抗真菌剤であることを示している。
表5は、アポBに由来するペプチドについてのデータを示す。
MU25及びMU26は活性が低いことが分かるであろう。これらのペプチドは本発明のMU27及びMU28ペプチドと極めて類似するが、RKRモチーフが改変又は変更されている。
本発明のペプチドがマラリア原虫(plasmodium)のスポロゾイト(胞子虫体)による培養肝細胞感染の防止に有効であることを示し、それによって前記ペプチドがマラリアの予防及び治療に有効性を有することを示すために実験を行った。
方法
マラリア原虫のスポロゾイトの調製:3−5日齢のハマダラカ(Anopheles stephensi)を麻酔した、P.ベルゲイ(P. berghei)(NK65)感染スウィス・ウェブスターマウス(塗抹血液によって多数の配偶子母細胞期の寄生体について確認しておいた)を吸血させた。感染血液摂取後18から21日目に唾液腺のスポロゾイトを採集した。唾液腺の解剖前に、蚊を70%エタノールですすぎ、ダルベッコー改変イーグル培養液(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)中で洗浄した。腺を穏やかに磨り潰し、80xgで3分遠心して蚊の残骸を除去し、スポロゾイトを血球計算器で数えた。
スポロゾイト生育アッセイ:Hepa1-6細胞(ATCC CRL-1830, American Type Culture Collection, Manassas, VA)(P.ベルゲイのスポロゾイトの生育を許容するマウス肝細胞の細胞株)をLab-Tekパーマノクスチャンバースライド(Nalgene Nunc Corp., Naperville, Il)に播種し(8x104細胞/ウェル)、コンフルエントになるまで増殖させた。実験の日に、スポロゾイトを蚊から切り出し、1%のBSAを含むダルベッコー改変イーグル培養液(DMEM; Invitrogen, Carlsbad, CA)と単独で、又は表示のポリペプチド(50μg)とともに1時間、28℃で前インキュベートし、さらに10%のウシ胎児血清を含むDMEM(完全培養液)中の前記細胞に阻害剤の継続存在下でプレートした。37℃で1時間後に、非付着スポロザイト及びポリペプチドを含む培養液を除去して完全培養液と交換した。40時間後に、細胞を冷メタノールで固定し、外赤血球期(EEF)をmAb 2E6で染色し(M. Tsuji, D. Mattei, R.S. Nussenzweig, D. Eichinger and F. Zavala. 1994, Demonstration of heat-shock protein 70 in the sporozoite stage of malaria parasites. Parasitology Research 80:16-21.)、続いてFITC結合抗マウス免疫グロブリンで染色した。各ウェルのEEF数をニコン蛍光顕微鏡で40xの対物レンズを用いて数えた。他の実験では、Hepa1-6細胞を完全培養液中で1時間、50μg/mLのポリペプチドで前処理し、洗浄し、続いてポリペプチドを含まない完全培養液中でスポロゾイトを加え、上記に概略したようにアッセイを続けた。
図5は、MU10及びMU4は両方ともP.ベルゲイのHep1-6細胞への侵入を阻害することを示している。細胞をこれらのペプチドで処理し、P.ベルゲイによる最終チャレンジ前に細胞培養液を用いて洗浄した追加実験では、MU4は、P.ベルゲイの侵入を阻止する能力を維持し、この化合物はこれらの細胞の表面に不可逆的に結合し、これによりその後の寄生体の侵入を防ぐことができることを示唆した。前記のげっ歯類モデルは、プラスモディウムの肝臓への侵入の研究に広く用いられており、ここで示した活性は、プラスモディウム・ファルシパルム(及び他のプラスモディウム種)の肝臓への侵入も同様に防止されえることをほぼ確実に意味する。
これらのデータは、本発明のペプチドをマラリア及び他の原生生物感染の治療に用いることができることを示している。
Claims (24)
- 真菌感染及び/又は原生生物感染を予防又は治療する医薬の製造のための、アポリポタンパク質の硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域に由来するペプチドの反復を含むポリペプチド、その誘導体又は類似体の使用。
- ペプチドが、アポリポタンパク質B又はアポリポタンパク質Eの硫酸ヘパランプロテオグリカン(HSPG)レセプター結合領域に由来する、請求項1に記載の使用。
- ペプチドが、アポリポタンパク質B LDLレセプター結合ドメインクラスターB又はアポリポタンパク質E LDLレセプター結合ドメインクラスターBに由来する、請求項1又は2に記載の使用。
- ポリペプチドが少なくとも2つのRKRモチーフを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
- ポリペプチドが、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7又はその誘導体の直列ダイマー反復を含み、前記配列において、RKRモチーフ以外の少なくとも1つのアミノ酸残基が、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、システイン(C)又はその誘導体によって置換されている、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
- 置換又は代用される残基が、前記ポリペプチドの第1番目、第2番目、第3番目、第7番目、第8番目、第9番目、第10番目、第11番目、第12番目、第16番目、第17番目又は第18番目の残基である、請求項5に記載の使用。
- 少なくとも1つのアミノ酸置換がアルギニン(R)、フェニルアラニン(F)又はトリプトファン(W)残基、又はその誘導体である、請求項5又は6に記載の使用。
- ポリペプチドが下記式をもつ、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の使用:
{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRx'y'z'} (式I)
式中、
a及びa'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
b及びb'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
c及びc'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、スレオニン(T)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
x及びx'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、グリシン(G)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
y及びy'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてあり;
z及びz'は、それぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)、システイン(C)から選択されるか、又は欠失されてある。 - ポリペプチドが少なくとも1つの追加アミノ酸を含み、前記追加アミノ酸はそれぞれ独立に、アルギニン(R)、チロシン(Y)、メチオニン(M)、イソロイシン(I)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、ロイシン(L)、リジン(K)、ヒスチジン(H)から選択することができ、さらに前記追加アミノ酸が、式Iのペプチド中で位置aのアミノ酸の前のN-末端に付加される、請求項8に記載の使用。
- ポリペプチドが、ペプチドアポE141-149(配列番号:5)又はその変種の反復を含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用。
- 直列反復が、トリプトファン(W)、アルギニン(R)、リジン(K)、チロシン(Y)又はフェニルアラニン(F)置換からそれぞれ独立に選択される少なくとも2つの置換を含む、請求項10に記載の使用。
- ポリペプチドが、配列配列番号:8−34のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む、請求項10又は11に記載の使用。
- ポリペプチドが、アポBのHSPGレセプター結合領域由来のペプチドの反復を含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用。
- ポリペプチドがヒトのアポリポタンパク質B LDLレセプター結合ドメインクラスターBに由来する、請求項13に記載の使用。
- ポリペプチドが、アポB3359-3367(配列番号:6)又はその短縮型若しくは変種の反復を含む、請求項13又は14に記載の使用。
- ポリペプチドが、配列番号:36−55のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む、請求項13から15のいずれか1項に記載の使用。
- 子嚢菌類感染の予防又は治療のための、請求項1から16のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- アスペルギルス種、カンジダ種及びフザリウム種から成る群からそれぞれ独立に選択される真菌による感染の予防又は治療のための、請求項1から17のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- 肉質虫亜門の感染を予防又は治療するための、請求項1から18のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- プラスモディウム種又はアカントアメーバ種による感染を予防又は治療するための、請求項1から19のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- 真菌感染及び/又は原生生物感染の予防及び/又は治療方法であって、そのような治療を必要とする対象者に、請求項1−16のいずれか1項に記載のポリペプチド又はその誘導体若しくは類似体の治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法。
- 真菌汚染及び/又は原生生物汚染を防止及び/又は処置する方法であって、その必要がある物体又は表面を、真菌又は原生生物の殺滅又は増殖防止に有効な量の、請求項1から21のいずれか1項に記載のポリペプチドで被覆することを含む、前記方法。
- 医療装置、レンズ、コンタクトレンズ、カテーテル、ステント、創傷治療包帯、避妊具、外科用インプラント及び代用関節から選択される物体が被覆される、請求22に記載の方法。
- 病院の病室表面、手術教室の表面、台所の表面及び公衆便所の表面から選択される表面が被覆される、請求項22に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0513096.8A GB0513096D0 (en) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Treatment of microbial infections |
PCT/GB2006/002350 WO2007000584A1 (en) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | Treatment of fungal and/or protist infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008546831A true JP2008546831A (ja) | 2008-12-25 |
JP2008546831A5 JP2008546831A5 (ja) | 2009-08-13 |
Family
ID=34856225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008518952A Pending JP2008546831A (ja) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | 真菌感染及び/又は原生生物感染の治療 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20080207508A1 (ja) |
EP (1) | EP1896502B1 (ja) |
JP (1) | JP2008546831A (ja) |
KR (2) | KR20110099069A (ja) |
CN (1) | CN101208355A (ja) |
AU (1) | AU2006263600B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0612103A2 (ja) |
CA (1) | CA2610720A1 (ja) |
DK (1) | DK1896502T3 (ja) |
ES (1) | ES2427171T3 (ja) |
GB (1) | GB0513096D0 (ja) |
HK (1) | HK1113162A1 (ja) |
PL (1) | PL1896502T3 (ja) |
RU (1) | RU2008102928A (ja) |
WO (1) | WO2007000584A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010184022A (ja) * | 2009-02-12 | 2010-08-26 | National Institute Of Agrobiological Sciences | 抗微生物ペプチドを固定化した素材 |
JP2013051965A (ja) * | 2004-02-27 | 2013-03-21 | Ai2 Ltd | 細菌感染の治療 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0329958D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Univ Manchester | Treatment of viral infections |
GB0513096D0 (en) | 2005-06-28 | 2005-08-03 | Strathclyde | Treatment of microbial infections |
ITTO20080894A1 (it) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Bioindustry Park Del Canavese S P A | Uso dell'aptoglobina, peptidi leganti l'aptoglobina, polimeri contenenti gli stessi e loro uso |
US20150231199A1 (en) * | 2012-09-07 | 2015-08-20 | Agency For Science, Technology And Research | Peptides and their uses |
WO2014053879A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
US10745440B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-08-18 | Aadigen, Llc | Peptides and nanoparticles for intracellular delivery of molecules |
JP6760970B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2020-09-23 | ヘキシマ リミテッドHexima Limited | インビボ治療の方法 |
CN105749250A (zh) * | 2016-03-14 | 2016-07-13 | 吉林大学 | 林蛙抗菌肽在治疗灰指甲的药物制备中的用途 |
CN116376795B (zh) * | 2023-03-29 | 2023-11-07 | 中国水产科学研究院珠江水产研究所 | 一种表达hsp70的重组乳酸菌及其制备方法与应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004506693A (ja) * | 2000-08-24 | 2004-03-04 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アテローム性動脈硬化症を改善する経口投与ペプチド |
WO2005039534A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-05-06 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipophilic drug delivery vehicle and methods of use thereof |
WO2005058959A2 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Ai2 Limited | Treatment of viral infections |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5294605A (en) | 1990-07-19 | 1994-03-15 | The Scripps Research Institute | Amphiphilic peptide compositions and analogues thereof |
US5344822A (en) | 1992-08-12 | 1994-09-06 | The Rogosin Institute | Methods useful in endotoxin prophylaxis and therapy |
FR2697022B1 (fr) * | 1992-10-19 | 1994-12-16 | Pasteur Institut | Antigènes de Plasmodium falciparum capables d'induire des anticorps protecteurs à large spectre - Application à la vaccination. |
GB9705831D0 (en) | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Univ Leicester | Oxidised ldl |
KR100314721B1 (ko) | 1998-01-22 | 2001-11-23 | 김일웅 | 생물학적 활성이 있는 신규한 펩타이드 |
US7205280B2 (en) * | 1998-03-11 | 2007-04-17 | Cognosci, Inc. | Methods of suppressing microglial activation |
AU2997099A (en) | 1998-03-11 | 1999-09-27 | Duke University | Methods of suppressing microglial activation |
GB0103424D0 (en) | 2001-02-12 | 2001-03-28 | Chiron Spa | Gonococcus proteins |
US20040014955A1 (en) | 2001-12-17 | 2004-01-22 | Carlos Zamudio | Identification of essential genes of cryptococcus neoformans and methods of use |
US20050058689A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-03-17 | Reactive Surfaces, Ltd. | Antifungal paints and coatings |
US20050208078A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Hoffman Stephen L | Methods for the prevention of malaria |
ITFI20030324A1 (it) | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Celbo S R L | Gruppo guidafilo per distribuire ed avvolgere filati per formare bobine. |
GB0329958D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Univ Manchester | Treatment of viral infections |
GB0404374D0 (en) * | 2004-02-27 | 2004-03-31 | Univ Manchester | Treatment of bacterial infections |
GB0513096D0 (en) | 2005-06-28 | 2005-08-03 | Strathclyde | Treatment of microbial infections |
-
2005
- 2005-06-28 GB GBGB0513096.8A patent/GB0513096D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-06-26 WO PCT/GB2006/002350 patent/WO2007000584A1/en active Application Filing
- 2006-06-26 KR KR1020117019503A patent/KR20110099069A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 EP EP06755636.5A patent/EP1896502B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-26 BR BRPI0612103-9A patent/BRPI0612103A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 AU AU2006263600A patent/AU2006263600B2/en not_active Ceased
- 2006-06-26 CA CA002610720A patent/CA2610720A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 CN CNA200680023372XA patent/CN101208355A/zh active Pending
- 2006-06-26 US US11/916,627 patent/US20080207508A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 ES ES06755636T patent/ES2427171T3/es active Active
- 2006-06-26 PL PL06755636T patent/PL1896502T3/pl unknown
- 2006-06-26 DK DK06755636.5T patent/DK1896502T3/da active
- 2006-06-26 JP JP2008518952A patent/JP2008546831A/ja active Pending
- 2006-06-26 KR KR1020087002160A patent/KR20080030060A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 RU RU2008102928/13A patent/RU2008102928A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-08-08 HK HK08108780.9A patent/HK1113162A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-22 US US13/335,549 patent/US8916516B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-14 US US14/542,319 patent/US20150190462A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004506693A (ja) * | 2000-08-24 | 2004-03-04 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アテローム性動脈硬化症を改善する経口投与ペプチド |
WO2005039534A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-05-06 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipophilic drug delivery vehicle and methods of use thereof |
WO2005058959A2 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Ai2 Limited | Treatment of viral infections |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013051965A (ja) * | 2004-02-27 | 2013-03-21 | Ai2 Ltd | 細菌感染の治療 |
JP2010184022A (ja) * | 2009-02-12 | 2010-08-26 | National Institute Of Agrobiological Sciences | 抗微生物ペプチドを固定化した素材 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110099069A (ko) | 2011-09-05 |
US20120258907A1 (en) | 2012-10-11 |
RU2008102928A (ru) | 2009-08-10 |
WO2007000584A8 (en) | 2013-01-24 |
WO2007000584A1 (en) | 2007-01-04 |
PL1896502T3 (pl) | 2013-12-31 |
CA2610720A1 (en) | 2007-01-04 |
US8916516B2 (en) | 2014-12-23 |
GB0513096D0 (en) | 2005-08-03 |
CN101208355A (zh) | 2008-06-25 |
EP1896502A1 (en) | 2008-03-12 |
AU2006263600A1 (en) | 2007-01-04 |
ES2427171T3 (es) | 2013-10-29 |
US20150190462A1 (en) | 2015-07-09 |
KR20080030060A (ko) | 2008-04-03 |
US20080207508A1 (en) | 2008-08-28 |
EP1896502B1 (en) | 2013-07-31 |
BRPI0612103A2 (pt) | 2011-12-20 |
DK1896502T3 (da) | 2013-10-14 |
AU2006263600B2 (en) | 2012-09-20 |
HK1113162A1 (en) | 2008-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8916516B2 (en) | Treatment of fungal and/or protist infections | |
Sarkar et al. | Antimicrobial peptides and proteins: From nature’s reservoir to the laboratory and beyond | |
Gan et al. | The multifaceted nature of antimicrobial peptides: Current synthetic chemistry approaches and future directions | |
KR101306643B1 (ko) | 항미생물성 헥사펩티드 | |
EP2994154B1 (en) | Antimicrobial peptide | |
JPH09509175A (ja) | 広域スペクトル抗菌化合物と使用方法 | |
US7745390B2 (en) | Antimicrobial peptides | |
KR20010052340A (ko) | 인돌리시딘 유사체 및 그 사용 방법 | |
Falanga et al. | Emerging therapeutic agents on the basis of naturally occurring antimicrobial peptides | |
CN101448851B (zh) | 改进的抗微生物肽 | |
CA2755472A1 (fr) | Analogues de la temporine-sha et leurs utilisations | |
WO2015099535A1 (en) | Thrombocidin-derived antimicrobial peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090626 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120622 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130204 |