JP2008543872A - 浸透物デリバリーシステムおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年6月17日出願の60/691,898米国仮特許出願番号の優先権を請求し、その開示は、全体として参照することにより本発明に援用される
(技術分野)
本発明は、一般に、経皮浸透物デリバリーの分野、さらに詳しくは、そのためのデバイス、システムおよび方法に関する。
本発明は、患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を介する浸透物の経皮流動(flux)を引き起こすためのデバイス、システムおよび方法を提供する。
この目的を達成するために、第1の態様において、本発明は、患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を介する患者への浸透物の経皮流動を引き起こすためのデバイスを提供する。デバイスは、底表面を有し、マトリックスの中の複数の導管を規定する非生分解性マトリックス(複数の導管の少なくとも一部が底表面と連絡している)を含むデリバリーリザーバーを含む。非溶解親水性浸透物は、マトリックスの複数の導管の少なくとも一部に配置される。
本発明は、以下の詳細な記載、実施例および請求の範囲ならびにその前後の記述を参照することによってより容易に理解することができる。
本発明組成物、デバイスおよび/または方法が開示され、記述される前に、他に特記されない限り、本発明が、特定の物品、デバイスおよび/または方法に制限されないことが理解されるべきである。本明細書に使用された用語法が、特定の態様を記載するという目的のためのみであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
本明細書で用いる、成分の「重量パーセント」は、特に反対の記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
例示的態様では、デリバリーリザーバーは、底表面を有し、その中に複数の導管を規定するように構築され、配置され、そこでは、複数の導管の少なくとも一部がマトリックス底表面と接触する。この態様によれば、非溶解親水性浸透物は、マトリックスの複数の導管の少なくとも一部の中に配置されうる。このように、結果として、例示したデリバリーリザーバーは、皮膚の液体損失によって提供される吸い込まれた皮下液を使用して、マトリックス内に配置された浸透物の少なくとも一部を溶解または懸濁することにより、皮膚の深層への浸透物の拡散または輸送が可能になるように適合される。
生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤としてプロピレングリコールを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤としてヒドロモルフォンHClを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
約40 %の酢酸ビニル成分、約1330 mgのヒドロモルフォンHCl;約1330 mgのマンニトールおよび約200 mgのプロピレングリコールを含む約1140 mgのエチレン酢酸ビニルをバイアルに充填し、混合物を一夜混和し続けることによって、リザーバーを製造することができる。次いで、スパチュラで継続的に混合しながら、バイアルをシリコンオイルバスで約80℃〜100℃の範囲に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤としてインスリンを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造の製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤として凍結乾燥インスリンを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
約40 mgの未加工のインスリン材料、40 mgのマンニトール、約3.48 mgのアルギニンおよび約16 mgのトレハロースを、約0.9 mLの蒸留水に熔解することによって、凍結乾燥インスリンをまず製造することができる。要すれば、次いで、約8.8-9.0の範囲のpHを達成するために、1N水酸化ナトリウムまたは約0.1N塩酸でpHを調節することができる。ついで、得られる溶液をの温度約-80 ℃にて凍結させ、次いで、その後で少なくとも約16時間減圧乾燥して、凍結乾燥インスリンを得る。
生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤としてプロピレングリコールを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤としてプロピレングリコールを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
最初に、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、バルクのヒドロモルフォンHClおよびマンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約9975 mgのヒドロモルフォンHClおよび約9975 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも4時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分および1500 mgのプロピレングリコールを含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをヒドロモルフォンHClおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤として1%グリセリンを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤として1.0重量%グリセリンを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
再び、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、バルクのヒドロモルフォンHClおよびマンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約10575 mgのヒドロモルフォンHClおよび約10575 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも4時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分および300 mgのグリセリンを含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをヒドロモルフォンHClおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤として0.5%グリセリンを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤として0.5重量%グリセリンを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
リザーバーを製造するために、最初に、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、バルクのヒドロモルフォンHClおよびマンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約10650 mgのヒドロモルフォンHClおよび約10650 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも4時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分および150 mgのグリセリンを含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをヒドロモルフォンHClおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤としてグリセリンまたはプロピレングリコールを含まない浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤としてヒドロモルフォンHClおよび生体適合性充填剤としてグリセリンまたはプロピレングリコールを含まない例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
リザーバーを製造するために、最初に、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、バルクのヒドロモルフォンHClおよびマンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約10725 mgのヒドロモルフォンHClおよび約10725 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも4時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分を含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをヒドロモルフォンHClおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤として10 %のクエン酸フェンタニルを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤として10 %のクエン酸フェンタニルを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
リザーバーを製造するために、最初に、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、マンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約3000 mgのクエン酸フェンタニルおよび約18450 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも6時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分を含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをクエン酸フェンタニルおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
生物活性剤として5 %のクエン酸フェンタニルを含む浸透物デリバリーリザーバーの製造
以下に記載の例示的手順にしたがって、生物活性剤として5 %のクエン酸フェンタニルを含む例示的浸透物デリバリーリザーバーを製造することができる。
リザーバーを製造するために、最初に、使用前に、200メッシュ篩いを用いて、マンニトールを篩いにかける。次いで、バイアルに、約1500 mgのクエン酸フェンタニルおよび約19950 mgのマンニトールを充填し、混合物を少なくとも6時間混和することによって、リザーバーを製造することができる。約40 %の酢酸ビニル成分を含む約8550 mgのエチレン酢酸ビニルをクエン酸フェンタニルおよびマンニトールの混和混合物に加える。充填した材料を継続的に撹拌し、温度制御コンテナ中で約80 ℃〜120 ℃の範囲の温度に加熱する。混合物がパン生地様の硬さになった後、次いで、混合物を3M(登録商標)から入手可能なScotchpak裏張りなどの裏張りフィルムに移すことができる。
本発明デリバリーリザーバーの有効性を評価するために、前述の実施例1〜8の手順にしたがって作成したものと同様の浸透物デリバリーリザーバーを用いて、数種の試験を行った。本発明の浸透物デリバリーリザーバーを評価する種々の試験の結果を図7〜28に表し、以下に簡単に検討する。
Claims (100)
- 患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を介する患者への浸透物の経皮流動を引き起こすためのデバイスであって、
i)底表面を有し、マトリックスの中の複数の導管を規定する非生分解性マトリックス(複数の導管の少なくとも一部が底表面と連絡している);および
ii)マトリックスの複数の導管の少なくとも一部に配置された非溶解親水性浸透物(ここで、マトリックスの底表面が、少なくとも1つの形成された経路との流体通路に位置する場合に、親水性浸透物は患者からの皮下液と接触することができる);
を含むデリバリーリザーバーを含むデバイス。 - 浸透物が、少なくとも1つの生物活性剤を含む請求項1に記載のデバイス。
- 浸透物が、生物活性剤である請求項1に記載のデバイス。
- 浸透物が、複数の生物活性剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの水溶性充填剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの浸透圧剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 充填剤が、少なくとも1つの吸湿剤を含む請求項5に記載のデバイス。
- 浸透物が、マンニトールを含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの抗治癒剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの抗凝固剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの抗炎症剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの再上皮形成阻害剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つの亜酸化チッ素産生阻害剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 浸透物が、少なくとも1つのメラニン形成阻害剤を含む請求項2に記載のデバイス。
- 充填剤が、生物活性剤の既定の経皮用量を提供することができる、生物活性剤の既定の量に相対する量で存在する請求項5に記載のデバイス。
- 浸透物が、経皮浸透物拡散の既定の速度を提供することができる、固体マトリックスの既定の量に相対する量および組成で存在する請求項1に記載のデバイス。
- 非生分解性マトリックスが、水不溶性ポリマーを含む請求項1に記載のデバイス。
- 水不溶性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含む請求項17に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、約20重量%〜約80重量%のマトリックスを含む請求項1に記載のデバイス。
- リザーバーが、約20重量%〜約50重量%のマトリックスを含む請求項1に記載のデバイス。
- 浸透物が、塩を含む請求項1に記載のデバイス。
- 生物活性剤が、ヒドロモルフォンを含む請求項2に記載のデバイス。
- 生物活性剤が、タンパク質を含む請求項2に記載のデバイス。
- 生物活性剤が、ペプチドを含む請求項2に記載のデバイス。
- 生物活性剤が、インスリンを含む請求項2に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、積み重ね配列での複数のデリバリーリザーバーを含む請求項1に記載のデバイス。
- 少なくとも2つの複数のデリバリーリザーバーが、異なる浸透物を含む請求項26に記載のデバイス。
- 複数のデリバリーリザーバーのそれぞれが、異なる浸透物を含む請求項26に記載のデバイス。
- 複数のデリバリーリザーバーが、既定の投与期間にわたって、既定のデリバリー速度で少なくとも1つの浸透物を経皮的にデリバリーすることができる請求項26に記載のデバイス。
- 既定のデリバリー速度が、既定の投与期間にわたって、実質的に一定に保たれる請求項29に記載のデバイス。
- 投与期間が、約0.1時間〜400時間である請求項30に記載のデバイス。
- 投与期間が、約6時間〜12時間である請求項30に記載のデバイス。
- 投与期間が、約12時間〜30時間である請求項30に記載のデバイス。
- 投与期間が、約30時間〜50時間である請求項30に記載のデバイス。
- 投与期間が、約50時間〜80時間である請求項30に記載のデバイス。
- 既定のデリバリー速度が、投与期間にわたって、可変である請求項29に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、実質的に平面で滑らかな底表面を有する請求項1に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、織り目加工された底表面を有する請求項1に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、底表面を有し、底表面の少なくとも一部が、平面でない請求項1に記載のデバイス。
- 浸透物が、流体によって活性化されるまで、経皮的に活性でない請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約10パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約20パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約40パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約60パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約80パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- リザーバーマトリックスに配置された生物活性剤の少なくとも約10パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項2に記載のデバイス。
- リザーバーマトリックスに配置された生物活性剤の少なくとも約20パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項2に記載のデバイス。
- リザーバーマトリックスに配置された生物活性剤の少なくとも約40パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項2に記載のデバイス。
- リザーバーマトリックスに配置された生物活性剤の少なくとも約60パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項2に記載のデバイス。
- リザーバーマトリックスに配置された生物活性剤の少なくとも約80パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項2に記載のデバイス。
- デバイスが、リザーバーマトリックスに配置された浸透物の少なくとも約90パーセントを経皮的にデリバリーすることができる請求項1に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、頂部表面および反対の底表面を有し、裏張り支持層の内部に向いた表面の少なくとも一部が、デリバリーリザーバーの頂部表面の少なくとも一部に接続する、内部に向いた表面を有する裏張り支持層をさらに含む請求項1に記載のデバイス。
- 複合リザーバーの底表面の少なくとも一部に接続した保護的剥離層をさらに含む請求項52に記載のデバイス。
- 裏張り支持層の一部が、リザーバーを越えて周辺に広がり、周辺に広がる支持層の少なくとも一部が、その内部に向いた表面に置かれた接着層を有する請求項52に記載のデバイス。
- 保護的剥離層が、周辺に広がる裏張り支持層の少なくとも一部に対して、除去可能に固定される請求項53に記載のデバイス。
- 保護的剥離層が除去されるとき、複合リザーバーの底表面が、患者の皮膚における少なくとも1つの経路との流体通路に位置しうる請求項53に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、頂部表面および反対の底表面を含み、第1電極が、頂部表面との電気的通路に位置し、第2電極が、底表面との電気的通路に位置する請求項1に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーから遠隔に位置し、患者の皮膚との電気的通路内に位置するように適合された第3電極をさらに含む請求項57に記載のデバイス。
- 第1および第2電極が、コントロール可能な電位または電流源との選択的電気的通路内にある請求項57に記載のデバイス。
- 第1、第2および第3電極が、コントロール可能な電位または電流源との選択的電気的通路内にある請求項58に記載のデバイス。
- 患者が、哺乳動物である請求項1に記載のデバイス。
- 患者が、ヒトである請求項61に記載のデバイス。
- デリバリーリザーバーが、0.01mm〜10.0 mmの範囲の厚さを有する請求項1に記載のデバイス。
- 厚さが、0.5 mm〜1.0 mmの範囲である請求項63に記載のデバイス。
- 患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を介する患者への浸透物の経皮流動を引き起こすためのシステムであって、
a)皮膚層に少なくとも1つの形成された経路を意図的に形成するための手段;および
b)i)底表面を有し、マトリックスの中の複数の導管を規定する非生分解性マトリックス(複数の導管の少なくとも一部が底表面と連絡している);および
ii)マトリックスの複数の導管の少なくとも一部に配置された非溶解水溶性浸透物(ここで、マトリックスの底表面が、少なくとも1つの形成された経路との流体通路に位置する場合に、水溶性浸透物は患者からの皮下液と接触することができる);を含むデリバリーリザーバー;
を含むシステム。 - 患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を介する患者への浸透物の経皮流動を引き起こすための方法であって、
a)患者の皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路を含む経皮浸透物投与部位を有する患者を提供すること;
b)i)底表面を有し、マトリックスの中の複数の導管を規定する非生分解性マトリックス(複数の導管の少なくとも一部が底表面と連絡している);および
ii)マトリックスの複数の導管の少なくとも一部に配置された非溶解水溶性浸透物;を含むデリバリーリザーバーを提供すること;
c)デリバリーリザーバーを、皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路との流体通路に置くこと;および
d)少なくとも1つの形成された経路から、患者からの皮下液を引き出し、続いて、少なくとも1つの形成された経路を通って、所望の流動で浸透物を経皮的にデリバリーするために、デリバリーリザーバーを、皮膚層を通る少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持すること;
を含む方法。 - ステップd)が、
少なくとも1つの形成された経路を通って引き出された皮下液中の水溶性浸透物の少なくとも一部を溶解すること;および
少なくとも1つの形成された経路を通って、所望の流動で、溶解された浸透物の少なくとも一部を経皮的にデリバリーすること;をさらに含む請求項66に記載の方法。 - 患者から得られた皮下液中の親水性浸透物の少なくとも一部を溶解することをさらに含む請求項66に記載の方法。
- 経皮的デリバリーが、患者の皮膚における少なくとも1つの経路を通る拡散によって起こる請求項67に記載の方法。
- 患者の皮膚における少なくとも1つの経路を通って浸透物の少なくとも約60パーセントを経皮的にデリバリーするのに十分な期間、デリバリーリザーバーが、患者の皮膚における少なくとも1つの経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- 患者の皮膚における少なくとも1つの経路を通って水溶性浸透物の少なくとも約80パーセントを経皮的にデリバリーするのに十分な期間、デリバリーリザーバーが、患者の皮膚における少なくとも1つの経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約0.1〜5時間の投与期間中、少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約5〜12時間の投与期間中、少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約12〜24時間の投与期間中、少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約24〜48時間の投与期間中、少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約12〜72時間の投与期間中、少なくとも1つの形成された経路との流体通路内に維持される請求項66に記載の方法。
- 経皮デリバリーの速度を増強するために、浸透物に起電力を適用することをさらに含む請求項66に記載の方法。
- 患者が、哺乳動物である請求項66に記載の方法。
- 患者が、ヒトである請求項78に記載の方法。
- 浸透物が、少なくとも1つの生物活性剤を含む請求項66に記載の方法。
- 浸透物が、複数の生物活性剤を含む請求項80に記載の方法。
- 浸透物が、少なくとも1つの親水性充填剤を含む請求項66に記載の方法。
- 充填剤が、少なくとも1つの浸透圧剤を含む請求項82に記載の方法。
- 充填剤が、少なくとも1つの吸湿剤を含む請求項82に記載の方法。
- 吸湿剤が、マンニトールを含む請求項84に記載の方法。
- 充填剤が、少なくとも1つの抗治癒剤を含む請求項82に記載の方法。
- 充填剤が、生物活性剤の既定の経皮用量を提供することができる、生物活性剤の既定の量に相対する量で存在する請求項82に記載の方法。
- 浸透物が、経皮浸透物拡散の既定の速度を提供することができる、固体マトリックスの既定の量に相対する量で存在する請求項66に記載の方法。
- 固体マトリックスが、非生分解性ポリマーを含む請求項66に記載の方法。
- 非生分解性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマーを含む請求項89に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約10重量%〜約60重量%のマトリックスを含む請求項66に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、約20重量%〜約40重量%のマトリックスを含む請求項66に記載の方法。
- 浸透物が、塩を含む請求項66に記載の方法。
- 生物活性剤が、ヒドロモルフォンを含む請求項80に記載の方法。
- デリバリーリザーバーが、積み重ね配列での複数の複合リザーバーを含む請求項66に記載の方法。
- 少なくとも2つの複数のデリバリーリザーバーが、異なる浸透物を含む請求項95に記載の方法。
- 複数のデリバリーリザーバーのそれぞれが、異なる浸透物を含む請求項95に記載の方法。
- 複数のデリバリーリザーバーが、既定の期間にわたって、既定のデリバリー速度で少なくとも1つの浸透物を経皮的にデリバリーすることができる請求項95に記載の方法。
- 既定のデリバリー速度が、長期間にわたって、実質的に一定を維持する請求項98に記載の方法。
- 既定のデリバリー速度が、長期間にわたって、可変である請求項98に記載の方法。
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