JP2008540450A5

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Publication number: JP2008540450A5
Application number: JP2008510265A
Authority: JP
Filing date: 2006-05-05
Publication date: 2009-06-25

Claims

ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のモジュレーターを含む、ラブドウイルス感染症を処置するための医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のアンタゴニストであるところの、請求項１記載の医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４活性またはＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性の阻害物質であるところの、請求項１記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４もしくはＴＬＲ−４に対する、干渉ＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、リボザイムまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドであるところの、請求項３記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４もしくはＴＬＲ−４に対する、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ペプチド、ペプチド模倣体または低分子の化学阻害物質であるところの、請求項３記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４に対する抗体であるところの、請求項５記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＴＬＲ−４に対する抗体であるところの、請求項５記載の医薬組成物。
ラブドウイルスが、狂犬病ウイルスまたは水疱性口内炎ウイルスであるところの、請求項５記載の医薬組成物。
ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のモジュレーターを含む、自己免疫疾患を処置するための医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のアンタゴニストであるところの、請求項９記載の医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４活性またはＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性の阻害物質であるところの、請求項１０記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４もしくはＴＬＲ−４に対する、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ペプチド、ペプチド模倣体または低分子の化学阻害物質であるところの、請求項１１記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４に対する抗体であるところの、請求項１１記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＴＬＲ−４に対する抗体であるところの、請求項１１記載の医薬組成物。
ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のモジュレーターを含む、炎症を処置するための医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４を介したＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性のアンタゴニストであるところの、請求項１５記載の医薬組成物。
モジュレーターが、ＣＤ１４活性またはＴｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達活性の阻害物質であるところの、請求項１６記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４もしくはＴＬＲ−４に対する、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ペプチド、ペプチド模倣体または低分子の化学阻害物質であるところの、請求項１７記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＣＤ１４に対する抗体であるところの、請求項１７記載の医薬組成物。
阻害物質が、ＴＬＲ−４に対する抗体であるところの、請求項１７記載の医薬組成物。
試験化合物を、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴｏｌｌ様受容体４を発現する細胞を含む、細胞に基づくアッセイ系と接触させること；
ＣＤ１４およびリガンドを、Ｔｏｌｌ様受容体４のシグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量で、アッセイ系に提供すること；および
アッセイ系での試験化合物のＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達における効果を検出し、アッセイにおける試験化合物の有効性がモジュレーションの指標であることを含む、Ｔｏｌｌ様受容体４経路を介した細胞におけるシグナル伝達のモジュレーターを同定するための方法。
さらに、細胞においてＣＤ１４およびＴｏｌｌ様受容体４を発現させることを含む、請求項２１記載の方法。
Ｔｏｌｌ様受容体４をアッセイ系に供すること、およびアッセイ系での試験化合物のＣＤ１４／Ｔｏｌｌ様受容体４−シグナル伝達における効果を検出し、アッセイにおける試験化合物の有効性がモジュレーションの指標であることをさらに含む、請求項２１記載の方法。
リガンドが、内因性のリガンドまたは外因性のリガンドであるところの、請求項２１記載の方法。
外因性のリガンドが、リポ多糖体、リピドＡ、ジアシル化リポペプチド、トリアシル化リポペプチド、Ｓ−ＭＡＬＰ−２、Ｒ−ＭＡＬＰ−２、細菌性リポペプチド、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、リポテイコ酸またはザイモサンＡであるところの、請求項２４記載の方法。
外因性のリガンドが、サルモネラ・ミネソタから由来のラフリポ多糖体、スムースリポ多糖、またはリピドＡであるところの、請求項２４記載の方法。
検出工程が、腫瘍壊死因子産生がサルモネラ・ミネソタから由来のラフリポ多糖体に対する応答で変化するが、スムースリポ多糖体またはリピドＡに対する応答では変化しない、細胞におけるＴＮＦ産生の効果を測定することをさらに含むところの、請求項２６記載の方法。
内因性のリガンドが脂質であるところの、請求項２１記載の方法。
検出工程が、該化合物によるリガンドのＣＤ１４に対する結合の低下の効果をさらに含むところの、請求項２１記載の方法。
検出工程が、該化合物によるＣＤ１４のＴｏｌｌ様受容体４に対する結合の低下の効果をさらに含むところの、請求項２１記載の方法。
検出工程が、該化合物によるリガンドのＣＤ１４に対する結合の強化の効果をさらに含むところの、請求項２１記載の方法。
検出工程が、該化合物によるＣＤ１４のＴｏｌｌ様受容体４に対する結合の強化の効果をさらに含むところの、請求項２１記載の方法。
化合物が、Ｔｏｌｌ様受容体４経路シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項３０記載の方法。
化合物が、Ｔｏｌｌ様受容体４経路シグナル伝達のアゴニストであるところの、請求項３２記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおいて腫瘍壊死因子の減少を測定することをさらに含むところの、請求項３３記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおいて腫瘍壊死因子の増加を測定することをさらに含むところの、請求項３４記載の方法。
細胞アッセイが、マクロファージ細胞をさらに含むところの、請求項３２記載の方法。
検出工程が、標識化されたＣＤ１４のリガンドに対する結合を測定すること、または標識化されたＣＤ１４のＴｏｌｌ様受容体４に対する結合を測定することをさらに含むところの、請求項２１記載の方法。
標識が、放射標識または蛍光標識であるところの、請求項３８記載の方法。
細胞が、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆを発現し；
ＣＤ１４およびリガンドを、アッセイ系にＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量で提供し；および
アッセイ系での試験化合物のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達における効果を検出し、アッセイにおける試験化合物の有効性がモジュレーションの指標であるところの、請求項２１記載の方法。
細胞内でＣＤ１４、Ｔｏｌｌ様受容体４およびＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆを共に発現させることをさらに含む、請求項４０記載の方法。
Ｔｏｌｌ様受容体４をアッセイ系に提供すること、およびアッセイ系での試験化合物のＣＤ１４／Ｔｏｌｌ様受容体４／ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性がモジュレーションの指標であることをさらに含む、請求項４０記載の方法。
検出工程が、該化合物によるリガンドのＴｏｌｌ様受容体４に対する結合の低下の効果をさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
検出工程が、該化合物によるＴｏｌｌ様受容体４のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆに対する結合の低下の効果をさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
検出工程が、該化合物によるリガンドのＣＤ１４に対する結合の強化の効果をさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
検出工程が、該化合物によるＴｏｌｌ様受容体４のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆに対する結合の強化の効果をさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
化合物が、ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ経路シグナル伝達のアゴニストであるところの、請求項４０記載の方法。
化合物が、ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ経路シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項４０記載の方法。
リガンドが、内因性のリガンドまたは外因性のリガンドであるところの、請求項４０記載の方法。
外因性のリガンドがリポ多糖体であるところの、請求項４９記載の方法。
内因性のリガンドが脂質であるところの、請求項４９記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるＩＲＦ−３のリン酸化の増加を測定することをさらに含むところの、請求項４７記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるＩＲＦ−３のリン酸化の減少を測定することをさらに含むところの、請求項４８記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるインターフェロン−βの増加を測定することをさらに含むところの、請求項４７記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるインターフェロン−βの減少を測定することをさらに含むところの、請求項４８記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるウイルス感染に対する感受性の低下を測定することをさらに含むところの、請求項４７記載の方法。
検出工程が、細胞アッセイにおけるウイルス感染に対する感受性の増加を測定することをさらに含むところの、請求項４８記載の方法。
細胞アッセイが、マクロファージ細胞をさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
検出工程が、標識化されたＣＤ１４のリガンドに対する結合、または標識化されたＣＤ１４のＴＬＲ４もしくはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆに対する結合を測定することをさらに含むところの、請求項４０記載の方法。
標識が、放射標識または蛍光標識であるところの、請求項５９記載の方法。
感染症を処置するための化合物をスクリーニングする方法であって、
試験化合物を、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴｏｌｌ様受容体４を発現する細胞を含む、細胞に基づくアッセイ系と接触させること；
ＣＤ１４およびリガンドを、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量でアッセイ系に提供すること；および
アッセイ系での試験化合物のＴｏｌｌ様受容体４のシグナル伝達における効果を検出し、アッセイにおける試験化合物の有効性が感染症のモジュレーションの指標であることを含む、方法。
細胞が、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆを発現し、
ＣＤ１４およびリガンドを、ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量でアッセイ系に提供し；および
アッセイ系での試験化合物のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性が感染症のモジュレーションの指標であるところの、請求項６１記載の方法。
化合物が、リガンドに対するＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項６１記載の方法。
化合物が、リガンドに対するＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項６２記載の方法。
感染症が、細菌性疾患またはウイルス性疾患であるところの、請求項６１記載の方法。
感染症が、ラブドウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、水疱性口内炎ウイルス感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、サイトメガロウイルス感染症または黄色ブドウ球菌感染症であるところの、請求項６５記載の方法。
化合物が、ラブドウイルスＧ糖蛋白質のＣＤ１４との相互作用の阻害物質であるところの、請求項６６記載の方法。
自己免疫疾患を処置する化合物についてスクリーニングする方法であって、
試験化合物を、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴｏｌｌ様受容体４を発現する細胞を含む、細胞に基づくアッセイ系と接触させること；
ＣＤ１４およびリガンドを、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量でアッセイ系に提供すること；および
アッセイ系での試験化合物のＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性が自己免疫疾患のモジュレーションの指標であることを含む、方法。
細胞が、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆを発現し、
ＣＤ１４およびリガンドを、ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量でアッセイ系に提供し；および
アッセイ系での試験化合物のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性が自己免疫疾患のモジュレーションの指標であることを含む、請求項６８記載の方法。
化合物が、リガンドに対するＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項６８記載の方法。
自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、関節リウマチ、実験的自己免疫性関節炎、重症筋無力症、甲状腺炎、実験的ぶどう膜網膜炎、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、早発閉経、男性不妊症、若年性糖尿病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎Ｈｂ_ｓ−ｖｅ、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、ポリ／皮膚筋炎、円板状ＬＥまたは全身性エリテマトーデスであるところの、請求項６８記載の方法。
炎症を処置するための化合物をスクリーニングする方法であって、
試験化合物を、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴｏｌｌ様受容体４を発現する細胞を含む、細胞に基づくアッセイ系と接触させること；
ＣＤ１４およびリガンドを、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量で、アッセイ系に提供すること；および
アッセイ系での試験化合物のＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性が自己免疫疾患のモジュレーションの指標であることを含む、方法。
細胞が、リガンドに対する応答のシグナル伝達能を有するＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆを発現し；
ＣＤ１４およびリガンドを、ＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達を活性化するのに有効であるように選択された量で、アッセイ系に提供し；および
アッセイ系における試験化合物のＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達における効果を検出し、該アッセイにおける試験化合物の有効性が自己免疫疾患のモジュレーションの指標であるところの、請求項７２記載の方法。
化合物が、リガンドに対するＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達のアンタゴニストであるところの、請求項７２記載の方法。
異種の核酸を含むヒト以外のトランスジェニック動物であって、該核酸がＣＤ１４遺伝子の機能喪失性の対立遺伝子を含み、そして該動物が、野生型の表現型と比較して、マクロファージ活性化の阻害、ウイルス性感染症もしくは細菌性感染症の感受性、ＴＮＦ−α産生の低下の特徴、またはそのいずれか２つまたはそれ以上の組み合わせを含む表現型を示すところの、動物。
ＣＤ１４突然変異動物の表現型が、リン酸化の低下およびリポ多糖体による誘導でのＩＲＦ−３の二量体化、リポ多糖体による誘導での非−応答性ＩＦＮ−β産生、または水疱性口内炎ウイルスもしくは狂犬病ウイルスにより誘導される細胞溶解に対するマクロファージの過敏性を特徴とするところの、請求項７５記載のヒト以外のトランスジェニック動物。
ＣＤ１４遺伝子の機能喪失性の対立遺伝子が、Ｑ２８４Ｘでの未成熟終止コドンであるところの、請求項７５記載のヒト以外のトランスジェニック動物。
動物が、マウスまたはラットであるところの、請求項７５記載のヒト以外のトランスジェニック動物。
請求項７５に記載のヒト以外のトランスジェニック動物から誘導された、細胞または細胞系。
Ｔｏｌｌ様受容体４またはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達活性のモジュレーターをスクリーニングするインビトロの方法であって、請求項７９に記載の細胞または細胞系を、試験化合物と接触させること；およびＴＮＦ−α産生量の増加もしくは減少、ウイルス性感染症もしくは細菌性感染症に対する感受性、またはＴｏｌｌ様受容体４−もしくはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ−誘導性のマクロファージ活性化の活性を検出し、それにより、試験化合物をＴｏｌｌ様受容体４−もしくはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ−誘導性のマクロファージ活性化の活性のモジュレーターと同定することを含む、方法。
Ｔｏｌｌ様受容体４またはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆシグナル伝達活性のモジュレーターをスクリーニングするインビボの方法であって、請求項７９に記載の細胞または細胞系を、試験化合物と接触させること；およびＴＮＦ−α産生量の増加もしくは減少、ウイルス性感染症もしくは細菌性感染症に対する感受性、またはＴｏｌｌ様受容体４−もしくはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ−誘導性のマクロファージ活性化の活性を検出し、それにより、試験化合物をＴｏｌｌ様受容体４−もしくはＴＲＡＭ−Ｔｒｉｆ−誘導性のマクロファージ活性化の活性のモジュレーターと同定することを含む、方法。