JP2008536923A - 心筋の再灌流の増強およびpciの容易化のためのtafi阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、TAFI阻害剤、および、急性ST上昇型心筋梗塞(STEMI)の処置において、心筋の再灌流を増強し、経皮的冠動脈形成術(PCI)を容易にするためのそれらの使用に関する。
Description
本願は、2005年4月18日に出願された米国仮出願番号60/673,119の優先権を主張し、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、急性ST上昇型心筋梗塞(STEMI)の処置において、心筋の再灌流を増強し、経皮的冠動脈形成術(PCI)を容易にするための、TAFI阻害剤の使用に関する。
本発明は、急性ST上昇型心筋梗塞(STEMI)の処置において、心筋の再灌流を増強し、経皮的冠動脈形成術(PCI)を容易にするための、TAFI阻害剤の使用に関する。
発明の背景
線維素溶解系は、フィブリン血塊を循環から除去して血管の開存性を維持する。線維素溶解の第1段階は、組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)などのプラスミノーゲン活性化因子による、Glu−プラスミノーゲンからの限定量のプラスミン(活性のあるセリンプロテアーゼ)の生成である。血塊の表面では、プラスミンが、フィブリンのAα−鎖中の内部のリシン残基のタンパク質分解的切断により、血塊の溶解を引き起こす。これらの新しく露出されたC末端のリジンおよびアルギニン残基は、プラスミノーゲンおよびtPAの両方にさらなる結合部位を提供し、それによりプラスミン生成を増幅し、線維素溶解を増強する。線維素溶解系は、α2−抗プラスミンによるプラスミンの阻害およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害を通じて調節される。加えて、TAFI(トロンビンで活性化される線維素溶解阻害因子(Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor))としても知られている血漿カルボキシペプチダーゼBは、線維素溶解を調節する。トロンビン/トロンボモジュリン複合体および/またはプラスミンにより活性化されると、活性型TAFI(TAFIa)は、部分的に分解されたフィブリンから新しく露出されたC末端のリジン残基を除去することにより、プラスミン産生の増幅を阻害する(概説には、Nesheim et al., 2001, Ann N Y Acad Sci 936:247-260; Bouma et al., 2001, Thromb Res 101:329-354; Schatteman et al., 2001 , Clin Appl Thromb Hemost 7:93-101)。TAFIaの生成は、イヌの冠動脈血栓症モデルにおいて、血栓形成およびそれに続く血栓溶解的処置の間に立証された(Mattsson et al., 2002, Thromb Haemost 87:557-562)。従って、TAFI阻害剤は、プラスミン産生の促進により、線維素溶解を増強すると期待される。
線維素溶解系は、フィブリン血塊を循環から除去して血管の開存性を維持する。線維素溶解の第1段階は、組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)などのプラスミノーゲン活性化因子による、Glu−プラスミノーゲンからの限定量のプラスミン(活性のあるセリンプロテアーゼ)の生成である。血塊の表面では、プラスミンが、フィブリンのAα−鎖中の内部のリシン残基のタンパク質分解的切断により、血塊の溶解を引き起こす。これらの新しく露出されたC末端のリジンおよびアルギニン残基は、プラスミノーゲンおよびtPAの両方にさらなる結合部位を提供し、それによりプラスミン生成を増幅し、線維素溶解を増強する。線維素溶解系は、α2−抗プラスミンによるプラスミンの阻害およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害を通じて調節される。加えて、TAFI(トロンビンで活性化される線維素溶解阻害因子(Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor))としても知られている血漿カルボキシペプチダーゼBは、線維素溶解を調節する。トロンビン/トロンボモジュリン複合体および/またはプラスミンにより活性化されると、活性型TAFI(TAFIa)は、部分的に分解されたフィブリンから新しく露出されたC末端のリジン残基を除去することにより、プラスミン産生の増幅を阻害する(概説には、Nesheim et al., 2001, Ann N Y Acad Sci 936:247-260; Bouma et al., 2001, Thromb Res 101:329-354; Schatteman et al., 2001 , Clin Appl Thromb Hemost 7:93-101)。TAFIaの生成は、イヌの冠動脈血栓症モデルにおいて、血栓形成およびそれに続く血栓溶解的処置の間に立証された(Mattsson et al., 2002, Thromb Haemost 87:557-562)。従って、TAFI阻害剤は、プラスミン産生の促進により、線維素溶解を増強すると期待される。
TAFI阻害が内因性の線維素溶解を増強する証拠が報告された。ウサギの頸静脈血栓症モデルにおいて、TAFI阻害剤の存在下で形成された血栓は、より容易に溶解された(Minnema et al., 1998, J Clin Invest 101:10-14)。血管内フィブリン沈着のラットモデルでは、TAFIaの静脈注射は、バトロキソビン負荷に応答して、肺フィブリン沈着の増加をもたらした(Wu et al., 2003, Thromb Haemost 90:414-421)。他の研究では、TAFI阻害は、内因性線維素溶解を増加させ、組織フィブリン沈着の減少をもたらすと示された(Nerme et al., 2000, Fibrinolysis & Proteolysis 14:69; Muto et al., 2003, Eur J Pharmacol 461: 181-189; Suzuki et al., 2004, J Pharmacol Exp Ther 309:607-615)。これらのデータは、TAFIが内因性線維素溶解の調節に役割を果たすことを示す。
TAFI阻害は、ジャガイモから単離された選択的ペプチド性TAFI阻害剤であるCPIを使用するいくつかの動物モデルにおいて、tPAに誘導される線維素溶解の増強に有効であると証明された(Klement et al., 1999, Blood 94:2735-2743; Nagashima et al., 2000, Thromb Res 98:333-342; Refino et al., 2000, Fibrinolysis & Proteolysis 14:305-314)。
要約すると、入手可能なデータは、TAFI阻害が、線維素溶解の速度および程度を増強することにより、血栓性血管閉塞後の再灌流を改善できるという治療的概念を支持する。
TAFI阻害の安全性は、TAFI欠損マウスで立証された(Nagashima et al., 2002a, J Clin Invest 109:101-110; Nagashima et al., 2002b, Front Biosci 7:d556-d568)。TAFI遺伝子に標的化した破壊は、異常な表現型をもたらさず、TAFI欠損マウスは、様々な急性刺激に対して、それらの野生型同腹仔と同様の応答を示した。さらに、TAFI欠損は、自然出血または出血時間の変化を引き起こさなかった。低分子量ヘパリンの存在下、TAFI欠損マウスにおける失血は、野生型マウスで観察されるものと有意に異ならなかった。
急性心筋梗塞(AMI)の病因は、患者の大多数において、冠動脈の血栓性閉塞を伴う動脈硬化性プラークの破裂または糜爛を含む。1997年に、推定150万人の患者が、AMIと診断されて米国の病院から退院した。AMIおよび冠動脈心疾患は、米国において主要な死因の1つである。
現行のAMIの処置は、梗塞に関連する動脈における正常な血流の迅速な修復である。これは、ステント設置を伴うか、または伴わない血管形成術を用いて、血栓溶解治療または経皮的冠動脈形成術(PCI)により達成される。PCIと共に、ヘパリンおよびアスピリンは、抗血栓薬として日常的に使用される。
現在、PCIは広く利用可能ではないので、血栓溶解治療が急性ST上昇型心筋梗塞(STEMI)の患者の治療の標準のままである。STEMIのためのPCIの欠点は、それが、全ての病院で利用可能なわけではない、高度に訓練されたチームおよび良好な設備のカテーテル治療室を必要とすることである。さらに、PCIの開始には、血栓溶解治療と比較して、一般的に長い時間の遅れがある。血栓溶解治療の場合と同様に、PCIによる処置までの時間は、臨床的成果および死亡率を決定する重要な要因である。
PCIは、血栓溶解治療よりもいくつかの利点を有し、それには、
・PCIは、梗塞に関連する動脈において、高い開存性およびより多大な血流を達成する(90分での血栓溶解で、TIMI等級3;90%対<75%)。「心筋梗塞における血栓溶解(Thrombolysis in Myocardial Infarction)」(TIMI)等級は、冠動脈灌流の程度の尺度として広く受け入れられたものであり(Chesebro et al., 1987, Circulation 76:142-154)、多くの過去の治験において、主として血管造影による有効性のエンドポイントとして使用された(Anderson and Willerson, 1993, N Eng J Med 329:703-709; Lenderink et al., 1995, Circulation 92:1110-1116; Simes et al., 1995, Circulation 91:1923-1928);
・一次血管形成術は、死亡率の低下および出血率(特に頭蓋内出血率)の低下を伴う(Li and Herrmann, 2000, Am Heart J 140:S125- S135; Zijlstra, 2001, Heart 85:705-709);
・血管形成術後のステントの使用も、AMIにおける血管形成術後に、再閉塞を防止し、再狭窄の発生率を低下させると示された;そして、
・血栓溶解治療と比較して、PCIによる患者の処置は、より良好な臨床的成果を導く、
が含まれる。
・PCIは、梗塞に関連する動脈において、高い開存性およびより多大な血流を達成する(90分での血栓溶解で、TIMI等級3;90%対<75%)。「心筋梗塞における血栓溶解(Thrombolysis in Myocardial Infarction)」(TIMI)等級は、冠動脈灌流の程度の尺度として広く受け入れられたものであり(Chesebro et al., 1987, Circulation 76:142-154)、多くの過去の治験において、主として血管造影による有効性のエンドポイントとして使用された(Anderson and Willerson, 1993, N Eng J Med 329:703-709; Lenderink et al., 1995, Circulation 92:1110-1116; Simes et al., 1995, Circulation 91:1923-1928);
・一次血管形成術は、死亡率の低下および出血率(特に頭蓋内出血率)の低下を伴う(Li and Herrmann, 2000, Am Heart J 140:S125- S135; Zijlstra, 2001, Heart 85:705-709);
・血管形成術後のステントの使用も、AMIにおける血管形成術後に、再閉塞を防止し、再狭窄の発生率を低下させると示された;そして、
・血栓溶解治療と比較して、PCIによる患者の処置は、より良好な臨床的成果を導く、
が含まれる。
AMIの処置のための再灌流およびPCIの容易化の戦略は、患者がPCI用の心カテーテル治療室に輸送される前に、薬理的処置を開始することを含む。これは、薬理学的血栓溶解(最も早い可能な再灌流)と一次血管形成術(完全な再灌流、低い出血リスク、冠動脈閉塞の除去)の最良の態様を組み合わせ、臨床的リスク対効果比をさらに改善することを意図する。
「PCIの容易化」の潜在的な利点には、
・TIMI血流および微小血管再灌流の増大(薬理的治療による、より多くの患者における早期の再灌流、およびPCIによる完全かつ持続性の再灌流);
・死亡、再発性虚血、心不全の複合的発生率の低下、および緊急の反復性血管再建術の減少;
・カテーテル治療室における患者の安定性の改善;
・再閉塞率の低減を伴う、より大きい技術的手順上の成功;および、
・さらなるインターベンションの必要性が低減されることに起因する、費用効果
が含まれる。
・TIMI血流および微小血管再灌流の増大(薬理的治療による、より多くの患者における早期の再灌流、およびPCIによる完全かつ持続性の再灌流);
・死亡、再発性虚血、心不全の複合的発生率の低下、および緊急の反復性血管再建術の減少;
・カテーテル治療室における患者の安定性の改善;
・再閉塞率の低減を伴う、より大きい技術的手順上の成功;および、
・さらなるインターベンションの必要性が低減されることに起因する、費用効果
が含まれる。
初期の治験では、最大用量のtPAによる血栓溶解治療の後に実施される救命的血管形成術は、高い死亡率、再梗塞、出血および再インターベンションをもたらした。これらの初期の治験が実行されたので、インターベンションの技法および線維素溶解治療の両方において改善があった。より最近の臨床試験では、PCI前の早期の再灌流(自然発生または薬理的に媒介されたもの)は、有意に臨床的成果を改善することが立証された (Stone et al., 2001, Circulation 104:636-641 ; Brodie et al., 2000, Am J Cardiol 85:13-18; and Zijlstra et al., 2002, J Am Coll Cardiol 39:1733-1737)。
一連のAMIにおける一次血管形成術の研究(PAMI治験)は、一次PCIを受けた患者およびTIMI−3の血流が血管形成術の前に存在した患者において、臨床的成果は大幅に改善されると結論づけた。4つのPAMI治験に参加した2507人の患者の内で、最初の血管形成術時に、自然発生的再灌流(TIMI−3の血流)は患者の16%に存在した(全ての患者は、緊急治療室で血管形成術前にアスピリンおよびヘパリンを受容した)。この研究の結果は、PCIに先立つ初期再灌流(TIMI−3の血流)は、強力かつ独立の院内および長期生存の予測材料であることを示す(Stone et al., 2001, 前出)。さらに、the Moses Cone Hospital Registry は、再灌流が一次血管形成術の前に回復すると、他の臨調的成果はより良好であり、心原性ショックの減少、手順上の成功の改善、梗塞サイズの縮小、左心室機能のより良好な保存および30日死亡率の低下を伴うことを示した(Brodie et al., 2000, 前出)。他の研究では、血管形成術前のTIMI−3の血流の存在は、より良好な手順上の成功、梗塞サイズおよび30日死亡率を含む臨床的成果の主要な決定要因であった(Zijlstra et al., 2002, 前出)。
上記の治験は、機械的インターベンションの前に早期の再灌流を促進する薬理的治療は、PCIの結果をさらに改善し得るという治療的概念を支持する。組織レベルの再灌流のマーカーとしてSTセグメント回復を使用して、PCIに先立つ低用量のアルテプラーゼおよびGPIIb/IIIa阻害剤アブシキシマブを用いる併用治療は、組織レベルの再灌流および臨床的成果を改善することが報告された(de Lemos et al., 2001, Am Heart J 141:592-598)。GPIIb/IIIaアンタゴニストまたは低用量tPAを用いる最近の研究は、治験においてPCIの容易化の戦略を試験することの実行可能性を立証した(PACT 治験: Ross et al., 1999, J Am Coll Cardiol 34: 1954-1962; ADMIRAL 治験: Montalescot et al., 2001, N Engl. J Med 344:1895-1903; CADILLAC 治験: Stone et al., 2002, N Engl J Med 346:957-966)。
血小板GPIIb/IIIa阻害剤アブシキシマブおよび半分の用量のtPAを使用する戦略は、初期再灌流を増強し、低い死亡率、再梗塞および緊急の血行再建の傾向を示した。しかしながら、この戦略は、大出血を増加させた (SPEED 治験: Speed Investigators, 2000, Circulation 101:2777-2782)。
TAFI阻害剤は、当分野で知られており、WO03/080631、WO03/13526、WO00/66550、WO00/66557、WO00/66152、WO03/027128、WO01/19836およびWO02/14285に開示されているものなどの化合物が含まれる。TAFI阻害剤を開示しているこれらの刊行物の各々の全体を、出典明示により本明細書の一部とする。既知のTAFI阻害剤には、さらに、AZD−9684(Astra Zeneca)およびEF−6265(Meiji Seika Kaisha)が含まれる。
発明の要旨
本発明は、急性STEMIの処置において、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、TAFI阻害剤の新規使用に関する。
本発明は、急性STEMIの処置において、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、TAFI阻害剤の新規使用に関する。
従って、ある態様では、本発明は、TAFI阻害剤を、それを必要としている患者に投与することによる、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする方法を対象とする。
現在のところ好ましい実施態様では、急性STEMIのために、TAFI阻害剤の投与をPCIに先立ち実施する。PCIに先立つTAFI阻害剤による処置は、心カテーテル治療室へ患者を輸送する間に、内因性線維素溶解を増強し、心筋の再灌流の速度と程度を高めると期待される。TAFI阻害剤は、凝固因子または血小板機能に対して直接的効果を有さず、出血のリスクを高めないと期待される。
TAFIを阻害する多数のクラスの化合物が当分野で知られており、WO03/080631、WO03/13526、WO00/66550、WO00/66557、WO00/66152、WO03/027128、WO01/19836およびWO02/14285で開示された化合物が含まれる(これらの刊行物の各々の全体を出典明示により本明細書の一部とする)。既知のTAFI阻害剤には、さらに、AZD−9684(Astra Zeneca)およびEF−6265(Meiji Seika Kaisha)が含まれる。好ましいTAFI阻害剤には、WO03/080631(Schering Aktiengesellschaft)に開示の式(I)、(II)および(III)の化合物が含まれる。
従って、他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、下記式(I)のTAFI阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする方法を対象とする:
[式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル(aralkyl)またはアラルケニル(aralkenyl)であり;
R2は、−SH、−S−C(O)−R8、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル(aralkyl)またはアラルケニル(aralkenyl)であり;
R2は、−SH、−S−C(O)−R8、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ(aralkoxy)、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることはできない]。
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ(aralkoxy)、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることはできない]。
他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、下記式(II)のTAFI阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする方法を対象とする:
[式中:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることはできない]。
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることはできない]。
他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式(III)のTAFI阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする方法を対象とする:
[式中:
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり、
R3は−C(O)OHであり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり、
R3は−C(O)OHであり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである]。
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである]。
他の態様では、本発明は、当分野で知られているTAFI阻害剤を使用して、心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする方法を対象とする。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO00/66550(AstraZeneca)に開示されている、下記式(IV)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO00/66550で定義されている通り):
R1は、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているC1−C6アルキル;1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル;少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環;SまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環;または、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し;
R2は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Z2N−CO−O、ZO−CO−NZ−またはZ2N−CO−NZ−基を表し;
R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)またはテトラゾル、または、任意のカルボン酸アイソスターを表し;
R4は、
を表し、
R1は、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているC1−C6アルキル;1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル;少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環;SまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環;または、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し;
R2は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Z2N−CO−O、ZO−CO−NZ−またはZ2N−CO−NZ−基を表し;
R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)またはテトラゾル、または、任意のカルボン酸アイソスターを表し;
R4は、
R5は、H、C1−C6アルキルまたはアリールを表し;
R6は、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、またはN置換されていることもあるH2N−C(Z)−CONH−C(Z)−もしくはH2N−C(Z)−基を表し;
R7は、HまたはC1−C6アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7、NR7COまたはCONR7を表し;
Yは、O、N(Z)、S、C(Z)2または単結合を表し;そして、
Zは、独立して、H、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、但し、XがO、S、SO、SO2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7またはNR7COを表すとき、YはC(Z)2または単結合を表す]。
R6は、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、またはN置換されていることもあるH2N−C(Z)−CONH−C(Z)−もしくはH2N−C(Z)−基を表し;
R7は、HまたはC1−C6アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7、NR7COまたはCONR7を表し;
Yは、O、N(Z)、S、C(Z)2または単結合を表し;そして、
Zは、独立して、H、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、但し、XがO、S、SO、SO2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7またはNR7COを表すとき、YはC(Z)2または単結合を表す]。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO00/66557(AstraZeneca)に開示されている、下記式(V)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO00/66557で定義されている通り):
R1は、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているC1−C6アルキル;1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル;少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環;SまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環;または、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し;
R2は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Z2N−CO−O、ZO−CO−NZ−またはZ2N−CO−NZ−基を表し;
R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)、またはテトラゾル、または任意のカルボン酸アイソスターを表し;
R4は、SH、S−CO−C1−C6アルキルまたはS−CO−アリールを表し;
R5は、H、C1−C6アルキルまたはアリールを表し;
R6は、HまたはC1−C6アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6COまたはCONR6を表し;
Yは、C(Z)2を表し;そして、
Zは、独立して、H、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表す]。
R1は、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているC1−C6アルキル;1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル;少なくとも1個の窒素原子を含有する複素環;SまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環;または、1個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび/またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し;
R2は、H、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Z2N−CO−O、ZO−CO−NZ−またはZ2N−CO−NZ−基を表し;
R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)、またはテトラゾル、または任意のカルボン酸アイソスターを表し;
R4は、SH、S−CO−C1−C6アルキルまたはS−CO−アリールを表し;
R5は、H、C1−C6アルキルまたはアリールを表し;
R6は、HまたはC1−C6アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6COまたはCONR6を表し;
Yは、C(Z)2を表し;そして、
Zは、独立して、H、C1−C6アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表す]。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO03/027128(AstraZeneca)に開示されている、下記式(VI)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO03/027128で定義されている通り):
R1は、フェニル(ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲン、ヒドロキシまたはS(O)2R3により置換されていることもある)、C1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、C1−C6アルキルチオ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、S(O)2R4またはS(O)2NHR5により置換されていることもあり、ここで、上述のフェニルおよびヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)、9,10−ジヒドロアントラセニル(オキソにより置換されていることもある)、ナフチル(ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)、または、ヘテロアリール(ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、C1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはフェニルカルボニル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)であり;
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリルまたは3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルであり;
R3は、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
R4は、C1−C6アルキルであり;
R5は、(CH2)2R6であり;そして、
R6は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある]。
R1は、フェニル(ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲン、ヒドロキシまたはS(O)2R3により置換されていることもある)、C1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、C1−C6アルキルチオ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、S(O)2R4またはS(O)2NHR5により置換されていることもあり、ここで、上述のフェニルおよびヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)、9,10−ジヒドロアントラセニル(オキソにより置換されていることもある)、ナフチル(ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)、または、ヘテロアリール(ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)、C1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはフェニルカルボニル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある)であり;
R2は、アミノピリジニル、アミノチアゾリルまたは3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルであり;
R3は、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
R4は、C1−C6アルキルであり;
R5は、(CH2)2R6であり;そして、
R6は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)またはC1−C6アルコキシ(それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある)により置換されていることもある]。
既知のTAFI阻害剤には、さらに、全体を出典明示により本明細書の一部とする Polla et al., 2004, Bioorg Med Chem 12:1151-1175 に開示されている、下記式の3−メルカプト−プロピオン酸誘導化合物が含まれる:
[式中、
R1は、アミノ、メチル、クロロおよびエチルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換されているピリジニルを表し;
R2は、H、ヒドロキシル、フルオロ、メチルまたはエチルを表し;
R3は、COOHを表し;
R4は、SHを表し;そして、
XおよびYは、CH2を表す]。
R1は、アミノ、メチル、クロロおよびエチルからなる群から選択される1個またはそれ以上の基で置換されているピリジニルを表し;
R2は、H、ヒドロキシル、フルオロ、メチルまたはエチルを表し;
R3は、COOHを表し;
R4は、SHを表し;そして、
XおよびYは、CH2を表す]。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO03/013526 (Merck)に開示されている、下記式(VII)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO03/013526で定義されている通り):
Tは、またはN(R2”)であり、Uは、C(R3)またはN(R2')であり、そして、Vは、C(R2)、NまたはN(R2)であり、但し、TがNであり、UがC(R3)であるとき、VはN(R2)であり、TがNであり、UがN(R2')であるとき、VはC(R2)であり、そして、TがN(R2)であり、UがC(R3)であるとき、VはNまたはN(R2)であり;
Aは、COOR5、テトラゾル、またはカルボン酸アイソスターであり、ここで、R5は、水素、非置換C1−C8アルキルであり、ここで、アルキル置換基は、アリール、複素環、NR6R7、OR6およびCHR6OC(O)R7からなる群から選択され、ここで、R6およびR7は、水素、C1−C6アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され;
Tは、またはN(R2”)であり、Uは、C(R3)またはN(R2')であり、そして、Vは、C(R2)、NまたはN(R2)であり、但し、TがNであり、UがC(R3)であるとき、VはN(R2)であり、TがNであり、UがN(R2')であるとき、VはC(R2)であり、そして、TがN(R2)であり、UがC(R3)であるとき、VはNまたはN(R2)であり;
Aは、COOR5、テトラゾル、またはカルボン酸アイソスターであり、ここで、R5は、水素、非置換C1−C8アルキルであり、ここで、アルキル置換基は、アリール、複素環、NR6R7、OR6およびCHR6OC(O)R7からなる群から選択され、ここで、R6およびR7は、水素、C1−C6アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され;
Xは、1個またはそれ以上の塩基性の基で置換されているC1−C6アルキル、または、Y−Wであり、ここで、Yは、(CR8R9)、(CR8R9)(CR10R11)、(CR8R9)(CR10R11)(CR12R13)、または、結合であり、ここで、R8、R10およびR12は、水素、C1−C4アルキル、OR14、FおよびNR14R15からなる群から独立して選択され、ここで、R14およびR15は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、R9、R11およびR13は、水素、FおよびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Wは、C3−C7シクロアルキル環であり、ここで、少なくとも1個の環の炭素原子は、塩基性の基、1個ないし4個の窒素の環原子を有する4員ないし7員の飽和または不飽和複素環式環(ここで、各環の炭素原子は、独立して非置換であるか、または、塩基性の基、ハロゲンまたはC1−C4アルキルにより一置換または二置換されている)、または、6員ないし10員のアリール環系(ここで、少なくとも1個の環の炭素原子は、塩基性の基で置換されている)で置換されており;
R1は、水素、C1−C4アルキル、OR16、FおよびNR16R17からなる群から選択され、ここで、R16およびR17は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され;
R1は、水素、C1−C4アルキル、OR16、FおよびNR16R17からなる群から選択され、ここで、R16およびR17は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、水素、メチル、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3、NH2、NO2、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換または二置換されている)、C1−C4アルケニル、A1−(A2)0−1−(A3)0−1−(A4)0−1−A5からなる群から選択され、ここで、
A1は、C1−C7アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており;
A2は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3は、結合、またはC1−C3アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されており;
A4は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18R19(ここで、R18およびR19は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
(式中、Z2は、結合またはC1−C4アルキレンであり、R20およびR21は、水素、フェニル、CNまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される)
であり;
A1は、C1−C7アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており;
A2は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3は、結合、またはC1−C3アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されており;
A4は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18R19(ここで、R18およびR19は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
であり;
R2'は、水素、メチル、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3、NH2、NO2、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、C1−C4アルケニル、および、A1'−(A2')0−1−(A3')0−1−(A4')0−1−A5'からなる群から選択され、ここで、
A1'は、C1−C7アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)であり;
A2'は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3'は、結合またはC1−C3アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されている)であり;
A4'は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18'R19'(ここで、R18'およびR19'は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
(式中、Z2'は、結合またはC1−C4アルキレンであり、R20'およびR21'は、水素、フェニル、CNまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される)
であり;
A1'は、C1−C7アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)であり;
A2'は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3'は、結合またはC1−C3アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されている)であり;
A4'は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18'R19'(ここで、R18'およびR19'は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
であり;
R2”は、水素、メチル、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3、NH2、NO2、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、C1−C4アルケニル、および、A1”−(A2”)0−1−(A3”)0−1−(A4”)0−1−A5”からなる群から選択され、ここで、
A1”は、C1−C7アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)であり;
A2”は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3”は、結合またはC1−C3アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されている)であり;
A4”は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5”は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18”R19”(ここで、R18”およびR19”は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
(式中、Z2”は、結合またはC1−C4アルキレンであり、R20”およびR21”は、水素、フェニル、CNまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される)
であり;
A1”は、C1−C7アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、F、CF3およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている)であり;
A2”は、C(O)、C(O)NH、NHC(O)および−NHSO2からなる群から選択され;
A3”は、結合またはC1−C3アルキレン(ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、C1−C4アルキルで一置換もしくは二置換されている)であり;
A4”は、結合、OまたはOCH2であり;そして、
A5”は、フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、C1−C4アルキル、CF3、CN、OCH3およびNH2からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、ピリジニル、ナフチル、CF3、C1−C5アルキル、−NR18”R19”(ここで、R18”およびR19”は、水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される)、OH、COOH、C3−C10炭素環式環系(非置換であるか、または、NH2およびC1−C4アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている)、
であり;
R3は、水素、非置換または置換C1−C6アルキル、非置換または置換フェニル、非置換または置換ナフチル、または、非置換または置換複素環であり、ここで、置換アルキル中の1個またはそれ以上の置換基は、F、C1−C6アルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環からなる群から独立して選択され、置換フェニル、置換ナフチルおよび置換複素環中の1個またはそれ以上の置換基は、フェニル、ナフチル、複素環、−CF3、−CN、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、−NO2、−NR23R24、−SO2R23、−SO2NR23R24、−CONR23R24または−COR23からなる群から独立して選択され、ここで、R23およびR24は、独立して選択される水素およびC1−C4アルキルであり;そして、
R4は、水素、非置換または置換C1−C6アルキル、非置換または置換フェニル、非置換または置換ナフチル、非置換または置換複素環、または、非置換または置換C1−C4アルキレンアリール、ここで、置換アルキル中の1個またはそれ以上の置換基は、F、C1−C6アルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環からなる群から独立して選択され、そして、置換フェニル、置換ナフチルおよび置換複素環中の1個またはそれ以上の置換基は、フェニル、ナフチル、複素環、−CF3、−CN、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、−NO2、−NR25R26、−SO2R25、−SO2NR25R26、−CONR25R26または−COR25からなる群から独立して選択され、ここで、R25およびR26は、独立して選択される水素およびC1−C4アルキルである]。
R4は、水素、非置換または置換C1−C6アルキル、非置換または置換フェニル、非置換または置換ナフチル、非置換または置換複素環、または、非置換または置換C1−C4アルキレンアリール、ここで、置換アルキル中の1個またはそれ以上の置換基は、F、C1−C6アルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環からなる群から独立して選択され、そして、置換フェニル、置換ナフチルおよび置換複素環中の1個またはそれ以上の置換基は、フェニル、ナフチル、複素環、−CF3、−CN、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、−NO2、−NR25R26、−SO2R25、−SO2NR25R26、−CONR25R26または−COR25からなる群から独立して選択され、ここで、R25およびR26は、独立して選択される水素およびC1−C4アルキルである]。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO01/19836およびUS2003/0119787(Meiji Seika Kaisha)に開示されている、下記式(VIII)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその水和物またはその溶媒和物が含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO01/19836で定義されている通り):
R1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表し;
R2およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表すか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、5員ないし7員の炭素環を形成していてもよく;
Xは、−CH2−、−O−または−NH−を表し;
R1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表し;
R2およびR3は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表すか、またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、5員ないし7員の炭素環を形成していてもよく;
Xは、−CH2−、−O−または−NH−を表し;
Aは、下記式(i):
[式中、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、−SR11基(R11は、アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表す)、SOR12基(R12は、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アミノ基または置換アミノ基を表す)またはSO2R13基(R13は、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アミノ基または置換アミノ基を表す)を表し;
mは、1ないし8の整数を表し;そして、−(C)m−は、飽和または不飽和炭素鎖を表す]
の基を表すか、または、
Aは、下記式(ii):
[式中、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基またはアミジノ基を表し;R24、R25、R26およびR27は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基または置換アミノ基を表し;pおよびqは、独立して、0ないし2の整数を表し;−(C)p−および−(C)q−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和炭素鎖を表し;そして、Bは、炭素環式基、置換炭素環式基;複素環式基または置換複素環式基を表す]
の基を表すか、または、
mは、1ないし8の整数を表し;そして、−(C)m−は、飽和または不飽和炭素鎖を表す]
の基を表すか、または、
Aは、下記式(ii):
の基を表すか、または、
Aは、下記式(iii):
[式中、R20は、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基またはアミジノ基を表し;R28およびR29は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し;nおよびoは、独立して、0ないし5の整数を表し;rは、0ないし4の整数を表し;−(C)r−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和の炭素鎖を表し;そして、Yは、CHまたは窒素原子を表す]
の基を表すか、または、
Aは、下記式(iv):
[式中、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基またはアミジノ基を表し;R30、R31、R32およびR33は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、オキソ基、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し;sは、0ないし3の整数を表し;tは、1ないし3の整数を表し;−(C)s−および−(C)t−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和の炭素鎖を表し;そして、Vは、−O−または−NH−を表す]
の基を表し;そして、
Eは、水素原子またはCH2CH2−を表し、一体となってピペリジン環基またはN−置換ピペリジン環基を形成している]。
の基を表すか、または、
Aは、下記式(iv):
の基を表し;そして、
Eは、水素原子またはCH2CH2−を表し、一体となってピペリジン環基またはN−置換ピペリジン環基を形成している]。
既知のTAFI阻害剤には、さらに、全体を出典明示により本明細書の一部とする Suzuki et al., 2004, 前出および米国特許第6,576,627号に開示されている、下記の化合物EF6265(Meiji Seika Kaisha)が含まれる。
既知のTAFI阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするWO02/14285(Pfizer)に開示されている、下記式(IX)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる:
[式中、以下の置換基は(WO02/14285で定義されている通り):
Xは、NまたはCHを表し;
Nは、0ないし3であり、
R1は、(a)C1−C6アルキル、直鎖または分枝鎖、(b)C1−C6アルケニル、直鎖または分枝鎖、(c)C1−C6アルキニル、直鎖または分枝鎖、(d)複素環、(e)芳香族性複素環、(f)アリール、(g)水素であり、該基(a)、(b)および(c)は、C3−C7シクロアルキル、アリール、芳香族性複素環、複素環、OR11、NR11R12、S(O)PR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、SO2NR11R12、ハロおよびNHSO2R11によりさらに置換されていることもあり、ここで、R1は、イミダゾール環のいずれの位置で結合していてもよく;
R2およびR3は、水素、C1−C6アルキルから各々独立して選択され、OR11、ハロによりさらに置換されていることもあるか、または、RおよびR3は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、C2−C6アルキレンであり;
R4は、水素、C1−C6アルキルであり、C3−C7シクロアルキル、アリール、OR11、ハロおよびR11によりさらに置換されていることもあるか、または、R4およびR10は一体となって連結を形成していてもよく、該連結はC1−C4アルキレンであり、OR11、ハロおよびR11によりさらに置換されていることもあり;
R5およびR6は、水素、アリール、C1−C6アルキルから選択され、該アルキルは、C3−C7シクロアルキル、芳香族性複素環、複素環、アリール、OR11、R11およびハロによりさらに置換されていることもあるか、または、R10およびR5またはR6のいずれかは、一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はC1−C3アルキレンであり、OR11、ハロR11およびアリールによりさらに置換されていることもあるか、または、R5またはR6は一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はC2−C6アルキレンであり;
Xは、NまたはCHを表し;
Nは、0ないし3であり、
R1は、(a)C1−C6アルキル、直鎖または分枝鎖、(b)C1−C6アルケニル、直鎖または分枝鎖、(c)C1−C6アルキニル、直鎖または分枝鎖、(d)複素環、(e)芳香族性複素環、(f)アリール、(g)水素であり、該基(a)、(b)および(c)は、C3−C7シクロアルキル、アリール、芳香族性複素環、複素環、OR11、NR11R12、S(O)PR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、SO2NR11R12、ハロおよびNHSO2R11によりさらに置換されていることもあり、ここで、R1は、イミダゾール環のいずれの位置で結合していてもよく;
R2およびR3は、水素、C1−C6アルキルから各々独立して選択され、OR11、ハロによりさらに置換されていることもあるか、または、RおよびR3は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、C2−C6アルキレンであり;
R4は、水素、C1−C6アルキルであり、C3−C7シクロアルキル、アリール、OR11、ハロおよびR11によりさらに置換されていることもあるか、または、R4およびR10は一体となって連結を形成していてもよく、該連結はC1−C4アルキレンであり、OR11、ハロおよびR11によりさらに置換されていることもあり;
R5およびR6は、水素、アリール、C1−C6アルキルから選択され、該アルキルは、C3−C7シクロアルキル、芳香族性複素環、複素環、アリール、OR11、R11およびハロによりさらに置換されていることもあるか、または、R10およびR5またはR6のいずれかは、一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はC1−C3アルキレンであり、OR11、ハロR11およびアリールによりさらに置換されていることもあるか、または、R5またはR6は一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はC2−C6アルキレンであり;
R7およびR8は、水素、C1−C6アルキルから独立して選択され、OR11、ハロ、アリールおよびR11によりさらに置換されていることもあるか、または、R7およびR8は一体となって連結を形成していてもよく、該連結はC2−C6アルキレンであり;
R9およびR10は、水素、C(NR11)NR11R12、C1−C6アルキルから独立して選択され、該アルキルは、OR11、ハロ、アリールおよびR11によりさらに置換されていることもあるか、または、R9およびR10は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、C2−C6アルキレンであり;
R11およびR12は、水素またはC1−C6アルキルから各々独立して選択されるか、または、NR11R12部分を形成している場合、R11およびR12は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結はC2−C6アルキレンであり;
pは、0、1または2であり;
ここで、
アリールは、6員ないし14員の芳香族性炭素環として定義され、R11、ハロ、OR11、NR11R12、NR11CO2R12、CO2R11、NR11SO2R12、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SO2NR11R12、C(O)NR11R12によりさらに置換されていることもあり;
芳香族性複素環は、O、SおよびNから各々独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有する5員ないし7員環として定義され、該複素環基は、OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、S(O)PR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12により置換されていることもあり;そして、
複素環は、O、SおよびNから各々独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有する3員ないし8員環として定義され、該環は、飽和または部分飽和であり、該複素環基は、OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、S(O)PR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12により置換されていることもある]。
R9およびR10は、水素、C(NR11)NR11R12、C1−C6アルキルから独立して選択され、該アルキルは、OR11、ハロ、アリールおよびR11によりさらに置換されていることもあるか、または、R9およびR10は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、C2−C6アルキレンであり;
R11およびR12は、水素またはC1−C6アルキルから各々独立して選択されるか、または、NR11R12部分を形成している場合、R11およびR12は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結はC2−C6アルキレンであり;
pは、0、1または2であり;
ここで、
アリールは、6員ないし14員の芳香族性炭素環として定義され、R11、ハロ、OR11、NR11R12、NR11CO2R12、CO2R11、NR11SO2R12、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SO2NR11R12、C(O)NR11R12によりさらに置換されていることもあり;
芳香族性複素環は、O、SおよびNから各々独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有する5員ないし7員環として定義され、該複素環基は、OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、S(O)PR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12により置換されていることもあり;そして、
複素環は、O、SおよびNから各々独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有する3員ないし8員環として定義され、該環は、飽和または部分飽和であり、該複素環基は、OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、S(O)PR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12により置換されていることもある]。
発明の詳細な説明
A.定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、断りの無い限り、以下の用語は下記に示す意味を有する:
用語「ある(a)」および「ある(an)」は、1またはそれ以上を意味する。
A.定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、断りの無い限り、以下の用語は下記に示す意味を有する:
用語「ある(a)」および「ある(an)」は、1またはそれ以上を意味する。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1個ないし8個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルキルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6により置換されていることもあり、ここで、各R6は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキル基を含有するラジカル(下記で定義する通り)について、置換は、アルキル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
「アルコキシ」は、式−ORa(式中、Raは、上記で定義した通りのアルキルラジカルである)のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ(イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ペントキシ、1,1−ジメチルエトキシ(t−ブトキシ)などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルコキシ基を含有するラジカル(下記で定義する通り)について、置換は、アルコキシ基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。アルコキシラジカル中のアルキルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
「アルキルチオ」は、式−SRa(式中、Raは、上記で定義した通りのアルキルラジカルである)のラジカル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、1−メチルエチルチオ(イソ−プロピルチオ)、n−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ(t−ブチルチオ)などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキルチオ基を含有するラジカル(下記で定義する通り)について、置換は、アルキルチオ基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。アルキルチオラジカル中のアルキルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の二重結合を含有し、2個ないし8個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合または二重結合により結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカル、例えば、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルケニルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6により置換されていることもあり、ここで、各R6は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルケニル基を含有するラジカル(下記で定義する通り)について、置換は、アルケニル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の三重結合を含有し、2個ないし8個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素鎖のラジカル、例えば、エチニル、プロプ−1−イニル、ブト−1−イニル、ペント−1−イニル、ペント−3−イニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルキニルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6により置換されていることもあり、ここで、各R6は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキニル基を含有するラジカル(下記で定義する通り)について、置換は、アルキニル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
「アリール」は、フェニルまたはナフチルラジカルを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「アラ」(「アラルキル」中のものなど)は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、−OR6(ヒドロキシおよびアルコキシを含む)、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)OR6、−R7−C(O)OR6、−C(O)−N(R6)2、−R7−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)(ここで、各R5、R6、R7およびR8は、上記の発明の要旨で定義した通りである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」は、式−RaRb(式中、Raは、上記で定義した通りのアルキルラジカルであり、Rbは、1個またはそれ以上の上記で定義した通りのアリールラジカルである)のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを表す。アリールラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
「アラルコキシ」は、式−ORd(式中、Rdは、上記で定義した通りのアラルキルラジカルである)のラジカル、例えば、ベンジルオキシなどを表す。アリールラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
「アラルケニル」は、式−RcRb(式中、Rcは、上記で定義した通りのアルケニルラジカルであり、Rbは、1個またはそれ以上の上記で定義した通りのアリールラジカルである)のラジカル、例えば、3−フェニルプロプ−1−エニルなどを表す。アリールラジカルおよびアルケニルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、1個ないし8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどを表す。アルキレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6(ここで、各R6は、上記の発明の要旨で定義した通りである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に、鎖内のいずれの2個の炭素を介して結合していてもよい。
「アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも1個の二重結合を含有し、2個ないし8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロプ−1−エニレン、ブト−1−エニレン、ペント−1−エニレン、ヘキサ−1,4−ジエニレンなどを表す。アルケニレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6(ここで、各R6は、上記の発明の要旨で定義した通りである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある。アルケニレン鎖は、分子の残りの部分に、鎖内のいずれの2個の炭素を介して結合していてもよい。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、3個ないし10個の炭素原子を有し、飽和しており、分子の残りの部分に単結合により結合している、安定な一価の単環式または二環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6(ここで、各R6は、発明の要旨で定義した通りである)からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるシクロアルキルラジカルを含むことを意図する。
「シクロアルキレン」は、炭素および水素原子のみからなり、3個ないし10個の炭素原子を有し、飽和しており、分子の残りの部分に2個の単結合により結合している、安定な二価の単環式または二環式炭化水素、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、デカリニレンなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「シクロアルキレン」は、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R6(ここで、各R6は、発明の要旨で定義した通りである)からなる群から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるシクロアルキレン部分を含むことを意図する。
「N−複素環」は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個ないし5個のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも1個は窒素である、安定な3員ないし15員の環式ラジカルを表す。本発明の目的上、N−複素環ラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る;そして、N−複素環ラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていることもある;窒素原子は、四級化されていることもある;そして、N−複素環ラジカルは、部分もしくは完全飽和または芳香族性であり得る。N−複素環ラジカルは、安定な化合物の創成をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。そのようなN−複素環ラジカルの例には、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、デカヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシドおよびチオモルホリニルスルホンが含まれるがこれらに限定されない。N−複素環ラジカル中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)OR6、−R7−C(O)OR6、−C(O)−N(R6)2、−R7−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)(ここで、各R5、R6、R7およびR8は、上記の発明の要旨で定義した通りである)により置換されていることもある。N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2(ここで、各R5、R6およびR7は、上記の発明の要旨で定義した通りである)により置換されていることもある。好ましいN−複素環ラジカルは、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはベンゾチアジアゾリルである。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表す。
「ハロアルキル」は、上記で定義した通りの1個またはそれ以上のハロラジカルにより置換されている上記で定義した通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどを表す。
「ハロアルキル」は、上記で定義した通りの1個またはそれ以上のハロラジカルにより置換されている上記で定義した通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどを表す。
「ハロアルコキシ」は、式−ORc(式中、Rcは、上記で定義した通りのハロアルキルラジカルである)のラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1−フルオロメチル−2−フルオロエトキシ、3−ブロモ−2−フルオロプロポキシ、1−ブロモメチル−2−ブロモエトキシなどを表す。
「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどが含まれる。
「任意的記載(場合により、てもよい、こともある、など)」は、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、その記載が当該事象または状況が起こる場合とそうではない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていることもあるアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、その記載が置換アリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「医薬的に許容し得る塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的または他の観点で有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成されている塩を表す。
「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的または他の観点で有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成されている塩を表す。
「医薬的に許容し得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的または他の観点で有害ではない塩を表す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することにより製造される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級および第3級アミン、天然産生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)アミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「TAFI」は、血漿プロカルボキシペプチダーゼBとしても知られている、トロンビンで活性化される線維素溶解阻害因子(Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)を表し、活性化されると、活性化TAFIまたはTAFIaと呼ばれる活性型塩基性カルボキシペプチダーゼをもたらす。TAFIaは、カルボキシペプチダーゼUまたはカルボキシペプチダーゼRとしても知られている。
「治療的有効量」は、それを必要としているヒトに投与されたとき、特に急性STEMIの処置に使用されたときに、心筋の再灌流およびPCIの容易化をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を表す。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、症状およびその重篤度、処置しようとするヒトの年齢などによって変動するが、当業者により自身の知識と本開示に照らして日常的に決定できる。
本明細書で使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、好ましくはヒトの病状を処置することを包含し、その病状は血栓の活動を特徴とし、以下を含む:
(i)特に、そのようなヒトにその症状の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない場合に、ヒトにおいてその症状が生じるのを防止すること;
(ii)その症状を阻害すること、即ち、その進行を停止すること;または、
(iii)その症状を軽減すること、即ち、症状の緩解を引き起こすこと。
(i)特に、そのようなヒトにその症状の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない場合に、ヒトにおいてその症状が生じるのを防止すること;
(ii)その症状を阻害すること、即ち、その進行を停止すること;または、
(iii)その症状を軽減すること、即ち、症状の緩解を引き起こすこと。
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、1個またはそれ以上の不斉中心を含有し得、故に、絶対立体化学の用語で(R)−または(S)−と、または、アミノ酸について(D)−または(L)−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体をもたらし得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルの出発材料またはキラルの試薬を使用して製造し得るか、または、逆相HPLCなどの常套の技法を使用して分割し得る。本明細書に記載の化合物は、オレフィンの二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、断りの無い限り、その化合物がEおよびZの両方の幾何異性体を含むことを企図する。同様に、全ての互変異性体も含まれることを企図する。
本明細書で使用される命名法は、I.U.P.A.C.命名法の改変形であり、本発明の化合物を酸部分の誘導体として本明細書において命名する。例えば、下記のR1が水素であり、R2が−P(O)(OH)−R7−N(H)−C(O)OR8(ここで、R7はヘキシルであり、R8はベンジルである)であり、R3が−C(O)OHであり、R4が3−グアニジノフェニルである式(III)の化合物、即ち、下記式:
の化合物は、本明細書では、2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキシル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)オキシエタン酸と命名される。断りのない限り、化合物の名称は、いかなる単一の立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または立体異性体の混合物も含むことを企図する。
本明細書において、式中の括弧の使用は、空間を節約するためである。従って、式中の括弧の使用は、括弧に含まれる基が、括弧に先行する原子に直接結合していることを示す。例えば、用語−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8は、以下の通りに描写できる:
B.本発明の有用性
本発明の化合物は、TAFIの阻害剤である。本発明によると、該化合物は、心筋の再灌流の増強および経皮的冠動脈形成術(PCI)の容易化に有用である。TAFI阻害剤の投与は、さらに内因性線維素溶解を増強し、それによりPCIに先立ち自発的再灌流を有する患者の割合を高めるとすると期待される。凝固または血小板の機能に影響を与えずに、TAFI阻害剤は、線維素溶解を増強すると期待される。
本発明の化合物は、TAFIの阻害剤である。本発明によると、該化合物は、心筋の再灌流の増強および経皮的冠動脈形成術(PCI)の容易化に有用である。TAFI阻害剤の投与は、さらに内因性線維素溶解を増強し、それによりPCIに先立ち自発的再灌流を有する患者の割合を高めるとすると期待される。凝固または血小板の機能に影響を与えずに、TAFI阻害剤は、線維素溶解を増強すると期待される。
本発明の化合物は、また、抗血栓剤(抗血小板剤、抗凝固剤および線維素溶解促進剤を含む)、降圧剤、異脂肪血症を処置するための物質(例えば、LIPITORTM などのスタチン類)、Xa因子阻害剤および抗不整脈薬(例えば、アミオダロンおよびジゴキシン)などであるがこれらに限定されない他の治療剤と併用および/または同時投与し得る。適する抗血栓剤には、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ワルファリン、未分画ヘパリン、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、テネクテプラーゼ(TNKase)、DSPA、ジピリダモール、REOPROTM、AGGRASTATTMおよびINTEGRIUNTMが含まれる。TAFI阻害剤は、抗血小板剤または抗凝固薬と共に与えられても、出血のリスクを高めないと期待される。
C.TAFI阻害剤の投与
本発明による処置において使用するための、純粋な形態または適切な医薬組成物におけるTAFI阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩の投与は、類似の用途に供する物質の投与に許容される様式のいずれかにより実施できる。本発明の医薬組成物は、組成物が患者に投与されることを可能にするいかなる形態にあってもよい。典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経腸、舌下、直腸、経膣および鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。用語「非経腸」には、本明細書で使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技法が含まれる。本発明の医薬組成物は、そこに含有される有効成分が、患者に組成物が投与されると、生体に利用可能になるように製剤化する。患者に投与される組成物は、1種またはそれ以上の投薬単位をとり得、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。そのような投薬形の実際の製造方法は、既知であるか、または、当業者に明らかである; 例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)参照。投与しようとする組成物は、いずれにせよ、血栓の活動、即ち、血栓の形成、または凝固性亢進を特徴とする病状の処置のために、本発明の教示に従い、治療的有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する。
本発明による処置において使用するための、純粋な形態または適切な医薬組成物におけるTAFI阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩の投与は、類似の用途に供する物質の投与に許容される様式のいずれかにより実施できる。本発明の医薬組成物は、組成物が患者に投与されることを可能にするいかなる形態にあってもよい。典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経腸、舌下、直腸、経膣および鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。用語「非経腸」には、本明細書で使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技法が含まれる。本発明の医薬組成物は、そこに含有される有効成分が、患者に組成物が投与されると、生体に利用可能になるように製剤化する。患者に投与される組成物は、1種またはそれ以上の投薬単位をとり得、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。そのような投薬形の実際の製造方法は、既知であるか、または、当業者に明らかである; 例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)参照。投与しようとする組成物は、いずれにせよ、血栓の活動、即ち、血栓の形成、または凝固性亢進を特徴とする病状の処置のために、本発明の教示に従い、治療的有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。ある態様では、組成物が例えば錠剤または散剤の形態であるように、担体は粒状である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口用シロップ剤、注射可能な液剤、または、例えば吸入投与において有用なエアゾール剤である。
経口投与を企図する場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体形のいずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体とみなされる形態に含まれる。
経口投与用の固体の組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどに製剤化し得る。そのような固体の組成物は、典型的には、1種またはそれ以上の不活性な希釈剤または食用担体を含有する。加えて、以下の1種またはそれ以上が存在し得る:結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは Sterotex;流動剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン;香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料;および着色剤。
医薬組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態にあるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含有し得る。
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であり得る。液体は、2つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与を企図するとき、好ましい組成物は、本化合物に加えて、1種またはそれ以上の甘味料、防腐剤、染料/着色剤および香味増強剤を含有する。注射による投与を企図する組成物では、1種またはそれ以上の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤および等張化剤が含まれ得る。
本発明の液体の医薬組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の同様の形態のいずれであっても、1種またはそれ以上の以下の補助剤を含み得る:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および張性(tonicity)を調節するための物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経腸用製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量のバイアルに封入できる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射可能医薬組成物は、好ましくは無菌である。
非経腸または経口投与を企図される本発明の液体状医薬組成物は、適する投与量を達成するような本発明の化合物の量を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中に少なくとも0.01%の本発明の化合物である。経口投与を企図するとき、この量は組成物の0.1ないし約70重量%で変動し得る。好ましい経口医薬組成物は、約4%ないし約50%の本発明の化合物を含有する。本発明による好ましい医薬組成物および製剤は、非経腸用投薬単位が0.01ないし1重量%の本発明の化合物を含有するように製造する。
本発明の医薬組成物は、局所投与を企図してもよく、その場合、担体は、液剤、乳剤、軟膏またはゲル基材を適当に含み得る。基材は、例えば、以下の1種またはそれ以上を含み得る:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、ミネラルオイル、水およびアルコールなどの希釈剤、並びに、乳化剤および安定化剤。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を企図するならば、組成物は、経皮パッチまたはイオン泳動装置を含み得る。局所用製剤は、約0.1ないし約10%w/v(重量/単位体積)の濃度の本発明の化合物を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、例えば直腸中で融解して薬物を放出する坐剤の形態で、直腸投与を企図し得る。直腸投与用の組成物は、適する非刺激性の賦形剤として、油性基材を含有し得る。そのような基材には、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが非限定的に含まれる。
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周りに被覆殻を形成する物質を含み得る。被覆殻を形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、セラックおよび他の腸溶性被覆剤から選択され得る。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル中に封入され得る。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それにより化合物の送達を補助する物質を含み得る。この能力で作用し得る適当な物質には、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが含まれる。
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤として投与できる投薬単位からなり得る。用語「エアゾール剤」は、コロイド状の性質のものから、加圧容器からなるシステムまで、様々なシステムを示すのに使用される。送達は、液化または圧縮ガスにより、または、有効成分を分配する適当なポンプシステムにより、行い得る。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分を送達するために、単相、二相または三相系で送達され得る。エアゾール剤の送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、副容器などが含まれ、これらは一体となってキットを形成していてもよい。当業者は、過度の実験をせずに、好ましいエアゾール剤を決定し得る。
固体、液体または気体形態のいずれでも、本発明の医薬組成物は、血栓の活動を特徴とする病状の処置に使用される1種またはそれ以上の既知の薬剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法論により製造し得る。例えば、注射により投与されることを企図する医薬組成物は、本発明の化合物を、溶液を形成するように水と合わせることにより製造できる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、水性送達系中の化合物の溶解または均一な懸濁を促進するように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、治療的有効量で投与され、それは、用いる特定の化合物の活性;化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;投与の様式および時間;排出速度;薬物の組合せ;特定の病状の重篤さ;および治療を受ける患者(ホスト)を含む様々な要因によって変動し得る。一般的に、治療的に有効な1日の用量は、約0.14mgないし約14.3mg/体重kg/日;好ましくは、約0.7mgないし約10mg/体重kg/日;そして、最も好ましくは、約1.4mgないし約7.2mg/体重kg/日の本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。例えば、70kgのヒトに投与するために、投与量の範囲は、約10mgないし約1.0g/日、好ましくは、約50mgないし約700mg/日、そして最も好ましくは、約100mgないし約500mg/日の本発明の化合物または医薬的に許容し得る塩である。
D.好ましい実施態様
上記の発明の要旨に記載した本発明の化合物の中で、いくつかの化合物群が特に好ましい。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、好ましい群は、
R1が水素であり;
R2が−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
上記の発明の要旨に記載した本発明の化合物の中で、いくつかの化合物群が特に好ましい。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、好ましい群は、
R1が水素であり;
R2が−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6、または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
この好ましい化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
R1が水素であり;
R2が−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7が直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
R1が水素であり;
R2が−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7が直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
式(I)の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(4−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;および
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸。
2−(4−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;および
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸。
上記の好ましい式(I)の化合物群の中で、他の好ましい下位群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、3(4)−ピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルラジカル中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
R1が水素であり;
R2が、−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、3(4)−ピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルラジカル中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7は、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
式(I)の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−アミジノピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(1−イミノエチル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(アミノメチルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(ピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸;および、
2−(1−アミジノピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸。
2−(ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−アミジノピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(1−イミノエチル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(アミノメチルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(ピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸;および、
2−(1−アミジノピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
この好ましい化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
各R7が、独立して、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
各R7が、独立して、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物の下位群である。
式(I)の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−3−ホスホノプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−メチルペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロプ−2−エニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニルメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸メチルエステル;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−フェニルエチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−(メチルカルボニル)エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−3−ホスホノプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−メチルペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロプ−2−エニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニルメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸メチルエステル;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−フェニルエチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−(メチルカルボニル)エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6(式中、R6は、アルキル、アリールまたはアラルキルである)であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)(ここで、各R6は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6(式中、R6は、アルキル、アリールまたはアラルキルである)であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)(ここで、各R6は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
この式(I)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および、
2−(3−(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル。
2−(3−(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および、
2−(3−(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
この式(I)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および、
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル。
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および、
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物群である。
この化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物の下位群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物の下位群である。
この好ましい化合物の下位群の中で、好ましいクラスは、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
この好ましい式(I)の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、t−ブチルエステル;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(ナフト−1−イル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−(4−メトキシフェニル)プロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(4−メトキシフェニル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ベンジルオキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルブチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(ナフト−1−イル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−(4−メトキシフェニル)プロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(4−メトキシフェニル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ベンジルオキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルブチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
この式(I)の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ナフト−1−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−プロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−ペンチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(フェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ナフト−1−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−プロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−ペンチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(フェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が−R7−N(R6)−C(O)OR8である、
式(I)の化合物のクラスである。
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が−R7−N(R6)−C(O)OR8である、
式(I)の化合物のクラスである。
この式(I)の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニル−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノプロピル−スルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸である。
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(I)の化合物のクラスである。
この式(I)の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(チエン−2−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンゾチアジアゾリルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(チエン−2−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンゾチアジアゾリルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(I)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、非置換フェニルまたは非置換N−複素環であり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、非置換フェニルまたは非置換N−複素環であり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(I)の化合物群である。
この式(I)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−フェニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)−プロパン酸;
2−テトラヒドロイソキノリニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−フェニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)−プロパン酸;
2−テトラヒドロイソキノリニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(II)の化合物の中で、好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(II)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式(II)の化合物群である。
この式(II)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルアミノチオカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルアミノチオカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(II)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(II)の化合物群である。
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(II)の化合物群である。
この式(II)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(II)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3がテトラゾルであり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3がテトラゾルであり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、またはN−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(II)の化合物群である。
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、またはN−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
式(II)の化合物群である。
この式(II)の化合物群の中で、好ましい化合物は、2−メチル−1−[1−(3−グアニジノフェニル)−1−テトラゾリルメトキシ](ヒドロキシ)ホスフィノイル−プロピルカルバミン酸、ベンジルエステルである。
上記の発明の要旨に記載した式(III)の化合物の中で、好ましい群は、式中、
Xが−O−であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物である。
Xが−O−であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物である。
この式(III)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキシル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−クロロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−フェニルメチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−シクロヘキシルメチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−メチル−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(グアニジノメチル)フェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(1−イミノエチルアミノフェニル))−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(エトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(2,2−ジメチルプロピルカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキシル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−クロロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−フェニルメチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−シクロヘキシルメチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−メチル−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(グアニジノメチル)フェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(1−イミノエチルアミノフェニル))−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(エトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(2,2−ジメチルプロピルカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(III)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Xが−O−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
Xが−O−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
この式(III)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−フェニルカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピル−カルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピル−カルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−フェニルカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピル−カルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピル−カルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(III)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Xが−CH2−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
Xが−CH2−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
この式(III)の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(ヒドラジノカルボニル)フェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(ヒドラジノカルボニル)フェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
上記の発明の要旨に記載した式(III)の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Xが−CH2−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
Xが−CH2−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式(III)の化合物群である。
この式(III)の化合物中、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される:
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)−カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸。
実施例
本発明のTAFI阻害剤を、線維素溶解の強化(それは、STEMI患者において心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする)における本発明の医薬組成物の有用性を立証するために、4つのインビボ効力モデルで試験した:1)ラット大腿動脈血栓症モデル;2)イヌ大腿動脈血栓症モデル;3)ウサギ頸静脈血栓症モデル;および4)ラット肺フィブリン沈着モデル。
本発明のTAFI阻害剤を、線維素溶解の強化(それは、STEMI患者において心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にする)における本発明の医薬組成物の有用性を立証するために、4つのインビボ効力モデルで試験した:1)ラット大腿動脈血栓症モデル;2)イヌ大腿動脈血栓症モデル;3)ウサギ頸静脈血栓症モデル;および4)ラット肺フィブリン沈着モデル。
実施例1:ラット大腿動脈血栓症モデル
ラット大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なTAFI阻害剤のi.v.投与によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを立証した。ローズベンガル(rose Bengal)を静脈内に与え、続いて光を照射することにより、安定な閉塞性血栓を形成させた。照射部位で生成されるフリーラジカルは、内皮の損傷をもたらし、それは閉塞性血栓を引き起こす。血栓性閉塞および有効な線維素溶解(再灌流)を、ドップラー血流計(Doppler flow probe)で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、閾値用量のtPAを使用して、PCIを受けるSTEMI患者において観察される内因性線維素溶解活性を模倣した(自発的再灌流の割合16−25%)。選択されたtPAの閾値用量は、13%と低い再灌流の割合をもたらした。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、2つの用量(3および10mg/kg)の本発明のTAFI阻害剤、(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。
ラット大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なTAFI阻害剤のi.v.投与によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを立証した。ローズベンガル(rose Bengal)を静脈内に与え、続いて光を照射することにより、安定な閉塞性血栓を形成させた。照射部位で生成されるフリーラジカルは、内皮の損傷をもたらし、それは閉塞性血栓を引き起こす。血栓性閉塞および有効な線維素溶解(再灌流)を、ドップラー血流計(Doppler flow probe)で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、閾値用量のtPAを使用して、PCIを受けるSTEMI患者において観察される内因性線維素溶解活性を模倣した(自発的再灌流の割合16−25%)。選択されたtPAの閾値用量は、13%と低い再灌流の割合をもたらした。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、2つの用量(3および10mg/kg)の本発明のTAFI阻害剤、(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。
オスの Wistar ラット(241−270g)をペントバルビタールナトリウムで麻酔した。右大腿動脈の一部を注意深く単離し、血流を監視するためにパルスドップラー血流計を設置した。左頸動脈、両方の頸静脈および左大腿静脈を、各々、血圧および心拍数を監視するために、tPA、ローズベンガルおよびTAFI阻害剤の注射のために、ポリエチレンチューブでカニューレ挿入した。実験の間に、血流、血圧および心拍数をサーマルレコーダーで継続的に記録した。ローズベンガルのボーラス注射およびそれに続く光の照射により、閉塞性血栓を右大腿動脈に誘導した。閉塞性血栓は、ローズベンガルの注射および照射開始の約6分後に観察された。
tPA用量応答研究:
tPA用量応答のために、ラットを以下の通りに4つの群に割り当てた:
(1)媒体(塩水;n=8)
(2)tPA(72μg/kg/分=250万I.U./kg/hr;n=8)
(3)tPA(115μg/kg/分=400万I.U./kg/hr;n=10)
(4)tPA(230μg/kg/分=800万I.U./kg/hr;n=8)
tPAまたは媒体を、閉塞性血栓の形成の10分後に開始して、右頸静脈を介して注入し、注入を60分間継続した。再灌流の発生は、媒体群および72、115および230μg/kg/分のtPA処置群について、各々0/8、1/8、5/10および6/8であった。再灌流の発生は、tPA用量依存的に増加した(p<0.01、累積カイ二乗検定)。この研究は、再灌流の発生が、このモデルで血栓溶解剤の効果を評価するために有用な尺度であることを立証した。結果は、72μg/kg/分のtPAが、閾値の線維素溶解用量であり、230μg/kg/分のtPAが準最大用量であることを立証した。
tPA用量応答のために、ラットを以下の通りに4つの群に割り当てた:
(1)媒体(塩水;n=8)
(2)tPA(72μg/kg/分=250万I.U./kg/hr;n=8)
(3)tPA(115μg/kg/分=400万I.U./kg/hr;n=10)
(4)tPA(230μg/kg/分=800万I.U./kg/hr;n=8)
tPAまたは媒体を、閉塞性血栓の形成の10分後に開始して、右頸静脈を介して注入し、注入を60分間継続した。再灌流の発生は、媒体群および72、115および230μg/kg/分のtPA処置群について、各々0/8、1/8、5/10および6/8であった。再灌流の発生は、tPA用量依存的に増加した(p<0.01、累積カイ二乗検定)。この研究は、再灌流の発生が、このモデルで血栓溶解剤の効果を評価するために有用な尺度であることを立証した。結果は、72μg/kg/分のtPAが、閾値の線維素溶解用量であり、230μg/kg/分のtPAが準最大用量であることを立証した。
TAFI阻害剤の効力の研究:
TAFI阻害剤の効力の研究のために、ラットを以下の通りに3つの群に割り当てた:
(1)tPA閾値(72μg/kg/分、n=16)
(2)低用量のTAFI阻害剤(3mg/kg+0.03mg/kg/分)およびtPA閾値(72μg/kg/分)(n=8)
(3)高用量のTAFI阻害剤(10mg/kg+0.10mg/kg/分)およびtPA閾値(72μg/kg/分)(n=8)
TAFI阻害剤の効力の研究のために、ラットを以下の通りに3つの群に割り当てた:
(1)tPA閾値(72μg/kg/分、n=16)
(2)低用量のTAFI阻害剤(3mg/kg+0.03mg/kg/分)およびtPA閾値(72μg/kg/分)(n=8)
(3)高用量のTAFI阻害剤(10mg/kg+0.10mg/kg/分)およびtPA閾値(72μg/kg/分)(n=8)
左大腿静脈を介するTAFI阻害剤または媒体の投与を、閉塞性血栓の形成の10分後に開始する右頸静脈を介するtPAと同時に開始し、両方とも1分間のボーラスおよび59分間の注入として与えた。注入の終了時に、血漿薬物濃度のアッセイのために、下大静脈から血液を採取した。再灌流の発生を薬物の効力の指標として使用した。
再灌流の発生は、tPA閾値用量(72μg/kg/分)群、低TAFI阻害剤用量(3mg/kg+0.03mg/kg/分)+tPA閾値用量群、および高TAFI阻害剤用量(10mg/kg+0.10mg/kg/分)+tPA閾値用量群について、各々2/16、2/8および5/8であった(表1)。高用量TAFI阻害剤+tPA閾値用量の組合せは、tPA閾値用量単独と比較して、再灌流の発生を有意に高めた(p=0.02、フィッシャーの正確確率検定)。この線維素溶解活性の増強は、高用量tPA単独(115ないし230μg/kg/分)のものと同様であった。
実施例2:イヌ大腿動脈血栓症モデル
イヌ大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なTAFI阻害剤のi.v.投与によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを試験した。FeCl2を使用して化学的に動脈壁を傷つけ、安定な閉塞性血栓を形成させた。血栓性閉塞および再灌流(有効な線維素溶解)を、ドップラー血流計で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、準最大用量のtPAを使用して、ベースラインの活性を増強した。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、2つの用量(1および10mg/kg)の本発明のTAFI阻害剤、(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。一連の標準的創傷(角質の切断)の後に出血が止まるのに必要とされる時間を測定することにより、出血性向を測定した。
イヌ大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なTAFI阻害剤のi.v.投与によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを試験した。FeCl2を使用して化学的に動脈壁を傷つけ、安定な閉塞性血栓を形成させた。血栓性閉塞および再灌流(有効な線維素溶解)を、ドップラー血流計で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、準最大用量のtPAを使用して、ベースラインの活性を増強した。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、2つの用量(1および10mg/kg)の本発明のTAFI阻害剤、(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。一連の標準的創傷(角質の切断)の後に出血が止まるのに必要とされる時間を測定することにより、出血性向を測定した。
オスのビーグル犬(8−12kg)を、イソフルラン(2−3%)で麻酔した。大腿動脈を単離し、Transonic 血流計(2.5SB)を血管の周囲に設置した。tPAおよびTAFI阻害剤/媒体の投与のために、左右の頸静脈をカテーテル処置した。実験の間に、大腿動脈血流、全身的血圧、心拍数および呼吸パターンを監視し、データ取得システムで記録した。爪切りを使用して左前肢の爪の角質を切断することにより(末端から約3mm)、出血を誘導した。血液を濾紙の紙片に吸い取らせた。切り傷が出血を止めるのにかかる時間を、一次出血時間として記録した。
血行動態的パラメーターの安定化後、血液サンプルを薬物レベルのために採取した。10%FeCl2に浸した濾紙(5x6mm)を、単離した大腿動脈に10分間載せ、内皮を局所的に化学的に傷つけた。これは、血管の内側に漸進的な血栓性閉塞の形成を引き起こし、それは、大腿動脈を完全に閉塞させた(血流=0)。第2の血液サンプルを閉塞の25分後に採取した。閉塞の40分後に開始して、tPAをボーラス注射し(全用量の1/10)、続いて30分間注入した(全用量の9/10)。出血時間を測定し、血液サンプルをtPA注入開始の20分後に採取した。全ての実験的観察を60分間継続し、その時間でtPA注入を停止し、最終血液サンプルを採取した。
あるtPA用量(10μg/kg/分)を全ての動物に使用して、ベースラインの線維素溶解活性を増強した。1つのイヌ群(Pre)では、FeCl2適用の10分前にTAFI阻害剤または媒体(塩水)を投与した。他の群(Post)では、TAFI阻害剤を大腿動脈閉塞の30分後に投与した。TAFI阻害剤(1または10mg/kg)または塩水(1ml/kg)をボーラス注射し、続いて継続的に注入した(0.2または2mg/kg/h、25μl/kg/分の速度で)。
LC/MS/MS技法を使用して、血漿薬物濃度を測定した。全身的プラスミン活性化のインジケーターであるエクスビボのα2−抗プラスミンを、比色定量アッセイにより測定した。外因的に活性化したTAFI(10nM)を、ブランクの血漿に添加し、比色定量アッセイによるTAFI活性を100%と定義した。TAFI阻害剤を投与したイヌの血漿を同様に処理し、結果をスパイクされたTAFI活性の阻害割合として表した。
出血時間は、tPAにより用量依存的に延長された(表2)。用量10μg/kg/分のtPAは、イヌの50%で再灌流を誘導し、それは、有意な処置効果を検出するダイナミック・レンジを狭めた。10μg/kgのtPAと併用すると、血栓の誘導前に与えられた10mg/kgのTAFI阻害剤は、再灌流の割合を100%のイヌにまで高めた。この有意な再灌流発生の増加は、さらなる出血時間の延長を伴わなかった。しかしながら、TAFI阻害剤による予処置は、対照群(38.6±2.7分、n=10)と比較して、FeCl2により誘導される閉塞までの時間(31.1±3.9分、n=6、p=ns)に有意に影響しなかった。
血栓の誘導後に1mg/kgで与えられたTAFI阻害剤は、再灌流の発生に対して効果がなかった(50%、n=6)。血栓形成後に投与された10mg/kgの用量は、再灌流を50%から67%に高めた;しかしながら、その差は統計的に有意ではなかった(n=6)(表2)。
全身的プラスミン活性化のインジケーターであるα2−抗プラスミンの活性は、tPAにより用量依存的に低下した。血栓形成の前または後に投与されたTAFI阻害剤は、tPAの注入により誘導されるα2−抗プラスミンの活性の阻害を変化させなかった。
実施例3:ウサギ頸静脈血栓症モデル
ウサギ頸静脈血栓症モデルを使用して、tPAと組み合わせた強力かつ選択的なTAFI阻害剤によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを立証した。血栓症をエクスビボで起こし、頸静脈に導入した。処置化合物を血栓形成および導入の後に動物に投与した。研究終了時の血塊の重量を測定することにより、線維素溶解を評価した。予備的研究は、閾値用量のtPAと組み合わせたTAFI阻害剤による線維素溶解の増強は、3倍高い用量のtPA単独で観察されるものと同様であることを示した。閾値用量のtPAを、本発明のTAFI阻害剤である(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートまたはペプチド性TAFI阻害剤であるCPI(これは、このモデルにおいてTAFI阻害の効果を確認するための正の対照として使用した)のいずれかと組み合わせた。
ウサギ頸静脈血栓症モデルを使用して、tPAと組み合わせた強力かつ選択的なTAFI阻害剤によるTAFI阻害が線維素溶解を強化することを立証した。血栓症をエクスビボで起こし、頸静脈に導入した。処置化合物を血栓形成および導入の後に動物に投与した。研究終了時の血塊の重量を測定することにより、線維素溶解を評価した。予備的研究は、閾値用量のtPAと組み合わせたTAFI阻害剤による線維素溶解の増強は、3倍高い用量のtPA単独で観察されるものと同様であることを示した。閾値用量のtPAを、本発明のTAFI阻害剤である(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートまたはペプチド性TAFI阻害剤であるCPI(これは、このモデルにおいてTAFI阻害の効果を確認するための正の対照として使用した)のいずれかと組み合わせた。
オスのニュージーランドホワイトウサギ(2.35−3.14kg)を、イソフルランを使用して麻酔した。頸静脈の一部を結紮糸で単離し、クエン酸処理自己血およびトロンボプラスチンの混合物を注射して血栓形成を誘導した。結紮の解放および血栓溶解処置の開始に先立ち、単離された血管節中で形成された血栓を30分間発達させた。
この研究に使用したtPAおよびCPIの用量は、tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)が閾値の線維素溶解用量であり、3倍高い用量のtPA(30μg/kg+200μg/kg/hr)が最大有効用量であることを立証した4つの過去の研究に基づいた。
ウサギを以下の処置群に分けた(一群当たり10−12匹の動物):
(1)媒体;リン酸緩衝塩水(PBS)
(2)閾値の線維素溶解用量のtPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(3)CPI(500μg/kg+300μg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(4)低用量TAFI阻害剤(0.3mg/kg+0.14mg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(5)高用量TAFI阻害剤(3mg/kg+1.4mg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(6)最大有効用量のtPA(30μg/kg+200μg/kg/hr)
ウサギを以下の処置群に分けた(一群当たり10−12匹の動物):
(1)媒体;リン酸緩衝塩水(PBS)
(2)閾値の線維素溶解用量のtPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(3)CPI(500μg/kg+300μg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(4)低用量TAFI阻害剤(0.3mg/kg+0.14mg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(5)高用量TAFI阻害剤(3mg/kg+1.4mg/kg/hr)+低用量tPA(10μg/kg+67μg/kg/hr)
(6)最大有効用量のtPA(30μg/kg+200μg/kg/hr)
結紮の解放前(時間=0)および血栓溶解処置の1、10、30、60および90分後にTAFI阻害剤の結晶薬物レベルを測定するために、血液サンプルを左頸静脈から採取した。右耳翼辺縁静脈(marginal ear vein)を介して、CPI、TAFI阻害剤、tPAまたは媒体をボーラス注射で投与し、続いて90分間一定に注入した。90分間の終了時に、ウサギを安楽死させ、湿重量および乾燥重量の決定のために血栓を取り出した。湿重量または乾燥重量のいずれを分析に利用するかに拘わらず、全処置群の相対的効果は同じであったので、湿重量のみを今後の議論に使用する。出血リスクの評価を、血栓溶解処置前および研究終了時に実施した指の爪の切断からの血液損失重量を測定することにより見積もった。最初の止血後の、過去の部位からの再出血も記録した。
様々な処置群における血栓重量の差異を比較するために、ANOVA、続いてLSD検定を使用して、データを分析した。媒体処置動物(群1)では、血栓重量は平均98±9mgであった。低用量tPA処置動物(群2)では、血栓重量はより低い傾向にあった(80±11mg);しかしながら、この変化は媒体処置動物と有意に異なるものではなかった。CPI(群3)またはTAFI阻害剤(群4または5)を低用量tPAと共に与えると、tPAの閾値の効果は増強され、媒体処置群と比較すると、血栓重量における有意な減少が観察された。このtPAの線維素溶解活性の増強は、CPI群(68±10mg)および低用量TAFI阻害剤群(63±10mg)について、高用量TAFI阻害剤群(56±13mg)で得られる結果と同様であった。高用量tPAで処置した動物(群6)において、媒体および低用量tPA群の両方と比較して、血栓重量の有意な減少(41±7mg)が観察された。
結論として、TAFI阻害剤またはCPIと閾値用量のtPAとの組合せは、線維素溶解の増強をもたらした。効果の大きさは、3倍高い用量のtPAで観察されるものと同様であった。このモデルでは、血栓重量にかなりの変動があったが、データは、強力かつ選択的なTAFI阻害剤(TAFI阻害剤)によるTAFI阻害が閾値用量のtPAの線維素溶解活性を増強することを立証した。
実施例4:ラット肺フィブリン沈着モデル
このモデルを使用して、内因性TAFIの阻害が線維素溶解を増強できるという仮説を試験した。トロンビン様酵素のバトロキソビンを使用して、フィブリノーゲンをフィブリンに加水分解する。それは、組織、特に肺に沈着する。組織沈着に続き、フィブリンはフィブリン分解産物に分解され、血液に戻る。この研究では、125I−標識フィブリノーゲンが与えられ、バトロキソビン注射後の125Iの血液から組織への移動(125I−フィブリノーゲンからの125I−フィブリンの生成)および血液への逆行(125I−フィブリンからの125I−フィブリン分解産物の生成)により、フィブリンの組織蓄積およびその後の線維素溶解を評価した。LPSは、TAFIを含む線維素溶解活性を阻害できる多数の内因性因子の放出を刺激することが知られているので、肺における自発的線維素溶解を防止する。
このモデルを使用して、内因性TAFIの阻害が線維素溶解を増強できるという仮説を試験した。トロンビン様酵素のバトロキソビンを使用して、フィブリノーゲンをフィブリンに加水分解する。それは、組織、特に肺に沈着する。組織沈着に続き、フィブリンはフィブリン分解産物に分解され、血液に戻る。この研究では、125I−標識フィブリノーゲンが与えられ、バトロキソビン注射後の125Iの血液から組織への移動(125I−フィブリノーゲンからの125I−フィブリンの生成)および血液への逆行(125I−フィブリンからの125I−フィブリン分解産物の生成)により、フィブリンの組織蓄積およびその後の線維素溶解を評価した。LPSは、TAFIを含む線維素溶解活性を阻害できる多数の内因性因子の放出を刺激することが知られているので、肺における自発的線維素溶解を防止する。
オスの Sprague-Dawley ラット(300−350g)を、無作為に3群に分けた:
(1)非処置(対照)
(2)LPS処置
(3)LPS+TAFI阻害剤処置
(1)非処置(対照)
(2)LPS処置
(3)LPS+TAFI阻害剤処置
LPS(0.5mg/kg、iv)を受容すると割り当てられた動物を、バトロキソビン注射の3時間前に注射した。バトロキソビン注射の20分前に、全動物をペントバルビタール(65mg/kg、ip)で麻酔し、塩水を満たしたカテーテルを、血液採取および薬物注射のために各々右頸動脈および左頸静脈に設置した。125I−フィブリノーゲン(1mCi)を、バトロキソビン注射の10分前に全動物に投与し、TAFl阻害剤(10mg/kg)を受容すると割り当てられた動物をバトロキソビンの5分前に注射した。ラットをバトロキソビン注射の5または30分後に殺した。
本発明のTAFI阻害剤である(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸トリフルオロアセテートを用い、このモデルで試験して、以下の結果が得られた:対照では、バトロキソビンの静脈内注射は、5分で循環している125Iの〜80%の組織への迅速な移動を誘導した。5分でのCPM比の上昇により示される通り、血液から失われた125Iのかなりの部分が肺に入った。バトロキソビン注射の30分後、失われたヨウ素の〜50%が循環に戻り、肺のCPMは5分での値の〜10%に低下した。このことは、肺に蓄積したフィブリンの迅速な分解を示す。
LPS処置ラットでは、5分での血液の反応性は、組織に移動した125Iの部分に対する大きな影響を伴わず、対照動物の血液におけるものよりわずかに高かった。バトロキソビン注射の5分後、LPS処置および対照のラットの肺において、放射活性の差異は見られなかった。しかしながら、高い肺のカウントを伴う血液の放射活性の有意な減少がLPS処置ラットにおいて30分で検出された。このことは、線維素溶解が損なわれたことを示す。
LPS処置ラットに同時投与されたTAFI阻害剤は、LPS処置ラットと比べて血液または肺のいずれでも5分で放射活性の読み取りを変化させなかった。しかしながら、TAFI阻害剤は、LPSに誘導される血液CPMの回復を防止し、30分での肺における125Iの保持をもたらした。実際に、対照およびLPS+TAFI阻害剤処置ラットの肺のCPMは、相互に30分で差異がなかった。このことは、本発明のTAFI阻害剤がLPSに誘導される線維素溶解の減損の防止に有効であることを示す。
Claims (50)
- 心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアラルケニルであり;
R2は、−SH、−S−C(O)−R8、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることができない]。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項1に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が、−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項2に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(4−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸;および、
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−メルカプトプロパン酸
からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−SHまたは−S−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、3(4)−ピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルラジカル中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項2に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−アミジノピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(1−イミノエチル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(1−(アミノメチルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−3−メルカプトプロパン酸;
2−(ピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸;および、
2−(1−アミジノピペリジン−3−イル)−3−メルカプトプロパン酸
からなる群から選択される、請求項5に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R6)−C(O)−R7−N(R62)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項1に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、ハロ、ニトロ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
各R7が、独立して、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項7に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−ホスホノプロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((4−メチルペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((3−フェニルプロプ−2−エニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((フェニルメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((ペンチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸メチルエステル;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−フェニルエチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((2−(メチルカルボニル)エチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6(ここで、R6は、アルキル、アリールまたはアラルキルである)であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)(ここで、各R6は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項1に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項1に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル;および、
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸t−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4が、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項1に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、またはN−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項14に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項15に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、メチルエステル;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R/S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1R)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2R)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
(2S)−2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−(((1S)−1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(エトキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、t−ブチルエステル;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(ナフト−1−イル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−(4−メトキシフェニル)プロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−(4−メトキシフェニル)エチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ベンジルオキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−アミノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(3−フェニルプロピルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルブチルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸、
からなる群から選択される、請求項16に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項15に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ナフト−1−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−プロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−ペンチルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(4−フェニルフェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(フェニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が−R7−N(R6)−C(O)OR8である、
請求項15に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(3−フェニル−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノプロピルスルホニル)−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸である、請求項20に記載の使用。
- 式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8;−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6および−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項15に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(チエン−2−イルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンゾチアジアゾリルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項22に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;
R3が−C(O)OR6であり;
R4が、非置換フェニルまたは非置換N−複素環であり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、アリール、−N(R6)2または−C(O)OR6により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;そして、
R8が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項1に記載の使用。 - 式(I)の化合物が、
2−フェニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)−プロパン酸;および、
2−テトラヒドロイソキノリニル−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項24に記載の使用。 - 患者への化合物の投与が、PCIに先立つものである、請求項1に記載の使用。
- 化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項1に記載の使用。
- 心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式(II)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3は、テトラゾル、−C(O)OR6、−C(O)O−R7−OC(O)R5、−S(O)OR5、−S(O)2OR5、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6または−B(OR5)2であり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4は、N−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9は、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)であり;
但し、R3が−C(O)OHであるとき、または、R4が置換アリールまたは置換N−複素環であるとき、R2は−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(H)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であることはできない]。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項28に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((フェニル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルアミノチオカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸
からなる群から選択される、請求項29に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9であり;
R3が、テトラゾル、−C(O)OR6または−C(O)O−R7−OC(O)R5であり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、またはアラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項28に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルスルホニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸
からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。 - 式中、
R1が水素であり;
R2が、−P(O)(OR5)2、−P(O)(OR5)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R6)2、−P(O)(OR5)−R7−C(O)−R8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−S(O)2−R9または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(S)−N(R6)2であり;
R3がテトラゾルであり;
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4がN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7が、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;
各R8が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;そして、
R9が、−R7N(R6)C(O)OR8、ハロアルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アルケニル(ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アリール(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルキル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、アラルケニル(ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)、または、N−複素環(アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−N(R6)2、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2または−N(R6)C(O)R6により置換されていることもある)である、
請求項28に記載の使用。 - 式(II)の化合物が、2−メチル−1−[1−(3−グアニジノフェニル)−1−テトラゾリルメトキシ](ヒドロキシ)ホスフィノイル−プロピルカルバミン酸、ベンジルエステルである、請求項33に記載の使用。
- 患者への化合物の投与が、PCIに先立つものである、請求項28に記載の使用。
- 化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項28に記載の使用。
- 心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式(III)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用:
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり;
R2は、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり、
R3は−C(O)OHであり;
R4は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−OR6、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか;
または、R4はN−複素環であり、ここで、N−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2または−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)により置換されていることもあるか、または、N−複素環中の窒素原子は、−C(NR5)−N(R5)2、−C(NR5)−R6、−C(O)−N(R6)2または−C(O)−R7−N(R6)2により置換されていることもあり;
各R5は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
各R6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり;
各R7は、独立して、シクロアルキレン(アルキルにより置換されていることもある)、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖(ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−N(R6)2、−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2により置換されていることもある)であり;そして、
各R8は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである]。 - 式中:
Xが−O−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項37に記載の使用。 - 式(III)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキシル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−アミノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−クロロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−フェニルメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−1−シクロヘキシルメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(2−メチル−3−グアニジノフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(グアニジノメチル)フェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(1−イミノエチルアミノフェニル))−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(エトキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(イソプロポキシカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−(2,2−ジメチルプロピルカルボニルアミノ)メチルフェニル)−2−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−((1−(2−フェニルエテニルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ)エタン酸
からなる群から選択される、請求項38に記載の使用。 - 式中、
Xが−O−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項37に記載の使用。 - 式(III)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(2−フルオロ−3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−フェニルカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−エトキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−2−[(1−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイルオキシ]エタン酸
から選択される、請求項40に記載の使用。 - 式中、
Xが−CH2−であり;
R2が、−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)R6または−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項37に記載の使用。 - 式(III)の化合物が、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(メチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(ヒドラジノカルボニル)フェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノエチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)−プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−メチルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)−プロパン酸;
2−(3−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(2−クロロ−5−グアニジノフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)(ヒドロキシ)−ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−(アミノ)メチルフェニル)−3−((1−(2−フェニルエチルカルボニル)アミノ−2−メチルプロピル)−(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項42に記載の使用。 - 式中、
Xが−CH2−であり;
R2が−P(O)(OR5)−R7−N(R5)−C(O)−R7−N(R5)−C(O)OR8であり;そして、
R4が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−N(R6)2、−R7−N(R6)2、−N(R6)−C(O)OR8、−R7−N(R6)−C(O)OR8、−N(R6)−C(O)−R6、−R7−N(R6)−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)2、−C(O)−N(R6)−N(R6)2、−C(O)−R7−N(R6)2、−N(R5)−C(NR5)−N(R5)2、−N(R5)−C(O)−N(R6)2および−N(R5)−C(O)−R7−N(R6 2)からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項37に記載の使用。 - 式(III)の化合物が、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸;および、
2−(3−グアニジノフェニル)−3−(((1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−フェニルエチル)カルボニルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィノイル)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項44に記載の使用。 - 患者への化合物の投与が、PCIに先立つものである、請求項37に記載の使用。
- 化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項37に記載の使用。
- 心筋の再灌流を増強し、PCIを容易にするための、TAFI阻害剤の使用。
- 患者への化合物の投与が、PCIに先立つものである、請求項48に記載の使用。
- 化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項49に記載の使用。
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