JP2008535896A - 薬物の薬物動態を改善するためのスルホンアミド化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・特に低用量リトナビルの共投与のない単一PI処方計画もしくは二種のPI処方計画の、高い丸剤負担および食事制限による次善のコンプライアンス、
・生活の質への深刻な影響を有する副作用(例えば、リポジストロフィー、代謝異常)、および
・使用したPIによりもはや阻害されない、そして多くの場合においてこのクラス内の高レベルの交差耐性のために他の現在既知であるPIにも耐性を示すHIV分離株の出現。
、多くの他の薬物がそうであるように、シトクロムP450系により広く代謝される。シトクロムP450は、人体において多数の機能を有する、肝臓および腸に存在する一群の酵素である。1つの機能は、薬剤および他の化学物質の分解およびクリアランスである。シトクロムP450により代謝される2つもしくはそれ以上の薬物を服用することは、薬物相互作用をもたらし、一方もしくは両方の薬物の濃度に影響を及ぼし、そして副作用を引き起こすかもしくは薬剤(1つもしくは複数)の臨床効能を弱め得る。シトクロムP450の活性は、個体間でそして集団間で異なる。小さな遺伝的バリエーションは、特定の酵素がいくつ発現されるか、従って、薬物がどのくらい迅速に代謝されるかに影響を与えることができる。特定の遺伝子由来のシトクロムP450酵素は、アイソフォームと呼ばれる。アイソフォームは、それらの化学的構造の類似性に基づいて、ファミリーおよびサブファミリーに分けられる。酵素バリアントは、それらの化学および遺伝子構造を示すナンバリングおよびレタリングシステムによって記述される。
Sulkowski et al.,JAMA,2000;283:74−80
を有する化合物、それらのN−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグは薬物の薬物動態を改善することが見出された。
を有する化合物、それらのN−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい態様において式(I)もしくは(II)を有する化合物は、該薬物がシトクロムP450によりもしくはより好ましくはシトクロムP450モノオキシゲナーゼ3A4により代謝される薬物の薬物動態を改善するために使用される。
Ib)を有する化合物であり、最も好ましいのは式(IIa)を有する化合物であり、そしてさらに化合物Aと呼ばれる。
り代謝される薬物の有効用量を含有する製薬学的製剤に関する。製薬学的製剤は、当業者にそれ自体既知である方法において製造することができる。この目的のために、1つもしくはそれ以上の固形もしくは液状製薬学的賦形剤および/もしくは助剤と一緒に、そして所望に応じて、他の製薬学的活性化合物と組み合わせて式(IIa)の化合物を適当な投与形態もしくは投与形態物にし、それを次にヒト医学もしくは獣医学における薬剤として用いることができる。
的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような1つの相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので好ましい物理系である。
5−チアゾリルメチル[(1S,2R)−3−[[(2−アミノ−6−ベンゾキサゾリル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバメート(化合物1−4)を製造するための典型的な方法はWO02/092595に開示され、そして以下の段階を伴う:
(IIa):
1H−NMR(400MHz)ppm8.75(s、1H、H1);7.80(s、1H、H2);7.67(d、1H,J=1.6Hz、H18);7.61(dd、1H、J=1.7Hz、J=8.3Hz、H16);7.39(d、1H、J=8.3Hz、H17);7.23(m、5H、H7、H8、H9);5.60(s、2H、H19);5.25(d、1H、J=13.6Hz、H3’);5.15(d、1H、J=13.0Hz、H3);5.00(d、1H、J=7.4Hz、H4);3.86(br s、2H、H5、H10);3.68(br s、1H、H11);2.96(m、6H、H6、H6’、H12、H12’、H13、H13’);1.81(m、1H、H14);0.87(m、6H、H15)。
LRMS:m/z:574
純度決定:Rt=7.51分、純度:99.06%
(IIb):
LRMS:m/z:574
純度決定:Rt=6.94分、純度:97.55%
(IIc):
LRMS:m/z:574
純度決定:Rt=7.27分、純度:96.56%
化合物5−チアゾリルメチル[(1S,2R)−3−[[(2−アミノ−6−ベンゾキサゾリル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバメート(さらに化合物Aと呼ばれ、そして化学式:
b.i.d.を受け、1群は160mgの化合物A b.i.d.を受け(パネル2)、そして1群は400mgの化合物A b.i.d.を受けた(パネル3)。9日目に、全ての被験者は、化合物Aと同時に1000mgのサキナビルの単回投与を受けた。化合物Aの完全な薬物動態プロフィールは、4日目、8日目および9日目に決定した。サキナビルの完全な薬物動態プロフィールは、1日目および9日目に決定した。研究の結果を以下の表に要約する。
化合物Aの不在下(1日目)および存在下(9日目)でのサキナビルの薬物動態パラメーター(平均±SD)
ヒト肝臓ミクロソームにおいてCYP450 3A4により媒介されるテストステロン代謝への化合物Aの阻害定数、Kiを調べた。この実験からの結果は、化合物Aがテストステロンの6β−ヒドロキシル化の強力な阻害剤であることを示した。実験において、化合物Aは、100〜25nMの間のIC50でCYP3A4に媒介される代謝の阻害剤としてリトナビルと同じくらい強力であった。
集密状態(confluency)まで培養したCaco−2単層において実験的プロテアーゼ阻害剤の輸送を調べた。(Augustijns et al.(1998).
Int.J.of Pharm,166,45−54)。細胞単層完全性確認後に、それぞれAP→BLおよびBL→AP方向の輸送を調べるためにWO02/083657に記述されるような実験的HIVプロテアーゼ阻害剤、化合物Bおよび化合物C(以下に示す化学構造)を細胞単層の頂端(AP)もしくは側底(BL)面のいずれかに用いた。双方向輸送への化合物AおよびP−糖タンパク質(Pgp)阻害剤ベラパミル(100μM)の効果を測定した。
表:実験的プロテアーゼ阻害剤化合物Bおよび化合物C(30μM)のベラパミルおよび化合物A(100μM)の不在下および存在下での流出率(ER)値(90分)の比較
HIV感染の処置について研究中の新規PI、ダルナビルの薬物動態を高める化合物Aの能力をウサギにおいて評価した。ダルナビルの代謝物プロフィールがヒトにおけるものと似ており、そしてダルナビルの生物学的利用能のブースティングの効果を調べるために代表的なそして感受性の動物モデルであるように思われるのでメスウサギをモデル種とし
て選択した。4匹のウサギに2日連続して0および6時間で20mg/kgの化合物Aを経口投与した。第2日に、化合物Aの0時間投与のすぐ後に500mg/kgのダルナビルの単回経口投与を続けた。化合物Aとともにそしてそれなしに経口投与した後のダルナビルの薬物動態パラメーターを以下の表に要約する。
ダルナビルの生物学的利用能への化合物Aの用量範囲のブースティング効果を評価するためにオスカニクイザルにおける研究を行った。霊長類種における本研究は、薬物動態学的観点から、ヒトにおける効果を最も予測すると予想された。0コントロール、4、10、25および80mg/kgの用量レベルで化合物Aなしにもしくはそれとともにダルナビルを40mg/kgの単回投与として与えた。全ての用量群は、4匹の動物が含まれる80mg/kgの用量群を除いて、3匹のサルからなった。
図1:2日間毎日2回の処方計画として与える、4〜80mg/kg/日の用量範囲の、化合物Aのブースティング用量に対する、カニクイザル(用量群当たりn=3〜4)における平均用量正規化ダルナビルAUC。ダルナビルは、実験の2日目に40mg/kgの単回投与として与えた。
プロテアーゼ阻害剤ダルナビルの薬物動態へのその効果を調べるために3パネルのパネル当たり8人の健常志願者における非盲検無作為化試験において化合物Aを用いた。全ての被験者に4日目以降30mg、60mgもしくは120mgの化合物Aの毎日2回の共投与とともに8日間600mg b.i.d.の用量レベルでプロテアーゼ阻害剤ダルナビルを与えた。
Claims (19)
- 該薬物がシトクロムP450により代謝される請求項1もしくは2に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- 該薬物がシトクロムP450モノオキシゲナーゼ3A4により代謝される請求項3に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- 該薬物がP−糖タンパク質活性のような輸送タンパク質活性により阻害される請求項1もしくは2に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- 該薬物がMRP1もしくはMRP2のような多剤耐性関連タンパク質流出チャンネル活性により阻害される請求項1もしくは2に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- 薬物がプロテアーゼ阻害剤である請求項1〜6に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- プロテアーゼ阻害剤がHIVプロテアーゼ阻害剤、好ましくはHIV−アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である請求項7に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- プロテアーゼ阻害剤がダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビ
ル、BMS186318、DPC681、DPC684、チプラナビル、AG1776、DMP450、L756425、PD178390、PNU140135もしくはカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択される請求項8に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。 - 化合物が5−チアゾリルメチル[(1S,2R)−3[[(2−アミノ−6−ベンゾキサゾリル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバメートであり、そして該プロテアーゼ阻害剤がダルナビルもしくはサキナビルである請求項9に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
- 化学名5−チアゾリルメチル[(1S,2R)−3[[(2−アミノ−6−ベンゾキサゾリル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバメートを有する化合物、製薬学的に許容しうる担体およびシトクロムP450により代謝される薬物を含んでなり、そしてここで該薬物がダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビル、BMS186318、DPC681、DPC684、チプラナビル、AG1776、DMP450、L756425、PD178390、PNU140135もしくはカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤である製薬学的組成物。
- プロテアーゼ阻害剤がダルナビルもしくはサキナビルである請求項11に記載の製薬学的組成物。
- 化合物が5−チアゾリルメチル[(1S,2R)−3[[(2−アミノ−6−ベンゾキサゾリル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]カルバメートであり、そしてプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである請求項12に記載の製薬学的組成物。
- ヒト宿主におけるシトクロムP450活性の阻害用の薬剤の製造のための請求項1もしくは2に記載の化合物または請求項11に記載の組成物の使用。
- 式(I)もしくは(II)を有する化合物と組み合わせたヒト宿主におけるシトクロムP450活性の阻害用の薬剤の製造におけるシトクロムP450により代謝され、ここで、該化合物の量は、単独で投与した場合のHIVプロテアーゼ阻害剤の薬物動態に対して、患者におけるHIVプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するために十分であるHIVプロテアーゼ阻害剤の使用。
- 請求項11に記載の製薬学的組成物を含んでなる製薬学的キット。
- 該薬物がダルナビルもしくはサキナビルのようなHIVプロテアーゼ阻害剤である請求項16に記載の製薬学的キット。
- 該薬物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および請求項1もしくは2に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の組み合わせの治療的に有効な量を処置を必要とするヒト宿主に投与することを含んでなるシトクロムP450により代謝される薬物の薬物動態の改善方法。
- シトクロムP450を阻害するために有効な請求項1もしくは2に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を阻害を必要とするヒト宿主に投与することを含んで
なるシトクロムP450の阻害方法。
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