JP2008531987A - 酸化ストレス測定デバイスおよび関連の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/654,497号(2005年2月22日出願)の優先権を主張する。
本発明は、一般的に生物系の酸化ストレスの測定の分野に、又、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び生体液中の酸化ストレス産物に関連するその他の疾患の検出又は診断の分野に関する。本発明は薬効の試験にも関する。
遊離基は、それらの外部軌道内に不対電子を含む原子又は分子である。遊離基の電子構造により、膜脂質、タンパク質、核酸及びその他の細胞基質に対するこれらの化学種の反応性が極めて高くなる。遊離基は、環境源に由来する場合もあれば、組織内で新たに生成される場合もある。超酸化アニオン(O2−)、過酸化水素(H2O2)、一重項酸素、次亜塩素酸(HOCl)、ペルオキシ亜硝酸(ONOO−)及びヒドロキシル基(OH)は、内因的に産生された一般的な反応性酸素種(ROS)の例である。第二鉄(Fe2+)又は第一銅(Cu1+)のような遷移金属は、H2O2を細胞毒性の高いOH基に還元することにより(Fenton触媒)、細胞酸化還元反応において極めて重要な役割を果たしている。哺乳動物組織においては、進化的に保存された抗酸化酵素(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ及び種々の還元酵素)が、多数の非酵素的な低分子量抗酸化化合物(例えば、GSH、チオレドキシン、アスコルベート、トコフェロール、尿酸、メラトニン、ビリルビン)と共に作用し、酸化還元の止血を維持している。遷移金属を比較的低い酸化還元状態に維持することで、フェリチン、トランスフェリチン、ラクトフェリン、メタロチオネイン及びセルロプラスミンのような金属結合タンパク質は、組織及び生体液の抗酸化保護に実質的に寄与している。
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本発明は、生体液内の酸化ストレスを光学的に測定するシステム及び方法に関する。
(方法)
(短波長近赤外(SWNIR)分光法による血漿のOS測定)
(試料採取方法)
以前の既往症及び試験に従って、患者を以下のカテゴリーに分類した。
軽度認知障害(MCI)
アルツハイマー病(AD)
血管性認知障害(VCI)
パーキンソン病(PD)
患者集団は、性別、年齢、薬物療法、栄養、その他の疾患(存在する場合)、及び家族性素因の点で差が見られた。
対照の役割を果たす第三の洗浄水のSWNIRスペクトルを記録した。その際、サンプルは75μlをサンプルセル内に注入し、図2に示す装置を使用してサンプルのスペクトルを記録した。
2つの異なるスペクトル分析法を使用して、血漿サンプルを識別し、神経学的分類に分けた。第一の方法では、NIR分光法で同定することができる官能基に関連した波長領域を予め選択した。次に、選択した波長領域の可能な全ての組み合わせを使用して、各分類の線形モデルを測定した。第二の方法では、600〜1100nmの256波長において得たSWNIRスペクトルのHaar変換方法を使用して、波長領域の最高の組み合わせを自動的に選択した。SWNIRスペクトルからのサンプル分類は、遺伝子アルゴリズム(GA)を使用して、ウェーブレットドメインにおける変数の最も簡易な組み合わせを決定することからなっていた。ウェーブレットドメイン内のデータを得るため、「サン」Haarウェーブレットを使用した。データ処理手順のより詳細な概説については、以下の項に示す。
SWNIRスペクトルは、種々の分子種からの吸収を含む。血漿中に存在する主要な分子種を選択するため、図3に示す通り、Heme(700nm)、CH(830nm)、ROH(940nm)、H2O(960nm)、OH(980nm)及びNH(1020nm)部分に関連した波長領域(15nm幅)を同定した。次に、これらの6つの領域からの積分吸収を、以下に記載する回帰モデルにおいて使用した。
Haar変換(HT)は、最も古く且つ最も簡単なウェーブレット変換である。フーリエ変換と同じく、この変換はデータ(例えばNIRスペクトル)を所定の基底関数上に投影する。しかし、基底関数としてサイン及びコサイン関数を使用するフーリエ変換とは異なり、HTはHaarウェーブレットを使用する。この試験では、計算の容易さと速度を最大限高めるため、連続ウェーブレット変換又はウェーブレットパケット変換よりも離散ウェーブレット変換(DWT)が選択した。0≦x≦1の範囲で定義されるデータの場合、DWTのHaarウェーブレットのファミリーは、以下の通りに示される。
Φn,k(x)=Φ(2nx−k)、0≦k≦2n−1及び0≦x≦1 (4)
続いて、マザーウェーブレットは、以下のように書き換えることができる。
Ψ=Φ1,0−Φ1,1 (5)
従って、「サン」HTは、1及び0のみから構成される2z−1ウェーブレットを使用して、z点を伴うスペクトル上で行うことができる。このウェーブレット変換の基底関数は、より高い世代のサンウェーブレットがより低い世代のサブセットであるため、直行ではない。しかし、サンウェーブレットは、一方向性である、即ちプラス方向にのみ向かうという利点がある。従って、ドーターウェーブレットとは異なり、サンウェーブレットは、本来、データ処理において第一導関数を行わない。
対象となる分類を評価する最も簡易な変数サブセット(方法1の波長又は方法2のウェーブレット)は、逆最小二乗(ILS)回帰により決定した。方法1のように波長が殆ど関与しない場合は、可能な全ての組み合わせをモデリングした。分類に多数のウェーブレットが含まれる場合(即ち、方法2)は、ウェーブレットの最良の選択を決定するために、遺伝的アルゴリズム(GA)の最適化を使用した。モデルの多くは、交配、交叉及び変異のような原則を使用して評価した。各変数の組み合わせに関して、サンプル分類は、以下の方程式に従って評価した。
Y=α0+α1X1+α2X2+...+αnXn (6)
式中、Yは従属変数(神経分類、即ち0:健常、1:AD)であり、X1、X2、・・・、Xnは独立変数(即ち、所定の波長の強度又はウェーブレット係数)であり、α0、α1、・・・、αnは、Xの較正セットから決定される係数である。GAの最適化の詳細な説明は、以前に他の文献で報告されており(M.J. McShane, B.D. Cameron, G.L. Cote, C.H. Spiegelman, Applied Spectroscopy 1999, 53, p.1575−1581)、従って、本明細書ではこの方法の概要のみを示す。
(A.予測的使用)
SWNIR領域における血漿の分光学的分析により、以下の疾患カテゴリー(アルツハイマー病型(AD)、軽度認知障害(MCI)、血管性認知障害(VCI)及びパーキンソン病(PD))の高速診断及び識別を可能にするシステムが実証されている。このシステムは、高感度で、信頼できる、迅速且つ安価なアルツハイマー病の診断を提供する。
(短波長近赤外(SWNIR)分光法によるAD診断)
上述の通り、この疾患の新規生物学的マーカーの開発に活用できる酸化基質修飾のエビデンスが、神経及び全身のAD組織内に豊富に見られる。本明細書において、本発明者等は、SWNIRスペクトルにより、これらの症状における循環タンパク質成分の異なる酸化をもとに、早期AD及びMCI患者並びに健常な高齢者対照(NEC)患者由来の血漿サンプルを迅速且つ効果的に区別できるというエビデンスを示している。
本発明者等は、SWNIR分光法が、早期ADに関する重要な神経診断の提供に加え、AD発症の危険が高い異常な血液NIRスペクトルを有するMCI患者と、神経心理学的に同一の場合に、NIRスペクトルが正常範囲に現れる、初期ADに転換する危険性が低いままの患者とを区別することにより、MCIを有する対象における新規予測物として特に有用であり得ることを示している。そのようなものとして、MCI患者のNIR分析は、患者及び家族カウンセリングを容易にし得る重要な予測情報、臨床薬物試験の設計におけるサブグループの階層化、及び治療成果の測定の解釈を提供すると思われる。
コリンエステラーゼ阻害剤は、AD症状を回復する臨床的実践において日常的に使用されているが、これらの患者の神経細胞の変性及びの疾患の進行を明白に緩和する、認可された医薬は現在存在しない。上記に論じたデータに基づき、ADにおけるOS関連の神経細胞の損傷及び消耗を遅延又は阻止する、安全且つ有効な抗酸化物質の開発に相当の興味が存在する。現在、これらの仲介の効果の監視は僅かなことではなく、労働集約型であり、高価な、また多くの場合、試験対象に高く依存する一連の神経心理学的試験及び神経画像処理を必要とする。潜在的な治療効果の指標として、SWNIR分光法を使用して、試験抗酸化化合物の経口又は非経口投与後の、AD患者及び他のOS関連の病状を有する対象の、異常な血液スペクトルの正常化(又は非正常化)を検出する場合がある。
全身性の急性細菌性敗血症の様な所定のOS関連の病状において(Albuszies, G. and U. B. Bruckner, Antioxidant therapy in sepsis. Intensive Care Med, 2003. 29(10): p. 1632−6;Abu−Zidan, F. M., L. D. Plank, and J. A. Windsor, Proteolysis in severe sepsis is related to oxidation of plasma protein. Eur J Surg, 2002. 168(2): p.119−23)、本発明者等は、SWNIRスペクトルにおけるパターン及び異常の程度が、患者の即時の臨床状態とリアルタイムで相関し得ることを示す。ICU設定におけるそれら個人に対する看護は、疾患の重篤さ、及び、急性(薬理学的及び非薬理学的)医療的介入の効果のマーカーとしての血中の酸化ストレス成分の、一連の非侵襲的なSWNIR分光法から利益を得ると思われる。これらの患者におけるリアルタイムの「レドキシメーター」としての、新規SWNIR分光法の実施は、図8に示す通り、ICU設定において急性疾患患者のヘモグロビン飽和及び酸素化状態を監視する通常のパルス酸素濃度計の使用と類似する場合がある。
Claims (25)
- 酸化ストレス依存性疾患の存在に関する確率データを生成する方法であって:
生体液の得られたスペクトルを分析様式を使用して分析し;
得られたスペクトルと、酸化ストレス依存性疾患との間の相関関係を使用して、確率データ生成することを包含する方法。 - 前記分析様式が多波長光吸収である、請求項1に記載の方法。
- 前記分析様式が、光学的ラマン散乱及び光学的蛍光のうちの一方である、請求項1に記載の方法。
- 前記光スペクトルが短波長近赤外線である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記光スペクトルが近赤外線である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記光スペクトルがTHz帯にある、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記の選択した分析様式がNMRである、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記疾患がアルツハイマー病(AD)である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が軽度認知障害(MCI)である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患がパーキンソン病(PD)である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が血管性認知障害(VCI)である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の生体液中の酸化ストレス成分の酸化還元シグニチャを取得し;
少なくとも1つの追加の臨床病状を観察し;
前記少なくとも1つの追加の病状及び前記酸化還元シグニチャを使用して診断を取得することを包含するが、この場合、前記診断が、前記測定値及び前記少なくとも1つの追加の病状の何れか一方のみでは行うことができない、臨床診断方法。 - 酸化ストレス関連疾患の処置を目的とする薬物又は治療薬の効果を試験する方法であって:
薬物又は治療薬に従い、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法を使用して、一定期間にわたり酸化還元シグニチャを測定することを包含する、方法。 - 酸化ストレス成分を監視する方法であって:
請求項1〜7の何れか1項に記載の方法を使用して、少なくとも1つの酸化ストレス成分を連続して又は高い頻度で測定し;
前記1つ以上の酸化ストレス成分における変化を検出することを包含する、方法。 - 複数の前記酸化ストレス成分の重み付け平均を表す値が計算され、前記変化の検出が、前記平均における変化を検出して、酸化ストレスの程度における変化を検出することを包含する、請求項12、13及び14の何れか1項に記載の方法。
- 更に、前記変化の検出に応答して警告を発することを包含する、請求項14又は15に記載の方法。
- 患者における少なくとも1つの酸化ストレス成分を測定する装置であって:
媒体の少なくとも1つの光学的特性を測定し、光学測定データを生成する、光源及び光検出器を備えた光学分析装置;
該光学分析装置を該患者の生体液と連結する経皮カプラー;及び
該光学測定データを分析して、1つ以上の酸化ストレス成分の値を該患者の酸化還元シグニチャの形式で生成するプロセッサを含む、装置。 - 前記プロセッサが、複数の前記酸化ストレス成分の値の重み付け平均を表す値を生成し、前記平均が、該患者の酸化ストレスの程度を示す値を提供する、請求項17に記載の装置。
- 前記光学分析装置が多波長光吸収を測定する、請求項17又は18に記載の装置。
- 前記光学分析装置が光学的ラマン散乱及び光学的蛍光のうちの一方を測定する、請求項17又は18に記載の装置。
- 前記光源が短波長近赤外線を放射する、請求項19又は20に記載の装置。
- 前記光源が近赤外光を放射する、請求項19又は20に記載の装置。
- 前記光源がTHz帯の光を放出する、請求項19又は20に記載の装置。
- 前記光源が無線周波源である、請求項19又は20に記載の装置。
- 前記プロセッサが、前記1つ以上の酸化ストレス成分における変化を検出し、前記変化に応答して警告シグナルを発する警告モジュールを更に備える、請求項17〜24の何れか1項に記載の装置。
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