JP2008531739A - 治療的処置のための粘液腫ウイルスとラパマイシンの組み合わせの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/658,816号(2005年3月7日出願)の優先権を主張し、その内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、一般的には、粘液腫ウイルスとラパマイシンの治療的利用に関する。
さまざまな種類の癌を治療するために使用される現在の治療法は、癌細胞を毒殺または死滅させることによって効果を発揮するというものになりがちである。残念なことに、癌細胞に対して毒性のある治療法は、健常な細胞にも有毒になりがちである。さらに、腫瘍の異質性が、依然として有効な癌治療が得られないことの主な理由の一つとなっている。化学療法や放射線療法など、現在主流の治療法は、狭い治療毒性濃度域内で使用されがちである。多様な種類の腫瘍細胞があり、これらの治療法を行うことができる濃度域が限られているため、この種の療法は、切れ味の鈍い手段と見なされている。
本発明は、機能的なM135Rタンパク質を発現しない新規の粘液腫ウイルスを含む、ウサギ粘液腫ウイルスが、インターフェロンに対して非反応性の細胞など、先天的な抗ウイルス応答を欠損した、ヒト腫瘍細胞などの細胞に選択的に感染することができ、このような感染が、薬剤であるラパマイシンで前記細胞を処理することにより促進されるという予想外の発見に基づいている。これと関連して使用される場合、「先天的」という用語は、非抗原特異的な免疫反応を表している。粘液腫ウイルスは、正常なヒト細胞では効率的に複製できないため、インターフェロンに対して非感受性の細胞など、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を特徴とするさまざまな疾患および症状に対する治療法として、例えば、癌に対する腫瘍退縮治療法として、このウイルスを使用することができる。また、このウイルスを、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を同定するため、また、これらの細胞をインビボで画像化するために使用することもできる。
これまでに、本発明者らは、通常はウサギに感染するウイルスである野生型の粘液腫ウイルスが、その全体が参照されて本明細書に組み込まれるPCT/CA2004/000341に記載されているように、例えば、インターフェロンに非応答性の細胞など、先天的な抗ウイルス応答を欠損した、ヒト細胞などの細胞に選択的に感染して死滅させうることを発見した。粘液腫ウイルスは、正常なヒト細胞の中では効率的に複製しない。多くの病気または症状が、インターフェロンに対して応答性でない細胞、例えば、癌など、先天的な抗ウイルス応答を欠損している細胞が存在することを特徴としているため、正常な健常細胞に対する毒性が低い粘液腫ウイルスを使用して、癌を含むそのような病気および症状を治療することができる。また、慢性的に感染した細胞は、先天的な抗ウイルス応答を欠損しているため、粘液腫ウイルスを使用して、そのような細胞を治療することができる。例えば、多くのウイルスが、細胞の抗ウイルス性インターフェロン応答を阻害するように機能する遺伝子産物をコードするが、粘液腫ウイルスはそのような細胞に選択的に感染することができる。
また、本発明は、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するために、粘液腫ウイルスを、任意にはラパマイシンと併用して使用することを想定している。一つの実施態様において、細胞はインターフェロンに対して非応答性である。先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療するために、それを必要とする患者に、粘液腫ウイルスを、任意にはラパマイシンと併用して使用することがさらに提供されている。一つの実施態様において、病状は癌である。また、薬剤の製造において、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するため、またはそれを必要とする患者において先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療するために、粘液腫ウイルスを、任意にはラパマイシンと併用して使用すること提供されている。
(ウイルス株)
使用したウイルス株は、野生型MV、緑色蛍光タンパク質(「GFP」)またはβ−ガラクトシダーゼ(「LacZ」)を発現するように改変されたMV、および死滅(「不活化」)ウイルスを含む。標準的な技術を用いて、ウイルスを調製し滴定した。
野生型マウス、および以下のノックアウトマウスに由来するマウス胚線維芽細胞(「MEF」)を使用して、マウス実験を行った。すなわち、IFNα/β受容体ホモ接合ノックアウト、STATlホモ接合ノックアウト、PKRヘテロ接合ノックアウト、RNase Lヘテロ接合ノックアウト、Mx1ヘテロ接合ノックアウト、PKR/RNaseL/Mx1ホモ接合三重ノックアウト。
一般的には、Lalani et al. Virology (1999) 256: 233−245; Johnston et al. J Virology (2003) 77(13): 7682−7688; and Sypula et al. Gen Ther Mol Biol (2004) 8: 103の記載に従って、アッセイ法および実験を行った。
従来の研究では、ケモカイン受容体でトランスフェクトされたマウス3T3細胞のいくつかのクローンに、粘液腫ウイルスを感染させることができたが、その他のクローンには感染させることができなかったことが示されていた。他のマウス細胞において粘液腫ウイルス指向性がいずれか特定の受容体に依存しているか否かを調べるために、本発明者らは、野生型(WT)マウスおよび多様な遺伝子ノックアウト由来の初代マウス胚線維芽細胞(MEF)を利用した。
本発明者らは、MVがインビボ系の中でヒト腫瘍細胞に感染することができるかを調べた。ヌードマウスにヒト神経膠腫細胞を注射したところ、引き続いて、頭蓋内神経膠腫を発症した。生ウイルスは、これらのヒト腫瘍細胞に感染することができたが、周囲の細胞には感染しなかった(図15)。GFP由来の蛍光シグナルが腫瘍に局在化することを図16に示す。
(ウイルス株)
使用されたウイルス株は、野生型MV(「vMyxLac」)、およびMT−5遺伝子がノックアウトされるよう改変されたMV(「vMyxLacT5−」)を含む。標準的な技術を用いて、ウイルスを調製および滴定した。
ヒトに関する実験を、BGMK霊長類対照細胞、RK−13ウサギ対照細胞、および正常なヒト線維芽細胞A9、制限ヒト腫瘍細胞株786−0(腎臓癌)、ACHN(腎臓癌)、HCT116(結腸癌)、MCF−7(乳癌)、MDA−MB−435(乳癌)、M14(黒色腫)およびCOLO205(結腸癌)に対して行った。
一般的に、Lalani et al. Virology (1999) 256: 233−245; Johnston et al. J Virology (2003) 77(13): 7682−7688;およびSypula et al. Gen Ther MoI Biol (2004) 8: 103に記載されているとおりに、アッセイ法および実験を行った。
粘液腫ウイルスは多くの種類のヒト腫瘍細胞に感染して複製できることが、本発明者らによって既に明らかにされている(Sypula et al. (2004) Gene Ther. Mol. Biol. 8:103)。このウサギ特異的ウイルスは、NCI参照用コレクションに由来するヒト癌細胞株の大多数(約70%)に選択的に感染することができる。また、宿主域遺伝子M−T5が、これら多くの細胞株に粘液腫ウイルスが感染する際に重大な役割を果たすことが分かっている。
(M135Rは、初期遺伝子として粘液腫ウイルスから発現される)
粘液腫ウイルスは、MVゲノムの配列決定から同定されたタンパク質(M135R)をコードし(Cameron et al. Virology (1999) 264: 298−318)、宿主のIFNα/β受容体を模倣し、IFNα/βが宿主の抗ウイルス応答を開始させないようにしていると予測されている (Barrett et al. Seminars in Immunology (2001) 13:73−84)。この予測は、そのような免疫回避戦略を採ることが明らかになっている(Symons et al. Cell (1995) 81 :551−560)ワクシニアウイルス(B18R)に由来するウイルスIFNα/β受容体のホモログに対する配列相同性に基づいている。しかし、M135Rは、VVB18R、およびその他配列決定されたポックスウイルス由来のINFα/β−R相同体の大きさの半分しかないため、すべての場合で、ポックスウイルスIFNα/β−Rの相同体のアミノ末端側の半分だけにしかアラインメントされない。図32は、MVのM135RとVVのB18Rの間で予測された構造および配列の類似性を示している。B18Rの最初の179アミノ酸残基だけが、配列アラインメントで示されている。表2は、M145Rと、表示されたポックスウイルスIFNα/β−Rの相同体との一致率(%)を示している。対角線の上の数字は、一致率(%)を表し、対角線の下の数字は、2つの種間における類似性(%)を表している。上部を横切る括弧内の数字は、推定されたタンパク質のアミノ酸数を表している。予測されたM135R(178アミノ酸)の全長コピーと各相同体の最初の178残基だけの間で比較を行った。
M135Rの配列解析によって、推定シグナル配列が存在することが示されている(図32B)。しかし、カルボキシ末端には膜貫通ドメインと推定されるものもある(図32B)。感染BGMK細胞から得た上清の免疫ブロットは、M135Rが分泌されないことを示している。しかし、M135Rは、全細胞溶解液の中で簡単に検出される(図33)。シグナル配列が、M135Rを細胞表面に追いやるよう機能したか否かを調べるために、本発明者らは、膜貫通ドメインを欠失させ、この変異体をバキュロウイルス発現系にクローニングした。Ac135RとAc135ΔTMに感染した上清を比較したところ、全長のM135Rが細胞溶解液中に見られ、分泌された証拠はない。これに対し、Ac135ΔTMは分泌され、シグナル配列がM135Rを細胞外環境に追いやるよう機能していることが確認できる(データは示さず)。
M135Rが機能的なシグナル配列と膜貫通ドメインをもつという観察結果から、本発明者らは、急いでM135Rの局在を調べた。2つの証拠が、M135Rが細胞表面に局在することを示している。まず、BGMKをカバーガラスの上に播種して、24時間vMyxLau(moiは10)に感染させると、アフィニティー精製された抗M135R、次いでFITC結合二次抗体による免疫染色でM135Rが検出された(図34A)。M135Rの染色パターンは、感染した細胞の細胞表面への局在を示している。vMyxLauは、β−gal遺伝子やEGFP遺伝子の挿入によって改変されていない真正な粘液腫ウイルスの野生型である。
M135Rが病原性因子として作用することができるかを調べるために、本発明者らは、M135Rを欠失し、VV早期/後期プロモーター下でEGFPおよびgptをコードするカセット(460ヌクレオチド、すなわちorfの86%が欠失している)で置換されている組換えウイルスを構築した。クローニング法およびカセットを図35Aに示す。EGFPを発現するウイルスクローンを選択して、組換体をプラーク精製した。組換体の精製度をPCRで確認した(図35B;レーン1は1Kb+DNAラダー、レーン2および3は、2つの精製vMyx135KOクローンからのPCR産物。PCR産物は、M135Rのコード領域が欠失されて、EGFP/gptマーカーが挿入されている領域を表している。レーン2はプラーク1であり、レーン3はプラーク2である。レーン4は、同じ領域を示し、本来の切断されていないM135R遺伝子座をカバーしている)。vMyxLauまたはvMyx135KOのいずれかに感染したBGMK細胞の免疫ブロッティングによって、vMyx135KOがM135R発現を失ってしまったことが確認された(図35C;M135Rの発現の経時変化:レーン1は未感染のBGMK細胞。レーン2〜6は、感染後0時間(レーン2)、3時間(レーン3)、6時間(レーン4)、18時間(レーン5)、および36時間(レーン6)における、vMyx135KOに感染したBGMK細胞を示している。レーン7および8は、感染後6時間(レーン7)および18時間(レーン8)における、vMyx135KOに感染したBGMK細胞を示している。レーン9は、AcNPVで発現するM135Rをもつ陽性対照である)。
次に、本発明者らは、vMyx135KOが実験用ウサギの中で粘液腫を発生させることができるかを調べた。vMyxLauまたはvMyxgfpを感染させて、感染後9から10日の安楽死させなければならない動物とは対照的に、vMyx135KOを注射されたウサギは完全に回復した(表3)。M135Rの消失がvMyx135KOの弱毒化をもたらすことを確認するために、本発明者らは、M135Rが回復された復帰変異体ウイルスを作製し、この復帰変異体(vMyx135REV)が、粘液腫を生じさせる能力を回復することができるかを調べた。4つのウサギの処理グループはすべて、各ウイルスを注射してから最初の6日間は同じように応答した(表3)。本発明者らは、感染後4日目までは、すべての処理グループで、注射した部位に大きく赤い盛り上がった病変部ができるのを観察した。しかし、6日目に始まり、その後引き続き3〜4日間にわたって、さまざまなウイルスの間の違いが明らかになった。野生型または復帰変異型ウイルスを注射した動物は、耳、眼、および鼻に、vMyx135KOを注射した動物には見られなかった数多くの二次的病変部を持っていた(表3)。本発明者らは、動物モデルにおいて、M135Rの消失は劇的にMVを弱毒化すると結論づけ、M135Rが重大な病原因子であることを示している。
M135Rの配列は、IFNα/β受容体の模倣体であるワクシニアB18Rに類似している。本発明者らは、M135Rがウサギの1型IFNに結合できるかを調べた。まず、ウサギIFN(5μg、ヨードビーズを用いて)をヨウ素化して、vMyx135KOに感染した細胞が、vMyxgfpを(moi10で)感染させた細胞と比較して、125I−ウサギIFNに結合できるかを調べた。細胞を回収して、洗浄し、ガンマ線計測装置で計測した。M135Rの欠失は、感染細胞へのIFNα/βの結合に影響せず、RK13細胞またはBGMK細胞のいずれかの細胞表面に結合しているIFNの量に差異は見られなかった(図41)。また、RK13細胞またはBGMK細胞を外来性のウサギ1型IFNで処理しても、vMyx135KOによる細胞への感染には影響を与えなかった(図42;細胞を12穴培養皿に播種し、表示されたウイルスにmoi0.01で感染させた;感染後72〜96時間目に蛍光巣の数を数えた;200ユニットのウサギIFNα/βを、感染させる24時間前に添加するか、細胞を処理しなかった)。この同じ結果が、感染させる24時間前に事前処理して、細胞の中で抗ウイルス状態を誘導したときにも見られた。RK13細胞またはBGMK細胞のいずれかで感染後に形成される巣に顕著な違いがあることに気づかなかった(データは示さず)。また、この現象は、細胞をヒトIFNA/Dで処理した場合にも当てはまる(データは示さず)。また、Ac135ΔTMの上清を、BIAcoreチップに付着させたウサギIFNα/βに適用すると、結合を全く観察できなくなった(データは示さず)。
ラパマイシンが粘液腫ウイルス感染を促進するII型癌細胞株である786−0細胞の細胞溶解液を用いてウエスタンブロット解析を行った(図43)。vMyxLacまたはvMyxT5KOのいずれかをMOI3で感染させたか、ウイルス感染させないままで16時間経過した後に溶解液を回収した。表示したレーンには、感染前6時間20nMのラパマイシン(Rと命名)、または適当な賦形剤対照(DMSOを1:5000で希釈したもの、Dと命名)で事前処理した細胞からのタンパク質を含む。表示したタンパク質に対する一次抗体を用いてブロットをプローブした。
Claims (95)
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害する方法であって、該細胞に有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物を投与することを含む方法。
- 前記細胞がインターフェロンに非応答性である、請求項1記載の方法。
- 前記細胞が異常なインターフェロンシグナル伝達を示す、請求項2記載の方法。
- 前記細胞がヒト癌細胞である、請求項3記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが野生型ウイルスである、請求項4記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが遺伝子改変されている、請求項4記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項6記載の方法。
- 前記細胞が肺癌細胞、黒色腫細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞、または星状細胞腫細胞である、請求項4記載の方法。
- 前記細胞が慢性的にウイルスに感染したヒト細胞である、請求項1記載の方法。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物を投与することを含む方法。
- 前記病状が癌である、請求項10記載の方法。
- 前記癌が固形癌、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、喉頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項11記載の方法。
- 前記癌が肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫、または星状細胞腫である、請求項11記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項13記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが野生型ウイルスである、請求項14記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが遺伝子改変されている、請求項14記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項16記載の方法。
- 前記ウイルスと前記ラパマイシンは注射によって前記癌の部位に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記ウイルスと前記ラパマイシンは全身に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記病状が慢性ウイルス感染症である、請求項10記載の方法。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するための有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物の使用。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するための薬剤の製造における、有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物の使用。
- 前記細胞がインターフェロン非応答性である、請求項21または22記載の使用。
- 前記細胞が異常なインターフェロンシグナル伝達を示す、請求項23記載の使用。
- 前記細胞が慢性的にウイルスに感染している、請求項24記載の使用。
- 前記細胞がヒト癌細胞である、請求項24記載の使用。
- 前記細胞が肺癌細胞、黒色腫細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞、または星状細胞腫細胞である、請求項26記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが野生型ウイルスである、請求項20から27のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが遺伝子改変されている、請求項20から27のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項29記載の使用。
- 患者における病状を治療するための有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物の使用であって、該病状は、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする、使用。
- 患者における病状を治療するための薬剤の製造における有効量の粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物の使用であって、該病状は、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が患者に存在することを特徴とする、使用。
- 前記病状が癌である、請求項31または32記載の使用。
- 前記癌が固形癌、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、喉頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項33記載の使用。
- 前記癌が肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫、または星状細胞腫である、請求項33記載の使用。
- 前記病状が慢性ウイルス感染症である、請求項31または32記載の使用。
- 前記患者がヒトである、請求項31から36のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが野生型ウイルスである、請求項31から37のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが遺伝子改変されている、請求項31から37のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項39記載の使用。
- 粘液腫ウイルスとラパマイシンを含む医薬組成物。
- さらに付加的治療薬を含む、請求項41記載の医薬組成物。
- 前記付加的治療薬が化学療法薬である、請求項42記載の医薬組成物。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するため、または先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療するための、粘液腫ウイルス、ラパマイシンおよび使用説明書を含むキット。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を検出する方法であって、粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物に細胞の集団を曝露する工程、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞に該ウイルスを感染させる工程、および該細胞集団のどの細胞が粘液腫ウイルスに感染したかを判定する工程を含む方法。
- 前記細胞集団が患者の体内にあり、前記曝露工程が、前記粘液腫ウイルスとラパマイシンの配合物を該患者に投与することを含み、該粘液腫ウイルスが、検出可能なマーカーを発現するよう遺伝子改変されており、かつ、前記判定工程が、該患者の中で該検出可能なマーカーを発現する細胞を検出することを含む、請求項45記載の方法。
- 前記細胞集団が培養されている、請求項45記載の方法。
- 機能的なM135Rを発現しない有効量の粘液腫ウイルスを、随意で有効量のラパマイシンと組み合わせて細胞に投与することを含む、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害する方法。
- 前記細胞がインターフェロンに非応答性である、請求項48記載の方法。
- 前記細胞が異常なインターフェロンシグナル伝達を示す、請求項49記載の方法。
- 前記細胞がヒト癌細胞である、請求項50記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項51記載の方法。
- 前記細胞が肺癌細胞、黒色腫細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞、または星状細胞腫細胞である、請求項51記載の方法。
- 前記細胞が慢性的にウイルスに感染しているヒト細胞である、請求項48記載の方法。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療する方法であって、それを必要とする患者に機能的なM135Rを発現しない有効量の粘液腫ウイルスを投与することを含む方法。
- さらに、有効量のラパマイシンを前記患者に投与することを含む、請求項55記載の方法。
- 前記病状が癌である、請求項55または56記載の方法。
- 前記癌が固形癌、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、喉頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項57記載の方法。
- 前記癌が肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫、または星状細胞腫である、請求項57記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項59記載の方法。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項59記載の方法。
- 前記癌の部位に注射することによって前記投与が行われる、請求項55または56記載の方法。
- 前記投与が全身性である、請求項55または56記載の方法。
- 前記病状が慢性ウイルス感染症である、請求項55記載の方法。
- 機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスの有効量の使用。
- 有効量のラパマイシンをさらに配合する、請求項65記載の使用。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するための薬剤を製造するための、機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスの有効量の使用。
- 薬剤が、有効量のラパマイシンと配合して投与されるように処方されている、請求項67記載の使用。
- 前記細胞がインターフェロンに非応答性である、請求項65から68のいずれか一項記載の使用。
- 前記細胞が異常なインターフェロンシグナル伝達を示す、請求項69記載の使用。
- 前記細胞が慢性的にウイルスに感染している、請求項70記載の使用。
- 前記細胞がヒト癌細胞である、請求項70記載の使用。
- 前記細胞が肺癌細胞、黒色腫細胞、腎臓癌細胞、神経膠腫細胞、または星状細胞腫細胞である、請求項72記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項65から73のいずれか一項記載の使用。
- 患者における病状を治療するための、機能的なM135Rを発現しない有効量の粘液腫ウイルスの使用であって、該病状は、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が患者に存在することを特徴とする、使用。
- 有効量のラパマイシンをさらに含む、請求項75記載の使用。
- 前記患者における病状を治療するための薬剤の製造のための、機能的なM135Rを発現しない有効量の粘液腫ウイルスの使用であって、該病状は、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする、使用。
- 前記薬剤が、有効量のラパマイシンと配合して投与されるように処方されている、請求項77記載の使用。
- 前記病状が癌である、請求項75から78のいずれか一項記載の使用。
- 前記癌が固形癌、造血細胞癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、口腔癌、卵巣癌、喉頭癌、肝細胞癌、胆管癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌または黒色腫である、請求項79記載の使用。
- 前記癌が肺癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、神経膠腫、または星状細胞腫である、請求項79記載の使用。
- 前記病状が慢性ウイルス感染症である、請求項75から78のいずれか一項記載の使用。
- 前記患者がヒトである、請求項75から82のいずれか一項記載の使用。
- 前記粘液腫ウイルスが、治療用遺伝子を発現するよう遺伝子改変されている、請求項75から83のいずれか一項記載の使用。
- 機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルス。
- 機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスを含む医薬組成物。
- さらにラパマイシンを含む、請求項86記載の医薬組成物。
- さらに付加的治療薬を含む、請求項86記載の医薬組成物。
- 前記付加的治療薬が化学療法薬である、請求項86記載の医薬組成物。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を阻害するため、または先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞が存在することを特徴とする病状を治療するための、機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスおよび使用説明書を含むキット。
- さらにラパマイシンを含む、請求項90記載のキット。
- 先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞を検出する方法であって、機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスに細胞の集団を曝露する工程、先天的な抗ウイルス応答を欠損した細胞に該ウイルスを感染させる工程、および該細胞集団のどの細胞が該粘液腫ウイルスに感染したかを判定する工程を含む方法。
- 前記細胞集団が患者の体内にあり、前記曝露工程が、前記機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスを該患者に投与することを含み、該機能的なM135Rを発現しない粘液腫ウイルスが、検出可能なマーカーを発現するよう遺伝子改変されており、かつ、前記判定工程が、該患者の中で該検出可能なマーカーを発現する細胞を検出することを含む、請求項92記載の方法。
- ラパマイシンと組み合わせて前記曝露が行われる、請求項92または93記載の方法。
- 前記細胞集団が培養されている、請求項92記載の方法。
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