JP2008531543A - ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 - Google Patents

５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのオキシインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ本明細書に記載のとおり）または薬学的に許容できるそれらの塩、または薬学的に許容できる塩およびそのような化合物を含有する組成物、および、これに限定されるものではないが、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、または無呼吸症候群などの５−ＨＴ４アゴニスト活性によって媒介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、オキシインドール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性によって媒介される疾患状態を治療するための上記誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用に関する。
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群などの様々な疾患の治療に有用であることが見出されている（ＴｉＰｓ、１９９２、１３、１４１；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．等、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３、１３、６３３；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２、２６、４０５；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎ等、ＴｉＰＳ、１９９５、１６、３９１；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．等、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、１、６；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．等、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．等、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ、１９９１、３４４、１５０；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．等、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３を参照）。
米国特許第５３９９５６２Ａ号は、５−ＨＴ４アゴニストまたはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ３アンタゴニストとして、インドロン化合物を開示している。特に下式で表される化合物が、実施例５として開示されている。
Figure 2008531543
良好な薬物候補である新規な５−ＨＴ４アゴニストを提供することが求められている。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対してはほとんど親和性を示さず、５−ＨＴ４受容体に強く結合し、アゴニストとして機能活性を示すべきである。それらの化合物は、胃腸管からよく吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系の受容体を標的とするとき、それらの化合物は血液脳関門を自由に通過するべきであり、末梢神経系の受容体を選択的に標的とするときには、血液脳関門を通過するべきではない。それらの化合物は、毒性がなく、ほとんど副作用を示すべきではない。さらに、理想的な薬物候補は、安定かつ非吸湿性で容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
本発明において、キヌクリジン環をピペリジン環で置き換えることによって５−ＨＴ４アゴニスト活性が著しく向上することがここに見出された。
したがって、驚くことに本発明の化合物は、従来技術と比べてより強い選択的５−ＨＴ４アゴニスト性を有し、したがって胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、および無呼吸症候群などの５−ＨＴ４活性によって媒介される疾患状態（以下これらの疾患を「５−ＨＴ４疾患」と称する）の治療に有用であることがここに見出された。
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2008531543
 または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基を表し、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている３から６員環を生じていてもよく、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して、メチルまたはエチル基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてＣ２〜Ｃ４アルキレン架橋を形成して、３から５員環を生じていてもよく、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基を表し、
Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を表す。
本発明はまた、５−ＨＴ４調節活性、特に５−ＨＴ４アゴニスト活性に媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明はまた、５−ＨＴ４疾患から選択された疾患を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
さらに本発明は、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体、および別の薬理活性剤と共に含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、哺乳動物対象において、５−ＨＴ４調節活性に媒介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量のそれぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
５−ＨＴ４調節活性に媒介される状態の例には、これに限定されるものではないが、５−ＨＴ４疾患が含まれる。
本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、アシッドポンプを除いてより低いタンパク結合親和性、より低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことができる。
本発明の化合物において、
ＡがＣ１〜Ｃ４アルキレン基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキレン基は、１から４個の炭素原子を有する直鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、トリメチレン、およびテトラメチレンが含まれる。これらの中で、メチレンまたはエチレンが好ましく、エチレンがより好ましい。
Ｒ２およびＲ３がＣ２〜Ｃ４アルキレン架橋を形成し、３から５員環を生じている場合、この３から５員環は、３から５個の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。これらの中で、シクロペンチルが好ましい。
Ｒ１およびＲ４がハロゲン原子である場合、これはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であることができる。これらの中で、フッ素原子および塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｒ１、およびＡの置換基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。これらの中で、メチルまたはエチルが好ましく、Ｒ１にはメチルがより好ましい。
Ａの置換基がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、これはヒドロキシで置換された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、例には、これに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、および３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが含まれる。これらの中で、１から３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および２−ヒドロキシプロピルがより好ましい。
Ａの置換基がＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、これはメトキシまたはエトキシで置換された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、例には、これに限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、３−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、および３−メトキシ−１−メチルプロピルが含まれる。これらの中で、２から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ−アルキル基が好ましく、メトキシメチル、２−メトキシエチル、および３−メトキシプロピルがより好ましい。
Ａの置換基の２つが架橋を形成し、３から６員環を生じている場合、これはシクロアルキルまたはヘテロシクリル基であることができ、例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニル、もっとも好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。
本明細書では、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を反転、緩和、阻害する、あるいはそれらを予防することを含む治癒的、姑息的、および予防的治療を指す。
本発明の好ましい化合物は、式中、
（Ａ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｂ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｃ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
（Ｄ）Ａは、
Figure 2008531543
 であり、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
（Ｅ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ２アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、４から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
（Ｆ）Ａは、
Figure 2008531543
 であり、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、
（Ｇ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｈ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｉ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、またはヒドロキシ基であり、Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｊ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（Ｋ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の好ましいクラスの化合物は、式中、
（ａ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｂ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよい、
（ｃ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよい、
（ｄ）Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ２アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、４から６員環を生じていてもよく、Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子である、
（ｅ）Ａは、
Figure 2008531543
 である、
（ｆ）Ａは、
Figure 2008531543
 である、
（ｇ）Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子である、
（ｈ）Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子である、
（ｉ）Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、またはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよい、
（ｊ）Ｒ２およびＲ３は、メチル基である、
（ｋ）Ｒ４は、水素原子である、
（ｌ）Ｒ５は、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、
（ｍ）Ｒ５は、カルボキシ基またはテトラゾリル基である、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
これらの化合物のクラスの中で、（ａ）から（ｍ）の任意の組合せも好ましい。
本発明の一実施形態は、
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択された化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩、および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホアート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
適切な塩に関する概説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と適宜所望の酸または塩基とを混合することによって容易に生成することができる。その塩を溶液から析出させ、濾過によって集めるか、溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表す。溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物および水和物が含まれる。
包接体、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接複合体などの複合体が、本発明の範囲に含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。結果として得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の概説として、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
「本発明の化合物」または「本発明の複数の化合物」という用語は、他に指示のないかぎり、上に定義した式（Ｉ）の化合物、以下に定義するその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成できる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換が含まれる。
前述の例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。化合物が、例えばケトまたはオキシム基、あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
複数の型の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびに１つまたは複数のそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であるか（例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン）、あるいはラセミ体である（例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニン）酸付加塩または塩基塩も含まれる。
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが含まれる。
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または下記の実施例および調製法に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
すべての式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的な方法に記載の手順によって、または実施例の項および調製法の項に記載の特定の方法によって、またはその慣例的な変法によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらの１種または複数の任意の方法、さらにそこに用いられる任意の新規な中間体を包含する。
一般的合成
本発明の化合物は、この種の化合物を調製するためのよく知られている種々の方法によって調製することができ、例えば下記の方法ＡからＩに示すとおりである。
下記の方法ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。方法ＣからＩは、種々の中間体の調製を例示するものである。
他に指示のないかぎり、下記の方法のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＡは、上に定義したとおりである。以下において、「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている典型的なヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基を意味する。下記の一般的合成の出発原料はすべて、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができ、例えばＨｏｗａｒｄ，Ｈａｒｒｙ Ｒ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１４３；Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｎ等、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ、１９７４、２８、２２５；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２；Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、３５１などであり、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。
方法Ａ
これは式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531543
 反応スキームＡにおいて、Ｒ５ａは、上に定義したＲ５、または式−ＣＯＯＲ６の基であり、Ｒ６は、カルボキシ保護基である。
本明細書では、「カルボキシ保護基」という用語は、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的手段によって開裂することのできる保護基を意味し、そのようなカルボキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。典型的なカルボキシ保護基には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびアリルが含まれる。これらの基の中で、ｔ−ブチル、エチル、またはメチルが好ましい。
ステップＡ１
このステップでは、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、式（ＩＩ）の化合物をカルボニル化することによって、本発明による所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は、市販され入手可能であるか、または以下に記載の方法ＣおよびＤに従って調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載の方法ＥからＧに従って調製することができる。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒の中で、ジクロロメタンが好ましい。
用いられるカルボニル化剤の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のカルボニル化剤を、この反応で同様に用いることができる。そのようなカルボニル化剤の例には、これに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体、クロロギ酸トリクロロメチルおよびクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル、尿素、ならびにトリホスゲンが含まれる。これらの中で、クロロギ酸４−ニトロフェニルが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
Ｒ５ａが式−ＣＯＯＲ６の基である場合、脱保護反応を続いて行い、カルボキシ基を得る。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９〜４５３（１９９９）に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。以下に保護基ｔ−ブチルを用いる典型的な反応を例示する。
この脱保護反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ならびにベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素が含まれる。これらの溶媒の中で、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
この脱保護反応は、酸の存在下で行われる。用いられる酸の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の酸を、この反応で同様に用いることができる。そのような酸の例には、これに限定されるものではないが、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸が含まれる。これらの中で、トリフルオロ酢酸が好ましい。
この脱保護反応は、ラジカルスカベンジャーの存在下で行うことができる。用いられるラジカルスカベンジャーの性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のラジカルスカベンジャーを、この反応で同様に用いることができる。そのようなラジカルスカベンジャーの例には、これに限定されるものではないが、ＨＢｒ、ジメチルスルホキシド、または（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが含まれる。これらの中で、（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが好ましい。
この脱保護反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
方法Ｂ
これは式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531543
 反応スキームＢにおいて、Ｒ５ａは、上に定義したとおりであり、Ｒ７は、アミノ保護基であり、Ａａは、上に定義したＡ、またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが、炭素原子と共に３から６員環を形成してもよく、Ｘは、ヨウ素原子、塩素原子、または臭素原子などのハロゲン原子である。
本明細書では、「アミノ保護基」という用語は、水素化分解、加水分解、電気分解、または光分解などの化学的手段によって開裂することのできる保護基を意味し、そのようなアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。典型的なアミノ保護基には、これに限定されるものではないが、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。これらの基の中で、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
ステップＢ１
このステップでは、例えば、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製する方法Ａに記載したものと類似の方法で調製することのできる式（ＩＶ）の化合物を脱保護することによって、式（Ｖ）の化合物を調製する。この脱保護法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３（１９９９）］に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。以下に保護基ｔ−ブトキシカルボニルを用いる典型的な反応を例示する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの溶媒の中で、アルコールが好ましい。
この反応は、過剰量の酸の存在下で行われる。用いられる酸の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の酸を、この反応で同様に用いることができる。そのような酸の例には、これに限定されるものではないが、塩酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸が含まれる。これらの中で、塩酸が好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＢ２
このステップでは、ステップＢ１に記載のとおり調製された式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングすることによって（Ｂ２−ａ）、または式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、式（Ｖ）の化合物を還元的アミノ化することによって（Ｂ２−ｂ）、所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。
（Ｂ２−ａ）式（ＶＩ）の化合物とのカップリング
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジンが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが含まれる。これらの中で、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約４８時間で通常十分であろう。
（Ｂ２−ｂ）還元的アミン化
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒の中で、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
この反応は、還元試薬の存在下で行われる。用いられる還元試薬の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元試薬を、この反応で同様に用いることができる。そのような還元試薬の例には、これに限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。これらの中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。反応に必要とされる還元試薬の量も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が好ましい条件下で行われるならば、還元試薬と出発原料の化学当量比１：３で通常十分であろう。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−２０℃から約６０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
Ｒ５ａが式−ＣＯＯＲ６の基である場合、脱保護反応を続いて行い、カルボキシ基を得る。この反応は、方法ＡのステップＡ１に記載のものと同じ条件で行うことができる。
方法Ｃ
これは式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531543
 反応スキームＣにおいて、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｘは、上に定義したとおりである。
ステップＣ１
このステップでは、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物をカップリングし（Ｃ１−ａ）、その後、得られた化合物を脱炭酸することによって（Ｃ１−ｂ）、式（Ｘ）の化合物を調製する。式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物は、市販され入手可能である。
（Ｃ１−ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリング
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ならびにリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中で、水素化ナトリウムが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約２０℃から約２００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分から約２４時間で通常十分であろう。
（Ｃ１−ｂ）脱炭酸反応
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドが好ましい。
この反応は、金属ハロゲン化物および水の存在下で行われる。少なくともある程度、その金属ハロゲン化物が反応に悪影響を及ぼさないならば、用いられる金属ハロゲン化物の性質に特に制限はない。金属ハロゲン化物の例には、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムが含まれる。これらの中で、塩化リチウムが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約５０℃から約２００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＣ２
このステップでは、式Ｒ２−ＸおよびＲ３−Ｘの化合物を用いて、式（Ｘ）の化合物をアルキル化することによって、式（ＸＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド、ならびにｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、およびフェニルリチウムなどの有機リチウムが含まれる。これらの中で、水素化ナトリウム、またはｎ−ブチルリチウムが好ましい。
この反応は、１６−クラウン−６、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などの添加剤の存在下または不在下で行うことができる。これらの添加剤の中で、１６−クラウン−６、またはＴＭＥＤＡが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約５０℃から約２００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＣ３
このステップでは、還元条件下、式（ＸＩ）の化合物をアニーリングすることによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコール、ならびに酢酸エチル、および酢酸プロピルなどのエステルが含まれる。これらの溶媒の中で、メタノールが好ましい。
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応で同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、水素供給源、例えば水素ガス、およびギ酸アンモニウムなどと、触媒、例えばパラジウム−炭素、白金、およびラネーニッケルなどとの組合せ、金属、例えば亜鉛および鉄などと、酸、例えば塩酸、酢酸、および酢酸−塩化アンモニウム複合体などとの組合せが含まれる。これらの中で、鉄と酢酸の組合せが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、還元剤として水素供給源と触媒の組合せが用いられる場合、約１０℃から約５０℃、または還元剤として金属と酸の組合せが用いられる場合、約５０℃から約２００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分から約２４時間で通常十分であろう。
方法Ｄ
これは式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531543
 反応スキームＤにおいて、Ｒ８およびＸは、それぞれ上に定義したとおりである。
ステップＤ１
このステップでは、市販され入手可能であるか、または方法ＣのステップＣ１に従って調製された式（Ｘ）の化合物をアニーリングすることによって、式（ＸＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＣのステップＣ３に記載したものと同じ条件で行うことができる。
ステップＤ２
このステップでは、式Ｒ２−ＸおよびＲ３−Ｘの化合物を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物をアルキル化することによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＣのステップＣ２に記載したものと同じ条件で行うことができる。
方法Ｅ
これは式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
Figure 2008531543
 反応スキームＥにおいて、Ｘ、Ａａ、およびＲ５ａは、それぞれ上に定義したとおりであり、Ｒ９は、アミノ保護基である。
ステップＥ１
このステップでは、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングするか、または式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元アミノ化することによって、式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記の方法ＨおよびＩに従って調製できるか、または市販され入手可能である。
ステップＥ２
このステップでは、ステップＥ１に記載のとおり調製された式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＢのステップＢ１に記載のものと同じ条件で行うことができる。
方法Ｆ
これは式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、式中、ＡはＡｂである。
Figure 2008531543
 反応スキームＦにおいて、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ９は、それぞれに上に定義したとおりであり、Ｒ１０は、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、またはトリメチルシリルなどであって、好ましくはトリメチルシリルであるシリル基であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成してもよく、Ａｂは、メチレン基と置換メチレン基を除き、上に定義したＡであり、Ｙは、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、イミダゾイル基、またはフタルイミジル基である。
ステップＦ１
このステップでは、パラホルムアルデヒドの存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式Ｈ−Ｙの化合物と縮合することによって、式（ＸＶ）の化合物を調製する。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、方法ＨおよびＩに従って調製できるか、または市販され入手可能である。
Ｙがアルコキシ基でない場合、この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの中で、ジクロロメタン、またはエタノールが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約４８時間で通常十分であろう。
ステップＦ２
このステップでは、式（ＸＶＩ）の化合物を用いて、式（ＸＶ）の化合物をマンニッヒ反応させることによって、式（ＩＩＩａ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、アセトニトリル、およびベンゾニトリルなどのニトリル、ならびにホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒の中で、ジクロロメタンが好ましい。
この反応は、ルイス酸の存在下で行われる。用いられるルイス酸の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のルイス酸を、この反応で同様に用いることができる。そのようなルイス酸の例には、これに限定されるものではないが、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＭｇＣｌ２、ＡｇＣｌ、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、およびＳｎＣｌ４が含まれる。これらの中で、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはＭｇＣｌ２が好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
方法Ｇ
これは式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、式中、Ｒ４は水素原子であり、ＡはＡｂである。
Figure 2008531543
 反応スキームＧにおいて、Ａａ、Ａｂ、およびＲ５ａは、それぞれ上に定義したとおりであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基、あるいはベンジル基またはフェネチル基などのアラルキル基、好ましくはベンジル基である。
ステップＧ１
このステップでは、市販され入手可能である式（ＸＶ）の化合物のシアノ基を還元することによって、式（ＸＶＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの中で、メタノールが好ましい。
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応で同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、これに限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属塩、水素ガスと触媒、例えばパラジウム−炭素、白金、およびラネーニッケルなどとの組合せ、ならびに水素化リチウムアルミニウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化化合物が含まれる。これらの中で、ラネーニッケルが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＧ２
このステップでは、市販され入手可能である式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの中で、水とエタノールの混合物が好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ならびに炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらの中で、炭酸カリウムが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＧ３
このステップでは、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドの存在下、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のオキソ基をシアノ基に変換することによって、式（ＸＩＸ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの中で、エチレングリコールジメチルエーテルとエタノールの混合物が好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが含まれる。これらの中で、カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＧ４
このステップでは、式（ＸＩＸ）の化合物のシアノ基を還元することによって、式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＧのステップＧ１に記載のものと同じ条件で行うことができる。
方法Ｈ
これは式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、式中、Ｒ４はハロゲン原子である。
Figure 2008531543
 反応スキームＨにおいて、Ｒ４ａは、ハロゲン原子であり、Ｒ９は、上に定義したとおりであり、Ｒ１３は、アミノ保護基、好ましくはベンゾイル基である。
ステップＨ１
このステップでは、式（ＸＸ）の化合物のカルボニル基をエポキシド基に変換することによって、式（ＸＸＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ジメチルスルホキシド、またはスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、ジメチルスルホキシドが好ましい。
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応で同様に用いることができる。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ならびに炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらの中で、カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＨ２
このステップでは、ハロゲン化水素を式（ＸＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒の中で、テトラヒドロフランが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＨ３
このステップでは、式（ＸＸＩＩ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させ（Ｈ３−ａ）、その後、アジド基を還元することによって（Ｈ３−ｂ）、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製する。
（Ｈ３−ａ）アジ化ナトリウムとの反応
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
アジ化ナトリウムを添加する前に、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化メシル、および塩化トシルなどの試薬を添加して、ヒドロキシ基を、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、および４−メチルフェニルスルホニル基などの脱離基に変換する。これらの試薬の中で、塩化メシルが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
（Ｈ３−ｂ）還元
この反応は、方法ＧのステップＧ１に記載のものと同じ条件で行うことができる。
ステップＨ４
このステップでは、第一級アミノ基にアミノ保護基Ｒ９を導入し（Ｈ４−ａ）、第二級アミノ基のアミノ保護基Ｒ１３を選択的に脱保護することによって（Ｈ４−ｂ）、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を調製する。
（Ｈ４−ａ）アミノ保護基の導入
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３（１９９９）］に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。以下に保護基ｔ−ブトキシカルボニルを用いる典型的な反応を例示する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、ならびにジメチルスルホキシド、およびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中で、テトラヒドロフランが好ましい。
この反応は、試薬の存在下で行われる。用いられる試薬の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の試薬を、この反応で同様に用いることができる。そのような試薬の例には、これに限定されるものではないが、炭酸ジ−ｔ−ブチル、および１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾトリアゾールが含まれる。これらの中で、炭酸ジ−ｔ−ブチルが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
（Ｈ４−ｂ）脱保護
この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３、（１９９９）に詳細に記載されており、その開示を参照により本明細書の一部とする。水素ガスとパラジウム−炭素または白金などの触媒との組合せの存在下、ベンゾイル保護基を用いる典型的な方法を以下に例示する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒の中で、メタノールが好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
方法Ｉ
これは式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製を例示するものであり、式中、Ｒ４はヒドロキシ基である。
Figure 2008531543
 反応スキームＩにおいて、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ上に定義したとおりである。
ステップＩ１
このステップでは、市販され入手可能である式（ＸＸ）の化合物のカルボニル基をシアン化トリメチルシリルと反応させることによって、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製する。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどのエーテル、アセトニトリル、およびベンゾニトリルなどのニトリル、ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどのアルコールが含まれる。これらの中で、トルエンが好ましい。
この反応は、試薬の存在下で行われる。用いられる試薬の性質にも特に制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の試薬を、この反応で同様に用いることができる。そのような試薬の例には、これに限定されるものではないが、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、ＺｎＩ２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、およびＳｎＣｌ４などのルイス酸、ＣａＯなどの塩基、１８−クラウン−６などのエーテル、アンバーライトＸＡＤ−４樹脂などの酸が含まれる。これらの中で、ＺｎＩ２が好ましい。
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間で通常十分であろう。
ステップＩ２
このステップでは、式（ＸＸＩＩ）の化合物のシアノ基をアミノ基に変換することによって、式（ＸＸＶ）の化合物を調製する。この反応は、方法のステップＧ１に記載のものと同じ条件で行うことができる。
ステップＩ３
このステップでは、式（ＸＸＶ）の化合物のアミノ基を保護および脱保護することによって、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を調製する。この反応は、方法ＨのステップＨ４に記載のものと同じ条件で行うことができる。
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法の中間体は、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフ精製などの通常の手順によって、単離および精製することができる。
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（あるいは塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を光学的に分割する方法は、通常の手順、例えば優先晶出法、または式（Ｉ）の化合物の塩基性部分と酒石酸などの適切な光学活性酸とのジアステレオマー塩の分割から適切に選択できる。
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
それらの化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（あるいは、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または添加剤と共に医薬組成物または製剤として投与される。本明細書では、「担体」または「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。担体または添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含むことができ、あるいはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与を用いることができる。
経口投与に適した製剤には、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性フィルムを含む）、坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、および液体製剤が含まれる。
液体製剤には、例えば懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから固体を再構成することによっても調製できる。
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の約１重量％から約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％から約６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を占める。
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤を含有することもでき、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
錠剤は場合によって、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素、およびタルクなどの流動促進剤を含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を占めることができる。
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の約０．２５重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３重量％を占める。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、乾式、または溶融顆粒化する、溶融凝固する、あるいは押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤化は「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論じられている。
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、および内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３から約９）などの添加剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法によって向上させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、およびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、またはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、例えばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末製剤または懸濁製剤としての使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
吸入器または注入器で用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、約１μｌから約１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロール、およびポリエチレングリコールが含まれる。
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に約１から約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、典型的に約５０μｇから約２０ｍｇの範囲となり、これを単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
眼内／耳内投与
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウェハー、レンズ、および粒状または小胞状系、例えばニオソームまたはリポソームなどが含まれる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
他の技法
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号、および第９８／５５１４８号に見出すことができる。
部品キット
例えば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば経口および非経口投与形態を投与する、または個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
用量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約０．５ｍｇから約１０ｍｇのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。
これらの用量は、体重約６５ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
上述のとおり、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アゴニスト活性を示す。本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、少なくとも１種の他の薬理活性剤または化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に上に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩または溶媒和物は、以下から選択した１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、およびロキサチジン、
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、およびランソプラゾール、
（ｉｉｉ）アシッドポンプアンタゴニスト、例えば、ソラプラザン、ラバプラザン（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４、およびＹＪＡ−２０３７９−８、
（ｉｖ）経口制酸混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）、およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）、
（ｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、銅クロロフィリン、およびプラウノトール、
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えば、バクロフェン、およびＡＺＤ−３３５５、
（ｖｉｉ）α２アゴニスト、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えば、テオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール（ｅｓｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えば、Ｒ−アルファ−メチルヒスタミン、およびＢＰ−２９４、
（ｘｉｉｉ）抗胃剤（ａｎｔｉ−ｇａｓｔｒｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびＺ−３６０、
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｘｖ）三環系抗うつ剤、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、ガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン、
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えば、ルビプロストン、
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、サートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびダポキセチン、
（ｘｘｉ）抗コリン作用剤、例えば、ジシクロミン、およびヒヨスチアミン、
（ｘｘｉｉ）緩下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｉｉ）ファイバー製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｖ）抗痙攣剤、例えば、メベベリン、
（ｘｘｖ）ドパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｘｖｉ）コリン作用剤、例えば、ネオスチグミン、
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤、例えば、ガランタミン、メトリホナート、リバスチグミン、イトプリド、およびドネペジル、
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。
生物活性の評価方法
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性は、以下の手順によって判定される。
ヒト５−ＨＴ４結合（１）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を添加した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。その後、ペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、２５℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
結合実験のために、試験化合物２５μｌを、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）２５μｌ、ならびに膜ホモジネートおよびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（タンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）１５０μｌと共に、室温で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって、非特異的結合を求めた。１０００ｒｐｍの遠心分離によって、インキュベーションを終了させた。
受容体に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）でカウントすることによって定量した。
実施例のすべての化合物が、５ＨＴ４受容体親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４結合（２）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を添加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。その後、ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４、２５℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
結合実験のために、試験化合物５０μｌを、［３Ｈ］５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終８．０ｎＭ）５０μｌ、および膜ホモジネート（タンパク質３００μｇ／管）４００μｌと共に、室温で６０分間インキュベートした。最終濃度で５０μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって、非特異的結合を求めた。ＢＲＡＮＤＥＬハーベスタを用い、０．２％ＰＥＩに浸漬したグラスファイバー濾紙で急速真空濾過し、その後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．４、２５℃）で３回洗浄することによって、すべてのインキュベーションを終了させた。Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンタを用いて、液体シンチレーションカウントすることによって、受容体に結合した放射能を定量した。
実施例のすべての化合物が、５ＨＴ４受容体親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘発性ｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を施設内で確立した。１０％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で細胞を増殖させた。
コンフルエンス６０〜８０％に細胞を増殖させた。化合物による処理の前日、透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を通常と置き換え、細胞を一晩インキュベートした。
化合物を９６ウェルプレートに調製した（１２．５μｌ／ウェル）。ＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。アッセイの開始時に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭパージリン（Ｓｉｇｍａ）、および１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭに１．６×１０５細胞／ｍｌの濃度で細胞ペレットを再懸濁し、室温で１５分間放置した。細胞をプレートに添加して（１２．５μｌ／ウェル）、反応を開始した。室温で１５分間インキュベートした後、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して反応を停止させ（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。製造者使用説明書に従って、ホモジニアス時間分解蛍光ｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を行った。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、ＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、測定時間４００μｓ）。
各ウェルの６２０ｎｍと６６５ｎｍにおける蛍光強度の比に基づいてデータを分析し、次いでｃＡＭＰ標準曲線を用いてｃＡＭＰを定量化した。それぞれの化合物によって誘発されたｃＡＭＰ産生の上昇を、１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されるｃＡＭＰの量に対して正規化した。
実施例のすべての化合物が、５ＨＴ４受容体アゴニスト活性を示した。
ＴＭＭ機能アッセイ
ラット食道における５−ＨＴ４受容体の存在、およびＴＭＭ調製物において部分的アゴニズムを示す能力は、文献に報告されている（Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒ等、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）３４３：４３９〜４４６；Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏ等、ＪＰＥＴ（１９９７）２８３：１０００〜１００８；およびＪ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３、１０６７〜１０７２を参照）。より具体的には、部分的アゴニスト活性は以下の手順に従って測定することができる。
体重２５０〜３５０ｇの雄ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を気絶させ、頚椎脱臼によって死亡させた。胃の直近から（遠位端を明らかにするため胃の一部を含む）気管の位置まで切開し、その後、新鮮なクレブス液に入れた。
ピンセットを用い、下層の平滑筋層からはがすことによって（胃から気管方向）、外側の骨格筋層を一気に除去した。残存する平滑筋内管は、ＴＭＭとして知られているものである。これを元の「胃末端」から２ｃｍ切り取り、残りを廃棄した。
通気した温クレブス（３２℃）を満たした５ｍｌの器官槽に、ＴＭＭを全開管（ｗｈｏｌｅ ｏｐｅｎ ｔｕｂｅ）として縦方向に入れた。組織を７５０ｍｇの初張力下に置き、６０分間平衡させた。この平衡期間中、１５分間隔で２回、組織を再び伸張した。この期間、ポンプ流速は２ｍｌ／分に設定した。
平衡後、ポンプのスイッチを切った。組織を１μＭカルバコールに暴露し、収縮させ、１５分以内に安定な収縮プラトーに達した。次いで、組織を１μＭ ５−ＨＴに供した（組織をプライムするため）。組織はかなり急速に、１分以内に５−ＨＴに反応して弛緩した。最大の弛緩が生じ、測定を行ったらすぐに、少なくとも１分間、元のベースライン（カルバコールおよび５−ＨＴ処理前）に戻るまで、最大速度（６６ｍｌ／分）で組織を洗浄した（通常、ベースラインは、初期平衡後の元のベースラインより低く下がる）。ポンプ流速を２ｍｌ／分に下げ、組織を６０分間放置した。
５−ＨＴに対する累積濃度−効果−曲線（ＣＥＣ）を半分ログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）単位増分で０．１ｎＭから１μＭの範囲にわたって構築した（データ解析用の５−ＨＴ曲線１）。投与間の接触時間は、３分またはプラトーが確立するまでとした。組織は、槽の５−ＨＴ濃度が増大するにつれ、より速く反応した。曲線の終端で、受容体の脱感作を回避するために、組織をできるだけ迅速に洗浄した（最大速度）。ポンプ流速を２ｍｌ／分に下げ、組織を６０分間放置した。
２回目のＣＥＣを、５−ＨＴ（時間コントロール組織）、別の５−ＨＴ４アゴニスト（標準）、または試験化合物に対して行った（データ解析用曲線２）。接触時間は、別の５−ＨＴ４アゴニストおよび試験化合物では異なり、それぞれ特定の剤に対する組織の個々の反応に応じて適合させた。試験化合物に暴露した組織では、最終濃度の試験化合物に続いて、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ４アンタゴニスト（ＳＢ２０３１８６、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、２−（１−ピペリジニル）エチルエステル、Ｔｏｃｒｉｓ）を槽に添加した。これはアゴニスト誘発性弛緩（存在する場合）が逆転するかどうかを確かめるためであった。ＳＢ２０３１８６は、５−ＨＴ誘発性弛緩を逆転し、組織をカルバコール誘発性緊張の元の程度に戻した。
１００ｍＭのＳＢ２０３１８６などの標準５−ＨＴ４アンタゴニストと共に組織をプレインキュベートすることによって、試験化合物のアゴニスト活性を確認した。ＳＢ２０３１８６を、曲線２に先立って、カルバコール添加５分前に槽に添加した。データ解析のためには組織が「対」でなければならず、すなわち１つの組織におけるＳＢ２０３１８６不在下の試験化合物を、別の組織におけるＳＢ２０３１８６の存在下の試験化合物と比較した。曲線３、すなわち５−ＨＴ曲線１、それに続く試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３１８６）、それに続く試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３１８６）は実行できなかった。
実施例のすべての化合物が、５ＨＴ４受容体アゴニスト活性を示した。
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧトランスフェクトＨＥＫ２９３Ｓ細胞を施設内で調製し増殖させた。収集した細胞を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で２０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４８０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。その後、ペレットを同じようにもう一度、再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
９６ウェルプレートにおいて総量２００μｌで結合アッセイを行った。試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）１６０μｌと共に室温で６０分間インキュベートした。最終濃度で１０μＭのドフェチリドによって、非特異的結合を求めた。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、４℃、およびＳｋａｔｒｏｎセルハーベスタを用いて、０．５％予浸ＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルタ上で急速真空濾過することによって、インキュベーションを終了させた。フィルタを乾燥し、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔを充填した。Ｗａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンタを用いて、フィルタに結合した放射能をカウントした。
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。頂側（ａｐｉｃａｌ）区画および側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画の両方から培地を除去し、単層を、予め加温した頂側バッファ０．３ｍｌおよび側底バッファ１．０ｍｌと共に、５０サイクル／分、振とう水浴中、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。頂側バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＭＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）で構成された。側底バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）で構成された。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、試験化合物のバッファ溶液（１０μＭ）を頂側区画に添加した。インサートは１時間で新鮮な側底バッファを含有するウェルに移動した。バッファ中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、受容側の累積基質発現の勾配から算出し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下記の式から算出した。
Ｐａｐｐ＝（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
式中、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ２）、ＶＤは供給量（０．３ｍｌ）、ＭＤはｔ＝０の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート２つの平均である。単層完全性はルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ）輸送によって判定した。
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートにおいて、３７℃で１００ｍＭのリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．４）中、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌ ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０分、１０分、３０分、および６０分時点で採取したが、ここで０分時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、−１０分および６５分時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠沈させた。上澄みの化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期値を得た。各時点を通しての最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、これらの実施例において他に記述のないかぎり、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターしたが、反応時間は例示のためにのみ示す。融点（ｍｐ）は非補正で示す（多型により異なる融点となる可能性がある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技法の少なくとも１つによって確認した。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ ＮＨ２ゲル（アミンコートシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析。収率は、例示のためにのみ示す。陽イオン交換カラムによる後処理は、メタノールで予め調整したＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨゲル（アミノコートシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）、またはＢｉｏｔａｇｅ ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミノコートシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を用いて行った。分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（商標）またはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）、および質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のないかぎり溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）、または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ６００分光計）で求めた。以下の通常の略語を用いる。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ．＝ブロードなど。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ ＦＴＩＲ−８３００）で測定した。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、サンプル自動交換装置、２シータ−シータゴニオメータ、ビーム発散スリット、セカンドモノクロメータ、およびシンチレーションカウンタを備えたＲｉｇａｋｕ ＲＩＮＴ−ＴＴＲ粉末Ｘ線回折装置を用いて求めた。サンプルは、粉末をアルミニウムサンプルホルダーに詰めることによって調製した。被検物を６０００ｒｐｍで回転させ、Ｃｕ−ｋａ線を用いて室温において４°／分でスキャンした。化学記号は通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）。
（実施例１）
４−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
ＮａＨ（１７．７ｇ、０．４４３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）攪拌懸濁液に、シアノ酢酸ｔ−ブチル（２５．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液をＮ２下、０℃で滴加した。その混合物を周囲温度に温め、１時間攪拌した。次いで、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４９．３ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で２４時間攪拌した。０℃に冷却した後、混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。揮発性成分を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル−トルエン（１：２、５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の混合物で沈殿させた。有機相を水（５００ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させた。固体をヘキサンで洗浄し、濾過によって回収、真空乾燥して、白色結晶として表題化合物１９．０ｇ（５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．３Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１２．３Ｈｚ）、２．２０〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２．ｔ−ブチル４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
メタノール（２００ｍｌ）中のｔ−ブチル４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１８．９５ｇ、０．０８９７ｍｏｌ、実施例１のステップ１）とラネーＮｉ（１．００ｇ）の混合物を、室温で１２時間水素添加した（３気圧）。次いで、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、黄色シロップとして表題化合物１６．０１ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｓ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、１．５５〜１．３５（１３Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４９ｐｐｍ）。
ステップ３．ｔ−ブチル４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
エタノール−Ｈ２Ｏ（２：１、２４０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（８．００ｇ、０．０３７２ｍｏｌ、実施例１のステップ２）とＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）の還流混合物に、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（１２．０ｇ、０．０４４５ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、４３２４）のエタノール−Ｈ２Ｏ（２：１、１５０ｍｌ）溶液を滴加し、得られた混合物を同じ温度で１時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に注入し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１から２：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色のシロップとして表題化合物１０．７７ｇ（９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、２．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７５〜１．４５（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４９ｐｐｍ）。
ステップ４．ｔ−ブチル４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（８．７７ｇ、０．０２９５ｍｏｌ、実施例３のステップ３）の１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１１．５１ｇ、０．０５９０ｍｏｌ）、エタノール（３．９６ｍｌ、０．０６７８ｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（１１．５８ｇ、０．１０３２ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に注入し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ×３）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、黄色シロップとして表題化合物５．７６ｇ（６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、２．７６〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３５（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．４６ｐｐｍ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９２〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４０（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）。
ステップ５．ｔ−ブチル４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
メタノール（１００ｍｌ）中のｔ−ブチル４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（５．７６ｇ、０．０１８７ｍｏｌ、実施例１のステップ４）とラネーＮｉ（３．００ｇ）の混合物を、室温で１２時間水素添加した（３気圧）。次いで、セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、黄色シロップとして表題化合物５．７２ｇ（９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１２．２Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５８〜２．４０（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．４３ｐｐｍ）、２．１５（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．７０〜１．４０（１６Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）、１．３０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ６．ｔ−ブチル４−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ｈｏｗａｒｄ，Ｈａｒｒｙ Ｒ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１４３）とトリエチルアミン（９７２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）攪拌溶液に、４−ニトロクロロホルマート（６７７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、周囲温度で３時間攪拌した。次いで、ｔ−ブチル４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１のステップ５）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を室温で添加し、１８時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１１：１）で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の油として表題化合物１．３ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜１．２０（２８Ｈ，ｍ）。
ステップ７．４−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
ｔ−ブチル４−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（２．３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、実施例１のステップ６）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して黄色の油を得て、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮してシロップを得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１５：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物２．１ｇ（定量的収率）を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶して、白色粉末を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１４６．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４３、２８６４、１７３３、１５５８、１４６５、１３５２、１１５１、１１０９、７５９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．８５（１３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．８６。実測値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，７．３９；Ｎ，８．８６。
（実施例２）
２，２−ジメチル−３−［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１のステップ６に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
Ｒｆ＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル（８／１））
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．２’−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
ｔ−ブチル４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例２のステップ１）をメタノール（２０ｍｌ）中の１０％ＨＣｌに溶解し、混合物を室温で７時間攪拌した。濃縮して無色の油を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１２／１／０．１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色の油として表題化合物５７０ｍｇ（定量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．６０（１２Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３．メチル２，２−ジメチル−３−［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート
２’−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例２のステップ２）とメチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノアート（２４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ｋｉｍ，Ｈｗａ−Ｏｋ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７、２７、２５０５）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物１５０ｍｇ（２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３１〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．２３〜１．９０（１１Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．１５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ４．２，２−ジメチル−３−［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
メチル２，２−ジメチル−３−［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例２のステップ３）の酢酸（２ｍｌ）攪拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１１３ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加し、混合物を３６時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）をゆっくり添加した。得られた混合物を濃縮して、白色固体を得た。その固体に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を添加し、１０分間攪拌し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して黄色の油を得た。その油をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１４：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物１３０ｍｇ（８０％）を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１８９．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５０、１７３２、１６００、１５３７、１４７５、１３４８、１３２１、１２８０、１１５３、９６４、８７３、７５８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．６０（１１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，７．８２；Ｎ，９．７１。実測値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，７．７２；Ｎ，９．５１。
（実施例３）
１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボキシラート
ジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．５９Ｍ、３４ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を−７０℃でゆっくり添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシラート（６．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ、Ｋｏｈｌｒａｕｓｃｈ等、Ｚ．Ｅｌｅｋｔｒｏｃｈｅｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．、１９３７、７０、３９２）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴加し、混合物を３時間攪拌した。次いで、ジヨードメタン（４．０ｍｌ、０．０５０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴加し、混合物を一晩で室温に温めた。その溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍｌ）水溶液を添加し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。その油をヘキサン／ジエチルエーテル（４０：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として表題化合物１．９ｇを得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
Ｒｆ：０．３（ヘキサン／ジエチルエーテル（４０：１））
ステップ２．ｔ−ブチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のｔ−ブチル１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボキシラート（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、実施例３のステップ１）、ｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル／トルエン（１：２、６０ｍｌ×２）で抽出し、水（５０ｍｌ×２）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。その油をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明茶色の油として表題化合物５６０ｍｇ（１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（１Ｈ，ｂｒ）、３．０８〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．１０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．０５（２３Ｈ，ｍ）。
ステップ３．１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
ｔ−ブチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボキシラート（２１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例３のステップ２）をジオキサン（５ｍｌ）中の１０％ＨＣｌに溶解し、混合物を室温で４時間攪拌した。得られた茶色の懸濁液を濃縮して、薄茶色の固体として表題化合物１５０ｍｇ（定量的収率）を得た。これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ−Ｈ）−
ステップ４．１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（実施例３のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１８：１〜１０：１）で溶出してシリカゲルカラムで精製し、白色固体として表題化合物１３０ｍｇ（５３％）を得た。固体をヘキサン／ジエチルエーテルで摩砕し、濾過で回収して、白色固体として表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１８６．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、２９６０、２９０８、１７４３、１６９７、１５４２、１４６３、１３４８、１２６７、１１６１、１１４３、１１０５、７７９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３２〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜１．６０（１７Ｈ，ｍ）、０．６５〜０．５６（２Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．８８。実測値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，７．３６；Ｎ，９．８０。
（実施例４）
１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル１−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボキシラート
メチルシクロペンタンカルボキシラートから、実施例３のステップ１に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５５（６Ｈ，ｍ）。
ステップ２．メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシラート
メチル１−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボキシラートから、実施例３のステップ２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｓ）、１．７０〜１．５０（９Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．０８（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３．メチル１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシラート
メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシラート（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、実施例４のステップ２）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で塩基性化し、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）で５回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色シロップとして表題化合物０．８３１ｇ（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６２〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（９Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．０５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４．メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシラート
メチル１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシラート（実施例４のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜１．４０（２１Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ５．１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシラート（実施例４のステップ４）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１８８．１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０１、２９３５、２８６９、１７３０、１６０２、１５３１、１４６９、１２７８、１１４７、７５８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３２〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２３〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．３１〜１．５６（１７Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３２（４Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．５１；Ｈ，７．８４；Ｎ，９．０８。実測値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，７．８３；Ｎ，８．８５。
（実施例５）
１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボキシラート
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）とメチル１−ホルミルシクロブタンカルボキシラート（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ｄａｖｉｓ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ．；Ｓｗｅｎｓｏｎ，Ｄａｌｅ Ｃ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、６８４３）の攪拌混合物に、酢酸（８．６ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を６０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物４．２５ｇ（８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、２．３７〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜２．０５（６Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．０９〜１．２１（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．メチル１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート
メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボキシラート（実施例５のステップ１）から、実施例４のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３４〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜２．０４（８Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．３５（３Ｈ，ｍ）。
ステップ３．メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート
メチル１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（実施例５のステップ２）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．７５（１３Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．１５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４．１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（実施例５のステップ３）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１７１．０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０３、２９３７、２８６８、１７２８、１５３７、１４６１、１２８０、１２２６、１１４５、７６５、７５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１４〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜１．７０（１７Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．３５（２Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．３７。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．７５；Ｎ，９．３２。
（実施例６）
２−エチル−２−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル２−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−エチルブタノアート
メチル２−エチル−２−ホルミルブタノアート（Ｏｋａｎｏ，Ｋ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｅｋｉｙａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８５、３、１１９）を用いて、実施例５のステップ１に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６２〜４．４８（１Ｈ，ｂｒ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．１３〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．１０（３Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ステップ２．メチル２−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−エチルブタノアート
メチル２−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−エチルブタノアート（実施例６のステップ１）から、実施例４のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２８〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７５〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．１６〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４９（１０Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２１（５Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ステップ３．メチル２−エチル−２−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタノアート
メチル２−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−エチルブタノアート（実施例６のステップ２）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．７５〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．５０（２０Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．２０（２Ｈ，ｍ）、０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ステップ４．２−エチル−２−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸
メチル２−エチル−２−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタノアート（実施例６のステップ３）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２３、２９３７、１７３２、１５９６、１５３９、１４６３、１３４８、１１４７、７４６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１８〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．２５（１７Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，８．２３；Ｎ，９．０８。実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，８．１３；Ｎ，８．９５。
（実施例７）
１−｛［４−（｛［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．エチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボキシラート
［シクロブチリデン（エトキシ）メトキシ］（トリメチル）シラン（Ｋｕｏ．Ｙ．−Ｎ．等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄ．、１９７１、１３６）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５（１Ｈ，ｂｒ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．４８〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４０〜１．０５（７Ｈ，ｍ）。
ステップ２．１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
エチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボキシラート（４．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、実施例７のステップ１）、２Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍｌ）、およびエタノール（１２ｍｌ）の混合物を５０℃で４時間加熱した。得られた溶液を氷浴で冷却し、混合物のｐＨが約５〜６になるまで、２Ｎ ＨＣｌ（約１９ｍｌ）を添加した。その全量をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−プロパノール（３：１、３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物３．８ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７６（６Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）
ステップ３．１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート
５００ｍｌの３口丸底フラスコで、Ｎ２下、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸（３０ｇ、９２ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）の混合物を室温で１０分間攪拌した。この懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を室温で添加した。その温度で１０分間攪拌した後、得られた溶液を還流条件で３時間加熱した。室温に冷ました後、トリエチルアミン（２８．１ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）を、種晶を添加しながら１時間かけて非常にゆっくり添加した。トリエチルアミン添加中に、白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を室温で６時間攪拌し、それを濾過し、得られた固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ×２）で洗浄、５０℃で５時間乾燥して、白色粉末として表題化合物３５ｇ（９６％）を得た。
融点：２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２８〜３．００（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．５８（８Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．１２（２Ｈ，ｍ）
ステップ４．１−｛［４−（｛［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
６’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｎ等、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ、１９７４、２８、２２５）、および１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（実施例７のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１５０．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０５、２９３５、１７３５、１６０２、１４９２、１４４０、１３５７、１２９６、１２２８、１１５７、１０９５、８６９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１Ｈｚ）、６．９２〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１５〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜１．７０（１６Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３６（２Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．０１。実測値：Ｃ，６４．３１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．０５。
（実施例８）
４−｛［４−（｛［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバマート
ｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍｌ）攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。揮発性成分を蒸発によって除去して、白色粉末として表題化合物８．９ｇ（定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０８〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．５２〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン
ジイソプロピルアミン（１．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５９Ｍ、９．２ｍｌ、０．０１４ｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴加し、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を−４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）と塩化トリメチルシリル（２．０ｍｌ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間かけて徐々に室温に温めた。揮発性成分を蒸発によって除去し、セライトパッドを通して残留物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を真空で乾燥し、透明黄色の油として表題化合物２．９ｇ（定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４〜３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、０．２２（９Ｈ，ｓ）。
ステップ３．メチル４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
ｔ−ブチル｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバマート（４ｇ、１４ｍｍｏｌ、実施例８のステップ１）と［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例８のステップ２）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）攪拌溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．２４ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して残留物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物６．３ｇ（６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８４〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．１９〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５１（５Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２４〜１．１１（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４．４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
メチル４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（６．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、実施例８のステップ３）のメタノール（３２ｍｌ）溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を室温で添加した（発熱）。得られた溶液を６０℃で７時間攪拌し、その後、氷冷浴で５〜１０℃に冷却した。この溶液に、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、得られた溶液（ｐＨは約６であった）を濃縮した。残留物に２−プロパノール（８０ｍｌ）を添加した。この溶液を濃縮した。残留物に２−プロパノール（８０ｍｌ）を添加し、再び濃縮した。残留物をエタノール（８０ｍｌ）で希釈し、混合物を室温で２時間攪拌した。セライトパッド（５．０ｇ）を通してそれを濾過し、ＮａＣｌを除去した。セライトパッドをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物にＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）を添加し、濃縮した。この手順の間に、白色析出物の形成が認められた。その残留物にＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、白色粉末として表題化合物４．１ｇ（６５％）を得た。
融点：１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．８２（３Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９９（４Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３５（６Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ステップ５．４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート
３００ｍｌの３口丸底フラスコに、Ｎ２下、４−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、実施例８のステップ４）を入れ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６ｇ、８４ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール（１５０ｍｌ）溶液を室温で注入した。得られた混合物をＮ２下、６０℃で７時間攪拌し、トリエチルアミン（８．６ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を、種晶を添加しながら２時間かけてゆっくり滴加した。トリエチルアミン添加中に、白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を６０℃で３時間、５０℃で５時間、室温で１０時間攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をｉ−プロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で５時間乾燥して、白色粉末として表題化合物１０．５ｇ（８７％）を得た。
融点：２４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３５（４Ｈ，ｍ）
ステップ６．４−｛［４−（｛［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
６’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｎ等、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ、１９７４、２８、２２５）、および４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（実施例８のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１６１．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１５、２９４３、２８６９、１７３３、１６０４、１５４１、１４７３、１３５９、１２９８、１２２８、１１５７、１０９９、８６７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１８〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．７５（１３Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４０（４Ｈ，ｍ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．４９。実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．４５。
（実施例９）
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２）、および１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（実施例７のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１７０．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４０、３２９６、２９３３、１７３５、１７０５、１６０８、１５４１、１３８２、１３４６、１２７１、１１５９、９６６、７７３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１２〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．４０（６Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，７．６２；Ｎ，９．９９。実測値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．８９。
（実施例１０）
３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．エチル３−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）プロパノアート
エタノール（３０ｍｌ）中のｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（１．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。室温に冷却後、溶液を濃縮して、透明無色の油を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１４：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明無色の油として表題化合物４．０ｇ（９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９８〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈ）、１．５５〜１．２０（４Ｈ，ｍ）。
ステップ２．エチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート
エチル３−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）プロパノアート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１０のステップ１）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留した油をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）を添加して、１０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色の油としてエチル３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアートを得た。続いて、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２）、およびエチル３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアートから、実施例１のステップ６に記載の手順に従ってカップリング反応を行った。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９８〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０５〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２０（１３Ｈ，ｍ）。
ステップ３．３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
エチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート（実施例１０のステップ２）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１５、１７３３、１６０６、１５４１、１４６０、１３７９、１３４４、１２６９、１１６３、９５８、７６９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３０（１０Ｈ，ｍ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ・０．２ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．９０。実測値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，７．１６；Ｎ，９．８１。
（実施例１１）
３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２）、およびｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３６（１６Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−１−カルボキサミド
ｔ−ブチル４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１のステップ１）から、実施例２ステップ２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１５〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．１８（２Ｈ，ｍ）。ＮＨ（ピペリジン）によるシグナルは認められなかった。
ステップ３．メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−１−カルボキサミド（実施例１１のステップ２）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３３〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８４〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．１０（３Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．１５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ４．３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例１１のステップ３）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１６４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０２、３３１７、２９４３、２８５８、１６１６、１５９６、１５４１、１４９８、１３０７、１２６３、１１０５、９８５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４〜７．１８（３Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２４〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．２８（８Ｈ，ｍ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，７．７８；Ｎ，１０．４７。実測値：Ｃ，６５．５６；Ｈ，７．８３；Ｎ，１０．３６。
（実施例１２）
３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２）、および４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｓｏｍａｎａｔｈａｎ，Ｒ．等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４、２４、１４８３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５〜７．１６（８Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．７０〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｓ）、１．８０〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｍ）。
ステップ２．Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド
メタノール中の１０％ＨＣｌ中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、実施例１２のステップ１）と水酸化パラジウム（８０ｍｇ、２０重量％Ｐｄ／炭素）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２０時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、淡黄色の油を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．２）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の油として表題化合物７３ｍｇ（３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５〜８．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．８０（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）。
ステップ３．メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド（実施例１２のステップ２）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
Ｒｆ：０．２５（アミノプロピル−シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル（２／１））
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４．３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例１２のステップ３）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．４５（４Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。ＯＨおよびＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｏ５Ｎ３の計算値 ４１８．２３４２、実測値 ４１８．２３５６
（実施例１３）
１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキシラート
［シクロヘキシリデン（メトキシ）メトキシ］（トリメチル）シラン（Ｈａｎｎａｂｙ，Ｍａｌｃｏｌｍ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９８９、３０３）を用いて、実施例８のステップ３に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．６５〜１．１０（２２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキシラート
メチル１−［（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキシラート（実施例１３のステップ１）から、実施例１０のステップ２に示したものと類似の方法で表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８０〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜１．１５（２５Ｈ，ｍ）。
ステップ３．１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
メチル１−｛［４−（｛［（２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキシラート（実施例１３のステップ２）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１６０．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、２９２３、２８６２、１７２８、１６００、１５５２、１４６９、１３４６、１２６５、１２２２、１１４３、７５２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３２〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１６〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２７〜１．２６（２３Ｈ，ｍ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，８．０７；Ｎ，８．７２。実測値：Ｃ，６７．４６；Ｈ，８．０５；Ｎ，８．６６。
（実施例１４）
２’−オキソ−Ｎ−［（１−｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2008531543
 ステップ１．α−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル
１−シアノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（６．１９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９、９、３６９〜３７４）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）攪拌溶液に、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）３ＳｎＮ３（１２．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を１５時間還流し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、減圧下で濃縮した。生じた油をヘキサンで２回洗浄し、黄色の油として表題化合物の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。
ステップ２．２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
アセトン（２００ｍｌ）中のα−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１４のステップ１）とＫ２ＣＯ３（１２．３ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、臭化ベンジル（４．８４ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を５０℃で１４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物２．９５ｇ（２つのステップで２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４５〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ３．２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル（２．９２ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、実施例１４のステップ２）攪拌混合物に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、２２．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で５時間攪拌した。混合物に２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物８６２ｍｇ（３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．７１（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、２．４５〜２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６６（４Ｈ，ｍ）。
ステップ４．ｔ−ブチル［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバマート
２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（８５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、実施例１４のステップ３）とｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（７．１１ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３）３（３．５２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。攪拌した残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物１．１９ｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４３〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｍ）、０．９４（２Ｈ，ｍ）。
ステップ５．（｛１−［１−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン
ｔ−ブチル［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、実施例１４のステップ４）とメタノール（１０ｍｌ）中１０％ＨＣｌの混合物を６０℃で３時間攪拌し、混合物を濃縮して黄色の油を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１２：１：０．１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、透明黄色の固体として表題化合物１１５ｍｇ（定量的収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５０〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．３４（６Ｈ，ｍ）、１．２０〜０．８５（３Ｈ，ｍ）。
ステップ６．Ｎ−［（１−｛［１−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
（｛１−［１−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミン（実施例１４のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４０〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．１１（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７６（１０Ｈ，ｍ）、１．７０〜０．９０（１４Ｈ，ｍ）。
ステップ７．２’−オキソ−Ｎ−［（１−｛［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−［（１−｛［１−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１４のステップ６）と水酸化パラジウム（２０ｍｇ、２０重量％Ｐｄ／炭素）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で８時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、透明無色の油を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１６：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物８０ｍｇ（８０％）を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、濾過で回収して、白色固体として表題化合物７２ｍｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１７、２９５８、１７３２、１７０３、１５４８、１４６５、１２８２、１１６１、７６９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．００〜１．６５（２１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４１（２Ｈ，ｍ）。テトラゾール−Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．５２；Ｎ，１９．７８。実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，７．３５；Ｎ，１９．４０。
（実施例１５）
１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中のメチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート（３．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ、Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、３５１）、ヨウ化メチル（２ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（９２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、０℃において、ＮａＨ（１．２８ｇ、０．０３２ｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）で少しずつ処理した。その後、混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加してクエンチした。水層をジエチルエーテル（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２０から１：４）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、油として表題化合物２．５２ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ）、７．３９〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．６６（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２．６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
酢酸（３０ｍｌ）中のメチル２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノアート（２．５３ｇ、０．０１０ｍｏｌ、実施例１５のステップ１）と鉄粉末（２．３４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で５．５時間攪拌した。反応混合物をメタノールで洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。水を添加し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１：４）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物１．６７ｇ（８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、１．３９（６Ｈ，ｓ）。
ステップ３．１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、および１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホナート（実施例７のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１９３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、２９３４、１７４０、１６０５、１５４７、１４７７、１３８５、１３５２、１３０４、１２３６、１１５１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ）、６．９４〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．１３〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｆ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，７．１３；Ｎ，９．４６。実測値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．３４。
（実施例１６）
３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．エチル３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、およびエチル３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート（実施例１０のステップ２）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４Ｈｚ）、６．９３〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９６〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０６〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）。ＣＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ２．３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸
エチル３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパノアート（実施例１６のステップ１）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１７、２９７２、２９３７、１７２８、１６０３、１５４５、１４９３、１３８５、１３５４、１３０４、１２７３、１１５５、１１１１、１０７２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２５〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３８〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値 ３９２．１９８６、実測値 ３９２．１９９３。
（実施例１７）
３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、およびｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ）、６．９２〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２．６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−１−カルボキサミド
ｔ−ブチル４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１７のステップ１）から、実施例２のステップ２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ）、６．９３〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２５〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ）、１．８９〜１．６５（３Ｈ，ｍ）１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．１５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３．メチル３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−１−カルボキサミド（実施例１７のステップ２）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ）、６．９２〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８３〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）２．１６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ）、１．７１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）１．５６〜１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．３６〜１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．１５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ４．３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
メチル３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例１７のステップ３）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点：１３４℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１９、２９７４、２９３０、１７３６、１６０５、１５４５、１４９７、１４３９、１３５０、１３０２、１２７５、１２３１、１１５３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３，２．６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９１〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．５６（２Ｈ，ｍ）１．６０〜１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．１０（２Ｈ，ｓ）、１．０６（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．２１；Ｎ，１０．０２。実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，７．２７；Ｎ，９．９０。
（実施例１８）
［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−酢酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］アセタート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ２）とトリエチルアミン（１１４μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を０℃で攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１１１μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で５時間、３５℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（１７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１８μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。その溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液に飽和重炭酸ナトリウムを添加した。それを酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０から１：６）で溶出してアミノプロピル−シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物２０３ｍｇ（７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｓ）、３．０２〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．３Ｈｚ）、１．８０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．３３（３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２．［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のｔ−ブチル［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］アセタート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例１８のステップ１）とトリフルオロ酢酸（１０６μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ）を添加して中和し、濃縮した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝８／１溶液で溶解し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（１：７）で溶出して分取ＴＬＣでクロマトグラフィーにかけ、白色のゴム状物として１１５ｍｇ（６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１５、２９３７、２８７２、１７３２、１６８６、１６３８、１５４３、１４９７、１４０８、１３０４、１２７５、１３０４、１２０５、１１３０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、３．７５〜３．５４（３Ｈ．ｂｒ）、３．３７〜３．２３（２Ｈ，ｂｒ）、２．９０〜２．６４（２Ｈ，ｂｒ）、２．５５〜１．５３（６Ｈ，ｂｒ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値 ３７８．１８２９、実測値 ３７８．１８１６。
（実施例１９）
２−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル２−メチル−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパノアート
ｔ−ブチル２−メチルアラニナートから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９５〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２．ｔ−ブチル２−（４−シアノピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート
ｔ−ブチル２−メチル−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパノアート（実施例１９のステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、２．００〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２７（６Ｈ，ｓ）。
ステップ３．ｔ−ブチル２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノアート
ｔ−ブチル２−（４−シアノピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（実施例１９のステップ２）から、実施例１のステップ５に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．２５〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。ＮＨ ２ によるシグナルは認められなかった。
ステップ４．ｔ−ブチル２−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノアート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、およびｔ−ブチル２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノアート（実施例１９のステップ３）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１０〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．２７（６Ｈ，ｓ）。
ステップ５．２−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパン酸
ｔ−ブチル２−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノアート（実施例１９のステップ４）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点：２１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２７１、２９３４、１７３６、１６３２、１５６０、１４９５、１４４１、１３４６、１３０２、１２３１、１１５１ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３，２．５Ｈｚ）、３．２３〜３．５３（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４ ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，７．００；Ｎ，１０．２７。実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１０．１４。
（実施例２０）
３−［４−フルオロ−４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．Ｎ−ベンゾイル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
メタノール（８０ｍｌ）中のＮ−ベンゾイル−４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、１６４８〜１６６０）（３．５４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．９１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、無色の油として表題化合物４．５２ｇ（８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．００（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．２５（４Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２．４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
Ｎ−ベンゾイル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例１５のステップ３）（４．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．６２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．００ｍｌ）、およびエタノール（９０．０ｍｌ）の混合物を１５時間還流し、真空で濃縮した。得られた残留物に水とクロロホルムを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶して、表題化合物として無色の固体１．７７ｇ（５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．５，６．３Ｈｚ）、２．９１（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．３４（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ３．メチル３−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例２０のステップ２）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．１，６．３Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．１５（６Ｈ，ｓ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ４．メチル３−［４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
メチル３−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例２０のステップ３）から、実施例２のステップ２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、２．６５〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、１．８７〜１．２０（４Ｈ，ｍ）、１．１６（６Ｈ，ｓ）。ＮＨ ２ によるシグナルは認められなかった。
ステップ５．メチル３−［４−フルオロ−４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、およびメチル３−［４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例２０のステップ４）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．１，５．９Ｈｚ）、２．６８〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、１．８９〜１．５８（４Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｓ）１．１５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ６．３−［４−フルオロ−４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
メチル３−［４−フルオロ−４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例２０のステップ５）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点：１７６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１９、２９７４、２９３７、１７３４、１６０７、１５４３、１４９７、１３５２、１３０４、１２７３、１２３２、１１５３、１０９２ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．７，６．３Ｈｚ）、３．０４〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．０５〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．５７。実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．３７。
（実施例２１）
３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｗ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２９、１８３２）、およびメチル３−［４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例２０のステップ４）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３４〜７．１４（３Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．１，５．９Ｈｚ）、２．６７〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｓ）、１．９０〜１．５３（４Ｈ，ｍ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）１．１５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２．３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸
メチル３−［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例２１のステップ１）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点：１５６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０６、２９７２、１７３６、１５４３、１４６０、１３４４、１２７１、１２２９、１１５９、７７０ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．１，５．９Ｈｚ）、３．０４〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．１５〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，７．２３；Ｎ，９．９７。実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．７４。
（実施例２２）
１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
Figure 2008531543
 ステップ１．ｔ−ブチル４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）懸濁液に、ＮａＣＮ（０．５４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を、室温で激しく攪拌しながらゆっくり添加した。混合物を一晩攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて、透明無色の油として表題化合物２．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５４．６７、１２１．１３、８０．５７、６７．１５、３６．５７、２８．２３。
ステップ２．ｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
水素化リチウムアルミニウム（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ブチル４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、実施例２２のステップ１）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、０℃で滴加した。混合物をその温度で１時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ）をゆっくり添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×２）で洗浄し、濾液を濃縮して透明無色の油を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１４：１：０．１）で溶出してシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として表題化合物１２０ｍｇ（５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．２５（４Ｈ，ｍ）。ＯＨおよびＮＨ ２ によるシグナルは認められなかった。
ステップ３．ｔ−ブチル４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１５のステップ２）、およびｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２のステップ２）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。−ＢＯＣ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ）、３．９５〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２８〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．４５（４Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４３（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ４．６−フルオロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド
ｔ−ブチル４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２のステップ３）から、実施例２のステップ２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０４〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．５７（４Ｈ，ｍ）１．４３（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ５．メチル１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート
６−フルオロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−カルボキサミド、およびメチル１−ホルミルシクロブタンカルボキシラート（実施例２２のステップ４）、およびメチル１−ホルミルシクロブタンカルボキシラート（Ｄａｖｉｓ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、６８４３）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７８（６Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５６（２Ｈ，ｍ）１．４２（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは認められなかった。
ステップ６．１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
メチル１−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（実施例２２のステップ５）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
融点：１５９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、２９３９、１７３８、１５３５、１４９５、１４８１、１３５０、１３０２、１２３１、１１５５ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９５〜２．７４（４Ｈ．ｂｒ）、２．８４（２Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｓ）。ＯＨおよびＣＯ２ Ｈによるシグナルは認められなかった。
元素分析Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５・１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，６．５７；Ｎ，８．９５。
（実施例２３）
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸塩酸塩
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（４１．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、実施例９）をテトラヒドロフラン（８２０ｍｌ）で溶解した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（４１０ｍｌ）で洗浄し、得られた溶液を４５℃に加熱した。濃塩化水素水溶液（１２Ｎ、８．２７ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ）を４５℃で２０分間その溶液に添加し、この温度で１時間攪拌した。懸濁液を２０℃に１分間冷却し、２時間攪拌した。濾過後、得られた固体をテトラヒドロフラン（２０５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。白色固体として表題化合物を得た（３８．６ｇ、８６．６％）。
ＰＸＲＤ（２θ（＋／−０．１）：９．２、１１．０、１６．５、２２．０）
（実施例２４）
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ヘミフマル酸塩
１−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（２．０９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、実施例９）を６０℃でＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。その溶液にフマル酸（２９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２．５ｍｌまで濃縮した。それを室温に冷却し、１時間攪拌した。濾過後、得られた固体をＴＨＦ（３ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥した。白色固体として所望の化合物を得た（２．０２ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）８．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ）、７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．１，８．１Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ＝８．１，７．３Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８９（ｂｒ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ−ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．００〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。
融点１８１℃
ＰＸＲＤ（２θ（＋／−０．１）：５．７，１０．８，１１．４，１２．４，１６．６）
調製
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ステップ１．１−ブロモ−１−メチル−プロパンアニリド
窒素雰囲気下、臭化２−ブロモイソブチリル（１５０ｇ、６５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液を、氷浴で、反応温度を３０℃未満に維持しながら、十分に攪拌されているアニリン（６６．８ｇ、７１７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７２．６ｇ、７１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍｌ）溶液に添加した。その混合物を室温で２時間攪拌した。冷水（６００ｍｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍｌ）、水（１８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。淡黄色の固体として所望の化合物を得た（１５３ｇ、９７％）。
Ｒｆ ０．７７（ヘプタン／酢酸エチル＝６０／４０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）８．４６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ）、７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）
ステップ２．３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＡｌＣｌ３（１６．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−１−メチル−プロパンアニリド（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、ステップ１）の混合物を約９０℃にゆっくり加熱した。混合物を９０〜１２０℃に３０分間維持した。混合物を３０〜４０℃に冷却し、その後、十分に攪拌されている混合物にトルエン（１００ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを十分に攪拌されている氷水（１００ｇ）に添加した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて、黄色固体（６．９４ｇ）を得た。得られた固体を還流で酢酸エチル（１４ｍｌ）に溶解した。その溶液を室温にゆっくり冷却し、室温で１時間攪拌した。得られたスラリーに、ヘプタン（５６ｍｌ）をゆっくり添加した。スラリーを２０〜３０℃で１時間攪拌し、０〜５℃に冷却した。１時間攪拌した後、それを濾別し、得られた固体を少量の酢酸エチル／ヘプタン（１／４）で洗浄した。白色固体として所望の化合物を得た（５．４ｇ、８１％）。
生成物：Ｒｆ ０．３７（ヘプタン／酢酸エチル＝６０／４０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）７．６０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）
これに限定されるものではないが、発行特許、特許出願、および学術論文を含む、本出願に引用されたすべての刊行物はそれぞれ、その全体を参照により本明細書の一部とする。
開示した実施形態に関して本発明を記載したが、詳細に述べた特定の実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更を加えられることが理解されるべきである。したがって、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2008531543
     ［式中、
    Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されている３から６員環を生じていてもよく、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２およびＲ３は独立して、メチルまたはエチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてＣ２〜Ｃ４アルキレン架橋を形成して、３から５員環を生じていてもよく、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、
    Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である］
    または薬学的に許容できるその塩。
  2. Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から４個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、
    Ｒ５は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
  3. Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、
    Ｒ１は、水素原子、またはハロゲン原子であり、
    Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、
    Ｒ４は、水素原子であり、
    Ｒ５は、カルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
  4. Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基であり、前記アルキレン基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択された２つの置換基で置換されており、前記置換基の２つが架橋を形成して、３から６員環を生じていてもよく、
    Ｒ１は、水素原子、またはフッ素原子であり、
    Ｒ２およびＲ３は、メチル基であるか、あるいはＲ２およびＲ３は合わせてテトラメチレン架橋を形成して、５員環を生じていてもよく、
    Ｒ４は、水素原子であり、
    Ｒ５は、カルボキシ基、またはテトラゾリル基である、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
  5. Ａは、
    Figure 2008531543
     であり、
    Ｒ１は、水素原子、またはフッ素原子であり、
    Ｒ２およびＲ３は、メチル基であり、
    Ｒ４は、水素原子であり、
    Ｒ５は、カルボキシ基、またはテトラゾリル基である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
  6. １−｛［４−（｛［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
    １−｛［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸、
    ３−［４−（｛［（６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸、および
    薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる添加剤と共に含む医薬組成物。
  8. 薬剤として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  9. ５−ＨＴ４アゴニストが適応される疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
  10. 胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、または無呼吸症候群を治療する薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
  11. ５−ＨＴ４アゴニストが適応される疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩で治療することを含む方法。
  12. 胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病、または無呼吸症候群を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩で治療することを含む方法。
  13. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩と別の薬理活性剤の組合せ。
  14. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩、および別の薬理活性剤を含む医薬組成物。
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