JP2008526246A - ジソラゾールの産生のための合成経路をコードする遺伝子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Sorangium cellulosumにおいて同定した核酸配列およびこれらから誘導可能なタンパク質に関する。このタンパク質は、ジソラゾールの生合成経路において触媒的に活性であり、またはジソラゾールの生合成経路に関与する。本発明は、遺伝子dszA-Dに加えて、ジソラゾール生合成経路の必須成分である新規の配列を提供する。

Description

本発明は、ジソラゾール(disorazole)の生合成経路において触媒的に活性であり、またはジソラゾールの生合成経路に関与する核酸配列およびこれらから誘導可能なタンパク質に関する。触媒的に活性なタンパク質、すなわち酵素は、また、ポリケタイド合成酵素および非リボソーム性ペプチド合成酵素としても知られている。
粘液細菌が、多くの種類の生物学的に活性な化合物（二次代謝産物としても知られている）を産生することが知られている。これらの二次代謝産物の中で、ジソラゾールのグループは、例えば3pMもの低い濃度での、チューブリン重合の阻害剤として、ポトーシスの誘導のため、および細胞周期の停止または細胞増殖の阻害のために注目を集めている。本発明は、核酸配列、および、その核酸配列から、触媒的に活性なタンパク質またはジソラゾールの生合成に関与するタンパク質へと翻訳されることができるタンパク質を提供する。協働して、これらの翻訳されたタンパク質は、in vivoおよび/またはin vitroでジソラゾールの形成を触媒する。従って、本発明は、また、ジソラゾールの産生のための、核酸配列および/またはこれらから誘導可能なタンパク質を使用した製造方法、例えば、微生物における、発酵のための、これら核酸配列から誘導可能なタンパク質のホモロガスまたはヘテロガスな発現(homologous or heterologous expression)を使用した、または、前駆体化合物からジソラゾールを産生するための、固定化された状態のペプチドを使用した製造方法を提供する。
WO 2004/053065 A2には、トランスポゾン産生コスミドを使用した、Sorangium cellulosum So ce 12から得られたジソラゾールポリケタイド合成酵素DszA、DszB、DszCおよびDszDをコードする核酸が開示されている。ごく一般的な言い方をすると、野生型のジソラゾール合成酵素で同定することができるドメイン、すなわち、ジソラゾール合成酵素における総数8個のドメインに由来するケトレダクターゼドメイン、デヒドラターゼドメイン、エノイルレダクターゼドメイン、ケトシンターゼドメイン、非リボソーム性タンパク質合成酵素ドメイン、メチルトランスフェラーゼドメイン、アシルキャリアータンパク質ドメイン、セリン環化ドメイン、セリン縮合ドメイン、アデニル化ドメイン、ペプチジルキャリアータンパク質ドメイン、チオレーションドメイン、オキシダーゼドメイン、チオエステラーゼドメイン、およびアシルトランスフェラーゼの再編成によって得ることができる人工的な合成酵素が開示されている。これらのドメインは、得られたDNA配列から予期されている。しかしながら、これらのドメインの具体的な人工的再編成は同定されていない。ジソラゾールポリケタイド合成酵素および/または非リボソーム性ペプチド合成酵素について開示された核酸は、77294bpを含み、お互いに近接して位置するDszA、DszB、DszC、DszDおよびいくつかの他のオープンリーディングフレームのコード配列を含んでいるとされる。
WO 2004/053065 A2 R. Janssen et al., Liebigs Ann. Chem. 1994, 759-773
本発明は、ジソラゾールのグループ、すなわちジソラゾールA1およびその誘導体、例えば、以下の式1-8のジソラゾールに関し、これらの具体的な態様を以下に示す。
（式中、
Xは、O、2つの近接したOH、または一重結合を表し、
R1、R2、R3、R4は、それぞれ、独立に、H、OH、OCH3を表す）
一般式1-8の具体的な態様は、
ジソラゾールA1-A7 ジソラゾールF1-F3
ジソラゾールB1-B4 ジソラゾールG1-G3
ジソラゾールC1-C2 ジソラゾールH
ジソラゾールD1-D5 ジソラゾールI
ジソラゾールE1-E3
（R. Janssen et al., Liebigs Ann. Chem. 1994, 759-773）
である。
本発明は、遺伝子クラスターだけでなく、ジソラゾールの正確な生合成のために必要な更なる付加的な遺伝子エレメントをコードする完全な核酸配列を提供する。WO 2004/053065 A2に開示されているDszA-Dと高い相同性を有する生合成遺伝子クラスターの全体を、その機能的分析を含めて開示する。
ビソラゾールの生合成経路のためのコアとなる生合成遺伝子クラスターは、disAからdisDである。遺伝子disAは、指定された開始コドン（GTG）から11塩基上流に位置する推定リボソーム結合部位の後に続く。disBは、恐らくATGで開始し、推定リボソーム結合領域は、開始コドンから7塩基対上流に位置しているであろう。1つの転写単位において、ポリケタイド合成酵素であるdisAおよびdisBと並ぶのは、ポリケタイド合成酵素/非リボソーム性ペプチド合成酵素の混合型をコードするdisCである。dicCは、高い確率でATGで開始し、8塩基対上流に位置する推定リボソーム結合部位の後に続く。disCの代わりの開始コドンは、推定開始コドンの36塩基対下流に見出せるであろう。この転写単位disA、disBおよびdisCの下流に、推定の転写終結区が位置する。
転写単位disAからdisCの下流に位置するorf 9に続いて、その開始コドンの7塩基上流に推定リボソーム結合部位を有するdisDが、同定された。遺伝子disDは、レイナマイシン生合成遺伝子クラスターに由来するバイファンクショナルなタンパク質LnmGおよびムピロシン生合成遺伝子クラスターに由来するMmpIIIと著しい類似性を示す。DisDのC末端は、オキシドレダクターゼスーパーファミリーに近接した配列類似性を有する。以下の表3で示す全体で4つのトランスポゾン変異体から、元々は転移部位の側面に位置していたSorangium cellulosum So ce 12の染色体DNAの一部とともにハイグロマイシン耐性遺伝子およびλpir依存性複製起点(ori)R6Kを含むプラスミドを、回収した。BLASTサーチを利用した染色体DNA部分のコンピュータ解析により、回収したDNAから予期されるタンパク質のうち2つが、ポリケタイド合成酵素および非リボソーム性ペプチド合成酵素の推定断片として同定した。これらの2つの染色体DNA部分を、予めSorangium cellulosum So ce 12について作製したBACライブラリを用いたハイブリダイゼーションのプローブとして使用し、ハイブリダイズするBACクローンの配列決定により、ジソラゾールの生合成に関与するタンパク質をコードするorfが得られた。これらを以下の表1に示す。
ジソラゾールの産生のための生合成経路を分析する際は、Sorangium cellulosum So ce 12の遺伝子DNAを分析し、転写産物が合成経路の必須成分である遺伝子を同定し、最後に、例えば前記の式1-8のジソラゾールAの既知のバリアントまたは誘導体を含むジソラゾールを産生した。ジソラゾールの生合成を触媒する酵素をコードする遺伝子クラスターは、disA、disB、disC、disDの転写産物を含む。disCとdisDの間に位置するオープンリーディングフレーム(orf)orf 9に由来する転写産物は、ジソラゾールの生合成に関与するか、ジソラゾールの生合成に有益であることが可能である。
表１で提案した機能は、既知配列の類似性検索によって同定したが、表1のorfに由来する遺伝子産物は、ジソラゾールの生合成遺伝子クラスターにおける機能によって変わりえる。
disAからdisDをコードする遺伝子DNA領域の分析により、disAからdisDの近くに幾つかのorfが明らかになった。表1にまとめる。
図1は、遺伝子disA、disB、disC、orf9およびdisDの配置を図示したものである。図1においては、略語は、以下のように触媒中心およびドメインを示す。
矢印（↓）で示される部位は、プラスミドpTn-Rec13-21およびpTn-Rec2793をそれぞれ回収したSo ce 12変異体であるSo12_EX_13-21およびSo12_EX_2793と表す。
トランスポゾン変異体So ce 12_EXI_IE-2の挿入部位に近接した遺伝子の配置を、図2に示す。
disAからdisDの遺伝子産物に関しては、相同性検索によって個々のタンパク質ドメインについて、機能を提示することができる。これらの提示された機能を、個々の核酸配列における対応する部位とともに、以下の表2に示す。
しかしながら、その相同的な配列がWO 2004/053065 A2に開示されている配列DisA、DisB、DisCおよびDisDをコードする配列のみからなる生合成遺伝子クラスターを発現する微生物において、ジソラゾールの合成を分析した場合、転写産物DisA、DisB、DisCおよびDisDのみを使用して、あらゆる種類のジソラゾール誘導体を産生することは不可能であると考えられる。その理由は、比較分析により、DisA、DisB、DisCおよびDisDは、少なくとも幾つかのジソラゾールの既知の誘導体に必須と考えられている、少なくとも幾つかの機能（例えば、水酸化、エポキシ化およびメチル化に必須な機能）が欠けていることが示されたからである。
遺伝子disAからdisDに近接する遺伝子領域（例えば、前記表2に記したorfの遺伝子産物）の更なる分析によっては、ジソラゾールまたは一連の既知のジソラゾール誘導体の産生を可能とする、DisAからDisDの生合成経路を補完する補助機能のためのコード配列は、同定されなかった。
2つの更なるジソラゾールネガティブ変異体の分析により、Sorangium cellulosum So ce 12から得ることができる更なる配列が明らかになった。そのうちの少なくとも1つは、disA、disB、disCおよびdisDの転写産物と共同で、好ましくはorf 9の転写産物と共同で、ジソラゾールの合成に必須である転写産物をコードする。これらの付加的な核酸配列は、ジソラゾールネガティブSo ce 12変異体の回収したプラスミドから同定された。これらを以下の表3に示す。
提示した機能を、既知ではあるが、本明細書で記す提示した機能とは異なるであろうタンパク質を用いた類似性検索によって、生合成遺伝子経路内におけるその機能に従って同定した。
pTn-Rec_IE-2の配列決定によって、全部で5つのorfおよびそれらの推定機能が同定された。これらを以下の表4に示す。
本発明の第一の実施態様においては、表4の転写産物の少なくとも1つを、disAからdisDの転写産物と組み合わせて使用して、ジソラゾールの生合成経路を提供することであり、好ましい実施態様においては、少なくとも2つの、より好ましくは3つまたは4つの表4で同定された配列の転写産物が、disAからdisDと組み合わせて、好ましくはorf 9の転写産物を含んで、ジソラゾールの生合成経路に関与する。
Sorangium cellulosum So ce 12から得られたdisA、disB、disC、disDおよびorf 1-pTn-Rec_IE-2、orf 2-pTn-Rec_IE-2、orf 3-pTn-Rec_IE-2、orf 4-pTn-Rec_IE-2およびorf 5-pTn-Rec_IE-2だけでなく、これらの転写産物を、図3に示す。これらの特定の配列は、本発明を実施するのに好ましいが、これらから誘導可能であり、ジソラゾール合成経路に必須な各活性を提供する他のコード配列およびペプチドもまた、本発明に適用可能であり、図3の配列と置き換えることができる。
ここで、本発明を、より詳細に、実施例によって開示するが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
（実施例1：ジソラゾールの生合成経路の酵素を補完する核酸配列のクローニングおよび配列決定）
ジソラゾールの生合成経路に関与する核酸配列、転写産物を、Sorangium cellulosum株 So ce 12のジソラゾールネガティブトランスポゾン変異体のトランスポゾンリカバリー手法(transposon recovery procedure)を使用して同定した。菌株So ce 12は、NCIMB Aberdeen, UKにおいて、accession No. NCIB 12134で入手可能である。
トランスポゾン変異については、粘液細菌に適用可能であり、ハイグロマイシン耐性を含むが、接合性のDNA伝達のための遺伝子が欠失したpMiniHimarHygと名付けられたトランスポゾンを使用した。Sorangium cellulosumの形質転換は、欧州特許庁に2004年の7月23日に出願したEP 04 103 546.0に開示されたエレクトロポレーションによって行った。
ジソラゾールネガティブ変異体は、ジソラゾールに対して感受性を有する酵母R. glutinisを用いた覆い（overlay）を使用したバイオアッセイで検出した。このバイオアッセイにおいて、トランスポゾン変異体を、ハイグロマイシンが存在しないPM12寒天プレート上に、コロニーが可視化するまで32℃でプレーティングし、その後、R. glutinisで表面を覆い、30℃で一晩培養し、増殖阻害領域を、野生型のSorangium cellulosum So ce 12と比較した。
ジソラゾールネガティブトランスポゾン変異体からのトランスポゾンリカバリーは、Kopp et al.(J. Biotech 107, 29 (2004))で開示されたように実施した。
（実施例2：ジソラゾールの産生のための生合成経路の酵素のヘテロガスな発現）
コアとなる生合成遺伝子クラスター、および、ジソラゾールの生合成に十分な個々の転写産物を、ヘテロガスな遺伝子発現実験によって求めた。予期されたように、disA、disB、disCおよびdisDを含むコアとなる酵素は、生合成経路に必須な成分とみなされる。適して好ましいことには、成分はorf 9を含む。
disA、disB、disCおよびdisDを含むコアとなるクラスターは、場合によってはorf 1-pTn-Rec_IE-2と組み合わせて、場合によってはorf 2-pTn-Rec_IE-2と組み合わせて、場合によってはorf 4-pTn-Rec_IE-2と組み合わせて、そして場合によってはorf 5-pTn-Rec_IE-2と組み合わせて、orf 3-pTn-Rec_IE-2をコードする少なくとも発現カセットを用いて、補完する必要がある。
disA-disDをコードし、場合によってはorf 9をコードする発現カセットを補完するために、orf 3-pTn-Rec_IE-2と組み合わせて、orf 1-pTn-Rec_IE-2、orf 2-pTn-Rec_IE-2、orf 4-pTn-Rec_IE-2およびorf 5-pTn-Rec_IE-2を含む郡の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つまたは4つ、そして、最も好ましくは全てをコードする配列を発現した場合、それぞれ、ジソラゾールの産生が見られた。
ジソラゾール誘導体の数は、orf 3-pTn-Rec_IE-2およびdisA-disDと、場合によってはorf 9とも組み合わせた発現のために、orf 1-pTn-Rec_IE-2、orf 2-pTn-Rec_IE-2、orf 4-pTn-Rec_IE-2およびorf 5-pTn-Rec_IE-2から選択された配列に従って変化した。コード配列は、染色体の内部に、天然の配置で含まれることが好ましい。
ジソラゾールの産生については、本発明による遺伝子または遺伝子クラスターのセットの同定によって、産生種の改変、例えば、具体的に標的化した制御エレメントの変更（例えば、disA、disB、disC、orf 9および/もしくはdisD、ならびに/または、補完遺伝子orf 1-pTn-Rec_IE-2、orf 2-pTn-Rec_IE-2、orf 3-pTn-Rec_IE-2、orf 4-pTn-Rec_IE-2および/もしくはorf 5-pTn-Rec_IE-2のためのより強力なプロモーターの導入）による改変が可能となる。
代替的には、ジソラゾールの天然の産生種ではない微生物を用いて、ヘテロガスな発現を実施することができる。ヘテロガスな発現については、Myxococcales、好ましくはMyxococcus xanthus、またはSorangiumとも呼ばれているPolyangium、例えばATCC 25531、ATCC 29479(DSMZ 2044)で入手可能なSorangium cellulosum、Stigmatella aurantiaca、Angiococcus disciformis、ならびにPseudomonas属の株、例えばPseudomonas putida、Pseudomonas stutzeri、およびPseudomonas syringaeを使用することができる。
代替的には、発現産物、すなわち、合成経路の遺伝子の前記したセットから誘導可能なタンパク質を、細胞外合成システムにおいて、例えば、ジソラゾールの合成のための固定化酵素システムのような触媒として使用することができる。
図1は、ジソラゾールの合成経路を表す図である。 図2は、トランスポゾン変異体So ce 12_EXI_IE-2におけるトランスポゾンの挿入部位に近接し、そのプラスミドpTn-Rec_IE-2から配列決定された遺伝子の配置を示す。 図3は、本発明に対応する核酸およびアミノ酸配列、すなわち、pTn-Rec_IE-2の核酸配列（配列番号1）、orf 1-pTn-Rec_IE-2のアミノ酸配列（配列番号2）、orf 2-pTn-Rec_IE-2のアミノ酸配列（配列番号3）、orf 3-pTn-Rec_IE-2のアミノ酸配列（配列番号4）、orf 4-pTn-Rec_IE-2のアミノ酸配列（配列番号5）、orf 5-pTn-Rec_IE-2のアミノ酸配列（配列番号6）、遺伝子disA、disB、disC、orf 9およびdisDを含む核酸配列disA-disDの核酸配列（配列番号7）、DisAのアミノ酸配列（配列番号8）、DisBのアミノ酸配列（配列番号9）、DisCのアミノ酸配列（配列番号10）、orf 9のアミノ酸配列（配列番号11）およびDisDのアミノ酸配列（配列番号12）を示す。

Claims (7)

  1. Sorangium cellulosumから得ることができるorf 3-pTnRec_IE-2によってコードされる翻訳産物とともに、Sorangium cellulosumから得ることができる遺伝子disA、disB、disCおよびdisDによってコードされる翻訳産物の活性を有するポリケタイドの合成のためのタンパク質。
  2. Sorangium cellulosumから得ることができるorf 1-pTn-Rec_IE-2、orf 2-pTn-Rec_IE-2、orf 4-pTn-Rec_IE-2およびorf 5-pTn-Rec_IE-2の1つによってコードされる少なくとも1つの転写産物の活性によって特徴付けられる、請求項1に記載のタンパク質。
  3. 前記のポリケタイドがジソラゾールA1またはその誘導体であることを特徴とする、請求項1または2に記載のタンパク質。
  4. 請求項1から3のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする核酸配列。
  5. 請求項1から3のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする核酸配列を含む、遺伝的に改変された微生物。
  6. Myxococcales、SorangiumまたはPseudomonasから選択される、請求項5に記載の遺伝的に改変された微生物。
  7. 請求項1から3のいずれか一項に記載のタンパク質または請求項4に記載の核酸配列または請求項5もしくは6に記載の微生物を使用することを特徴とする、ポリケタイドの製造方法。
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