JP2008523020A - 新規c−2修飾タキサンを包含する細胞毒性物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。より特定すれば本発明は、タキサンを包含する新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。これらの新規細胞毒性物質は、タキサンを細胞結合物質に化学的に連結することにより標的に向かわせるという方式で、特定の細胞集団にタキサンを送達する結果としての治療上の使用を有する。
Description
(発明の技術分野)
本発明は、新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。より特定すれば本発明は、タキサンを包含する新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。これらの新規細胞毒性物質は、タキサンを細胞結合物質(cell binding agent)に化学的に連結することにより標的に向かわせるという方式で、特定の細胞集団にタキサンを送達する結果としての治療上の使用を有する。
本発明は、新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。より特定すれば本発明は、タキサンを包含する新規細胞毒性物質およびそれらの治療上の使用に関する。これらの新規細胞毒性物質は、タキサンを細胞結合物質(cell binding agent)に化学的に連結することにより標的に向かわせるという方式で、特定の細胞集団にタキサンを送達する結果としての治療上の使用を有する。
(発明の背景)
モノクローナル抗体−薬剤複合体を用いて試みられた腫瘍細胞を特定の標的とする方法に関して多くの報告が挙げられてきた(Sela et al, Immunoconjugates 189-216において(C. Vogel, ed. 1987); Ghose et al, Targeted Drugs 1-22において (E. Goldberg, ed. 1983); Diener et al, Antibody mediated delivery systems 1-23において (J. Rodwell, ed. 1988); Pietersz et al, Antibody mediated delivery systems 25-53において (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al, Antibody mediated delivery systems 55-79において (J. Rodwell, ed. 1988)。本明細書において引用したすべての参考文献および特許を参照として援用する。
モノクローナル抗体−薬剤複合体を用いて試みられた腫瘍細胞を特定の標的とする方法に関して多くの報告が挙げられてきた(Sela et al, Immunoconjugates 189-216において(C. Vogel, ed. 1987); Ghose et al, Targeted Drugs 1-22において (E. Goldberg, ed. 1983); Diener et al, Antibody mediated delivery systems 1-23において (J. Rodwell, ed. 1988); Pietersz et al, Antibody mediated delivery systems 25-53において (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al, Antibody mediated delivery systems 55-79において (J. Rodwell, ed. 1988)。本明細書において引用したすべての参考文献および特許を参照として援用する。
細胞毒性薬剤、例えばメトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、ミトマイシンC、およびクロラムブシルが、多様なネズミ科のモノクローナル抗体に複合体化されてきた。いくつかのケースでは、薬剤分子は中間の担体分子、例えば血清アルブミン(Garnett et al, 46 Cancer Res. 2407-2412 (1986); Ohkawa et al 23 Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1986); Endo et al, 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980))、デキストラン(Hurwitz et al, 2 Appl. Biochem. 25-35 (1980); Manabi et al, 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985); Dillman et al, 46 Cancer Res. 4886-4891 (1986); Shoval et al, 85 Proc. Natl. Acad. Sci. 8276-8280 (1988))、またはポリグルタミン酸(Tsukada et al, 73 J. Natl. Canc. Inst. 721-729 (1984); Kato et al 27 J. Med. Chem. 1602-1607 (1984); Tsukada et al, 52 Br. J. Cancer 111-116 (1985))を通して抗体分子に連結された。
広範なリンカ−の技術が、そのような免疫複合体の調製のために使用され、そして開裂可能なリンカ−および非開裂リンカーの双方が研究されてきた。しかしほとんどのケースにおいては、薬剤分子が標的部位で修飾されていない形で複合体から放出されることが可能である場合に、薬剤の完全な細胞毒性の潜在能力が観察できるに過ぎない。
抗体−薬剤複合体の調製のために使用されてきた開裂可能なリンカ−の一つは、異なる細胞内コンパートメント 例えば受容体を媒介したエンドサイトーシスの間に遭遇するエンドソーム、およびリソソームの酸性環境を利用する、cis-アコニット酸を基本とした酸に不安定なリンカ−である。Shen およびRyserは、ダウノルビシンの高分子担体との複合体の調製のためこの方法を紹介した(102 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1048-1054 (1981))。Yang およびReisfeldは、ダウノルビシンを抗メラノーマ抗体と複合体化するために同じ技術を使用した(80 J. Natl. Canc. Inst. 1154-1159 (1988))。Dillman らはまた、ダウノルビシンの抗T細胞抗体との複合体を調製するために類似の方式で酸に不安定なリンカ−を使用した(48 Cancer Res. 6097-6102 (1988))。
Trouetらにより開発されたこれに代わるアプローチは、ペプチドスぺーサーアームを介してダウノルビシンを抗体に連結することを伴うものだった(79 Proc. Natl. Acad. Sci. 626-629 (1982))。この方法は、リソソームペプチダーゼの作用によりそのような複合体からフリーの薬剤が放出されることができるという前提の下に行われた。
しかしin vitroの細胞毒性検査は、抗体−薬剤複合体はフリーの複合体化していない薬剤と同程度の細胞毒性の効力をほとんど達成できないことを明らかにした。このことは、薬剤分子が抗体から放出されるメカニズムが非常に非効率的であることを示唆した。免疫毒素の技術領域において、モノクローナル抗体および触媒的に活性なタンパク質毒素間にジスルフィド架橋を介して形成された複合体は、他のリンカ−を含有する複合体に比してより細胞毒性であることが示された。Lambert et al, 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al, Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, ed. 1988)において; Ghetie et al 48 Cancer Res. 2610-2617 (1988)を参照のこと。これは、抗体分子および毒素間のジスルフィド結合の効率的な開裂に寄与するグルタチオンの高い細胞内濃度に起因するものだった。この知見にもかかわらず、薬剤および高分子間の複合体の調製のためのジスルフィド架橋の使用については、数例の報告例があるにすぎない。Shen ら(260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985))は、メトトレキセートのメルカプトエチルアミド誘導体への変換、続いてジスルフィド結合を介してのポリ−D−リジンとの複合体化について記載した。別の報告では、毒性薬剤であるカリケアミシンを抗体と共に含有するトリスルフィドの複合体の調製について記載された(Hinman et al., 53 Cancer Res. 3336-3342 (1993))。
ジスルフィドで連結した抗体−薬剤複合体がない1つの理由は、ジスルフィド架橋を介して薬剤を抗体に連結するために容易に使用できる部分を含有するイオウ原子を保有する細胞毒性薬剤を、入手できないことである。さらに現存する薬剤の化学的修飾は、薬剤の細胞毒性の潜在能力を減弱させずには困難である。
現存する抗体−薬剤複合体に伴うもう1つの大きな弱点は、標的抗原の数が限定されていること、そしてメトトレキセート、ダウノルビシンおよびビンクリスチンのような制癌剤が相対的に中程度の細胞毒性であるため、複合体が標的部位に十分な濃度の薬剤を送達できないことである。有意な細胞毒性を達成するためには、抗体に直接またはポリマーの担体分子を通してのいずれかでの、多数の薬剤分子の連結が必要となる。しかしそのような多重に修飾された抗体はしばしば、標的抗原への欠陥のある結合、および血流からの速いin vivoクリアランスを示す。
上に記載した困難にもかかわらず、細胞結合部分およびメイタンシノイドとして公知の細胞毒性薬剤の群を包含する有用な細胞毒性物質が報告された(USP 5,208,020、USP 5,416,064、およびR. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998))。同様に細胞結合部分、ならびに効力ある抗腫瘍抗生物質であるCC−1065の類似体および誘導体を包含する有用な細胞毒性物質もまた報告された(USP 5,475,092および 5,585,499)。
細胞毒性の天然産生物であるパクリタキセル(タキソール)、および半合成誘導体であるドセタキセル(タキソテレ)は、癌の治療において広く使用されている。これらの化合物は、タキサンと呼ばれる化合物のファミリーに属する。タキサンは、チューブリンの脱重合を阻害する有糸分裂の紡錘体の毒物であり、その結果微小管の構築の比率を増加させ、細胞死に至らせる。ドセタキセルおよびパクリタキセルは癌の治療における有用な物質であるが、一方正常細胞に対するそれらの非特異的毒性のために、それらの抗腫瘍活性は限定される。
さらにパクリタキセルおよびドセタキセルのような化合物それ自体が、細胞結合物質との複合体において使用するために十分な効力がない。最近、ドセタキセルまたはパクリタキセルのいずれかより強い効力のある、数種の新規ドセタキセル類似体が記載された(Iwao Ojima et al., J. Med. Chem. 39, 3889-3896 (1996))。しかしこれらの化合物には、開裂可能な結合を介して細胞結合物質への連結を可能にする適切な官能基がない。
したがって薬剤の細胞毒性に妥協せずにそれらの副作用を低減させるタキサンを用いて疾患を治療する方法が、大いに必要とされている。
US 6,436,931、US 6,372,738 およびUS 6,340,701は、モノクローナル抗体にジスルフィド架橋により連結したタキサンについて記載した。それらのタキサンは、使用するために十分に効力があるとは言えないようである。
US 6,436,931、US 6,372,738 およびUS 6,340,701は、モノクローナル抗体にジスルフィド架橋により連結したタキサンについて記載した。それらのタキサンは、使用するために十分に効力があるとは言えないようである。
(発明の概要)
第1の態様において開示するように本発明の1つの目的は、高い毒性があり、そしてなお多くの疾患の治療に効率的に使用することができるタキサンを提供することである。
第1の態様において開示するように本発明の1つの目的は、高い毒性があり、そしてなお多くの疾患の治療に効率的に使用することができるタキサンを提供することである。
本発明のもう1つの目的は、新規タキサンを提供することである。
第2の態様において本発明は、細胞結合物質に連結した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質を提供する。
第2の態様において本発明は、細胞結合物質に連結した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質を提供する。
第3の態様において本発明は、以下:
(A)細胞結合物質に連結した、有効量の1つまたはそれより多くのタキサン、および
(B)医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤
を包含する治療用組成物を提供する。
(A)細胞結合物質に連結した、有効量の1つまたはそれより多くのタキサン、および
(B)医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤
を包含する治療用組成物を提供する。
第4の態様において本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、細胞結合物質に連結した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する、細胞毒性量の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法を提供する。
(発明の詳細な説明)
この発明は、高い細胞毒性を保持し、そして細胞結合物質に効率的に連結させることのできる新規タキサンの合成に基づく。高い細胞毒性の薬剤の、開裂可能な連結、例えばジスルフィド結合を用いての抗体への連結は、細胞内への完全に活性な薬剤の放出を確実なものとし、そしてそのような複合体は抗原特異的な様式で細胞毒性であることが、以前に示された(US 6,340,701; US 6,372,738; US 6,436,931)。しかし当該技術領域は、薬剤の細胞毒性の潜在能力を減弱させずに現存する薬剤を修飾することが、極めて困難であることを明らかにしている。開示した発明は、開示したタキサンを化学的部分で修飾することによりこの問題を克服する。結果として開示した新規タキサンは、公知のタキサンの細胞毒性の効力を保持し、そしていくつかのケースでは高めることさえできた。この細胞結合物質−タキサン複合物は、望ましくない細胞のみに対して標的として向かわせる方式で適用される、十分な程度のタキサンの細胞毒性作用を可能にし、それ故標的ではない健常な細胞に損傷を与えることによる副作用を避けられる。このように本発明は、死滅または溶菌させるべき病気のまたは異常な細胞、例えば腫瘍細胞(特に固形腫瘍細胞)を排除するための、有用な物質を提供する。
この発明は、高い細胞毒性を保持し、そして細胞結合物質に効率的に連結させることのできる新規タキサンの合成に基づく。高い細胞毒性の薬剤の、開裂可能な連結、例えばジスルフィド結合を用いての抗体への連結は、細胞内への完全に活性な薬剤の放出を確実なものとし、そしてそのような複合体は抗原特異的な様式で細胞毒性であることが、以前に示された(US 6,340,701; US 6,372,738; US 6,436,931)。しかし当該技術領域は、薬剤の細胞毒性の潜在能力を減弱させずに現存する薬剤を修飾することが、極めて困難であることを明らかにしている。開示した発明は、開示したタキサンを化学的部分で修飾することによりこの問題を克服する。結果として開示した新規タキサンは、公知のタキサンの細胞毒性の効力を保持し、そしていくつかのケースでは高めることさえできた。この細胞結合物質−タキサン複合物は、望ましくない細胞のみに対して標的として向かわせる方式で適用される、十分な程度のタキサンの細胞毒性作用を可能にし、それ故標的ではない健常な細胞に損傷を与えることによる副作用を避けられる。このように本発明は、死滅または溶菌させるべき病気のまたは異常な細胞、例えば腫瘍細胞(特に固形腫瘍細胞)を排除するための、有用な物質を提供する。
本発明に従っての細胞毒性物質は、連結基(linking group)を介して細胞結合物質に連結した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する。連結基は、従来の方法によりタキサンに共有結合する化学的部分の一部である。好ましい態様において化学的部分は、エステル、エーテルまたはカルバメートの架橋を介して共有結合によりタキサンに結合させることができる。
本発明において有用なタキサンは、以下に示す式(I)を有する:
Z=Hまたは式IIのラジカル。
R1は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはR1は−OR2、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
R1は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはR1は−OR2、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。好ましくはR2はアルキル基、そしてより好ましくは置換されたアルキル基、例えばt-ブチル基である。
R3は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
R4は、Hまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7=所望により置換された複素環式ラジカル。
本発明をその5つの主要な態様にてより完全に記載することにする。
本発明をその5つの主要な態様にてより完全に記載することにする。
態様1:R 5 が連結基である
Zは、HまたはIIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
Zは、HまたはIIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
好ましくはR1は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR1は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
好ましくはR3は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR3は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
最も好ましくはR4はHである。
R5は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
R5は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の1つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−O(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −O(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCONR14(CR15R16)m (CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−フェニル−X’SZ’、 −OCO−フリル−X’SZ’、 −OCO−オキサゾリル−X’SZ’、 −OCO−チアゾリル−X’SZ’、 −OCO−チエニル−X’SZ’、 −OCO−イミダゾリル−X’SZ’、 −OCO−モルホリノ−X’SZ’、 −OCO−ピペラジノ−X’SZ’、 −OCO−ピペリジノ−X’SZ’、および−OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、または−OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’を含み、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
態様2:R 1 が連結基である
Zは、IIのラジカルである。
R1は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
Zは、IIのラジカルである。
R1は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の1つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−O(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 − (CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −O−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −NR14(CR15R16)m (CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−フェニル−X’SZ’、−フリル−X’SZ’、 オキサゾリル−X’SZ’、−チアゾリル−X’SZ’、−チエニル−X’SZ’、−イミダゾリル−X’SZ’、−モルホリノ−X’SZ’、−ピペラジノX’SZ’、−ピペリジノ−X’SZ’、および−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、または−N−メチルピペラジノ−X’SZ’を含み、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
好ましくはR3は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR3は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
最も好ましくはR4はHである。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
態様3:R 3 が連結基である
Zは、IIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
Zは、IIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
好ましくはR1は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR1は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
R3は連結基である。
R3は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の1つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、フェニル−X’SZ’、フリル−X’SZ’、オキサゾリル−X’SZ’、チアゾリル−X’SZ’、チエニル−X’SZ’、イミダゾリル−X’SZ’を含み、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’は、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’は、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、の1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
最も好ましくはR4はHである。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキルもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキルもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
態様4:R 4 が連結基である
Zは、式IIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
Zは、式IIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
好ましくはR1は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR1は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
好ましくはR3は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR3は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
R4は連結基である。
R4は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の1つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−CO(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−CO−(CR15R16)m(CR19=CR120)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、−CONR14(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、CO−フリル−X’SZ’、CO−チエニル−X’SZ’、CO−チアゾリル−X’SZ’、および−CO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、−CO−モルホリノ−X’SZ’、−CO−ピペラジノX’SZ’、−CO−ピペリジノ−X’SZ’、または−CO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’を含み、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
X’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはメチルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
X’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはメチルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
態様5:R 6 が連結基である
Zは、HまたはIIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
Zは、HまたはIIのラジカルである。
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
好ましくはR1は、t-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR1は、t-ブトキシ、イソブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
好ましくはR3は、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
より好ましくはR3は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
最も好ましくはR4はHである。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は連結基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
適切な連結基は当該技術領域において周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含む。好ましくはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる。当該技術領域の通常の技術の1つで、適切な側鎖を容易に同定することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の特定の例は、−O(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −O(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCONR14(CR15R16)m (CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−フェニル−X’SZ’、 −OCO−フリル−X’SZ’、 −OCO−オキサゾリル−X’SZ’、 −OCO−チアゾリル−X’SZ’、 −OCO−チエニル−X’SZ’、 −OCO−イミダゾリル−X’SZ’、 −OCO−モルホリノ−X’SZ’、 −OCO−ピペラジノX’SZ’、 −OCO−ピペリジノ−X’SZ’、および −OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、または −OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’を含み、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であり、そして0であることもでき、
yは1から20の整数であり、そして0であることもできる。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
好ましくはR7は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
本発明は第2の態様として、細胞結合物質に連結した式(III)のタキサンを含む。
式中、R1は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、は前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはR1は−OR2、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
R3は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
R4は、Hまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7=所望により置換された複素環式ラジカル。
本発明の結合物質のリストの中に、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、およびトランスフェリンを引用することができる。
本発明の結合物質のリストの中に、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、およびトランスフェリンを引用することができる。
好ましい結合物質は、抗体の中から、そしてより好ましくはモノクローナル抗体の中から選ばれる。細胞結合物質はまた、抗原特異的抗体フラグメントであることができる。好ましい抗原特異的抗体フラグメントは、sFV、Fab、Fab’、またはF(ab’)2の中から選ばれる。細胞結合物質はまた、増殖因子またはコロニー刺激因子であることができる。
本発明の第4の態様は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、先に記載したような有効量の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法に関する。
本発明を、以下の実施例においてより完全に記載することにするが、それら実施例は本発明を限定するものとして考えるべきではない。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
塩化メチレン(12mL)中の2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(0.58g、0.74mmol)の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.54g、4.45mmol)および3−フロ酸(0.67mg、6.0mmol)を加え、続いてジイソプロピル−カルボジイミド(DIC)(0.9mL、5.7mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了した。反応液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、0.60gの表題の化合物を白色固体として得た。
塩化メチレン(12mL)中の2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(0.58g、0.74mmol)の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.54g、4.45mmol)および3−フロ酸(0.67mg、6.0mmol)を加え、続いてジイソプロピル−カルボジイミド(DIC)(0.9mL、5.7mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了した。反応液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、0.60gの表題の化合物を白色固体として得た。
2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
無水テトラヒドロフラン(120mL)中の7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(2.05g、2.3mmol)の溶液を、−30℃に冷却した。無水ピリジン(30mL、370mmol)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(30mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、次に食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
無水テトラヒドロフラン(120mL)中の7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(2.05g、2.3mmol)の溶液を、−30℃に冷却した。無水ピリジン(30mL、370mmol)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(30mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、次に食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII
ピリジン(10ml)中の、2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(1.02g、1.9mmol)およびイミダゾール(0.77g、11.3mmol)の混合液にクロロトリエチルシラン(0.56g、3.7mmol)を滴化させながら加えた。反応液を室温で10分間撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(3.5mL、37mmol)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、1.15gの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン(10ml)中の、2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(1.02g、1.9mmol)およびイミダゾール(0.77g、11.3mmol)の混合液にクロロトリエチルシラン(0.56g、3.7mmol)を滴化させながら加えた。反応液を室温で10分間撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(3.5mL、37mmol)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、1.15gの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥THF(1.5mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII(145mg、0.2mmol)および(3R,4S)−1−(2−フロイル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(127mg、0.31mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.32mL、0.32mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、178mgの表題の化合物を白色固体として得た。
乾燥THF(1.5mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII(145mg、0.2mmol)および(3R,4S)−1−(2−フロイル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(127mg、0.31mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.32mL、0.32mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、178mgの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル
エタノール(14mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(162mg、0.15mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.8mL)を室温で加えた。10分後、2回目のヒドラジン一水和物を加えた(0.8mL)。反応液を室温で撹拌し、tlcでモニタリングした。14時間後tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、97mgの表題の化合物を白色固体として得た。
エタノール(14mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(162mg、0.15mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.8mL)を室温で加えた。10分後、2回目のヒドラジン一水和物を加えた(0.8mL)。反応液を室温で撹拌し、tlcでモニタリングした。14時間後tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、97mgの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン(3mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル(95mg、0.09mmol)の溶液に、DMAP(22mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(160mg、0.89mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.14mL、0.89mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×3)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、154mgの表題の化合物を白色固体として得た。
塩化メチレン(3mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル(95mg、0.09mmol)の溶液に、DMAP(22mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(160mg、0.89mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.14mL、0.89mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×3)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、154mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル(1/1、5.0mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(154mg、0.13mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.5mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、54mgの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン−アセトニトリル(1/1、5.0mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−3’N−デ−tert−ブトキシカルボニル−3’N−(2−フロイル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(154mg、0.13mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.5mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、54mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
以下:
7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII
については上のとおりである。
7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII
については上のとおりである。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥THF(3.6mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII(361mg、0.52mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(300mg、0.73mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.732mL、0.73mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で溶出液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、559mgの表題の化合物を白色固体として得た。
乾燥THF(3.6mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−バッカチンIII(361mg、0.52mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(300mg、0.73mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.732mL、0.73mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で溶出液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、559mgの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル
エタノール(15mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(559mg、0.51mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(5.96mL)を室温で滴下させながら加えた。反応液を室温で撹拌し、tlcでモニタリングした。1時間後、tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、199mgの表題の化合物を白色固体として得た。
エタノール(15mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(559mg、0.51mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(5.96mL)を室温で滴下させながら加えた。反応液を室温で撹拌し、tlcでモニタリングした。1時間後、tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、199mgの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン(4.1mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル(199mg、0.188mmol)の溶液に、DMAP(23mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(313mg、1.88mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.294mL、1.88mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×2)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、135mgの表題の化合物を白色固体として得た。
塩化メチレン(4.1mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−ドセタキセル(199mg、0.188mmol)の溶液に、DMAP(23mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(313mg、1.88mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.294mL、1.88mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×2)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、135mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル(1/1、2.7mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(135mg、0.112mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.25mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、31.4mgの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン−アセトニトリル(1/1、2.7mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(3−フロイル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(135mg、0.112mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.25mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、31.4mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエニル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII
塩化メチレン(210mL)中の2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(6.28g、8.03mmol)の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(5.89g、48.2mmol)および2−チオフェンカルボン酸(10.3mg、80.3mmol)を加え、続いてジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(10.1g、80.3mmol)を加えた。反応液を室温で2日間撹拌したまま放置し、2日後反応が完了した。反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、6.38gの表題の化合物を白色固体として得た。
塩化メチレン(210mL)中の2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(6.28g、8.03mmol)の十分に撹拌した溶液に、ジメチルアミノピリジン(DMAP)(5.89g、48.2mmol)および2−チオフェンカルボン酸(10.3mg、80.3mmol)を加え、続いてジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(10.1g、80.3mmol)を加えた。反応液を室温で2日間撹拌したまま放置し、2日後反応が完了した。反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)、水(50mL)、および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、6.38gの表題の化合物を白色固体として得た。
2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−デアセチル−バッカチンIII
無水テトラヒドロフラン(386mL)中の、7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII(6.38g、7.14mmol)の溶液を、−30℃に冷却した。無水ピリジン(106mL、1.33mol)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(106mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
無水テトラヒドロフラン(386mL)中の、7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII(6.38g、7.14mmol)の溶液を、−30℃に冷却した。無水ピリジン(106mL、1.33mol)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(106mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに使用した。
7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII
ピリジン(266ml)中の、2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−デアセチル−バッカチンIII(3.93g、7.14mmol)およびイミダゾール(1.94g、28.5mmol)の混合液にクロロトリエチルシラン(2.14g、14.3mmol)を滴化させながら加えた。反応液を室温で10分間撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(13.5mL、143mmol)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の30%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、3.00gの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン(266ml)中の、2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−デアセチル−バッカチンIII(3.93g、7.14mmol)およびイミダゾール(1.94g、28.5mmol)の混合液にクロロトリエチルシラン(2.14g、14.3mmol)を滴化させながら加えた。反応液を室温で10分間撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(13.5mL、143mmol)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の30%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、3.00gの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥THF(37mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII(370mg、0.532mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボノル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(300mg、0.732mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.732mL、0.732mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、572gの表題の化合物を白色固体として得た。
乾燥THF(37mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)バッカチンIII(370mg、0.532mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボノル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(300mg、0.732mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(0.732mL、0.732mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(15ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、572gの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−ドセタキセル
エタノール(15mL)中の7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(555mg、0.497mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(5.82mL)を室温で加えた。反応液を室温で撹拌し、tlcによりモニタリングした。1.5時間後tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、溶出液として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、310mgの表題の化合物を白色固体として得た。
エタノール(15mL)中の7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(555mg、0.497mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(5.82mL)を室温で加えた。反応液を室温で撹拌し、tlcによりモニタリングした。1.5時間後tlcにより反応の完了を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させた。水層から酢酸エチル(10ml×2)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、溶出液として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルの混合液を用いて精製し、310mgの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエニル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン(3.2mL)中の7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−ドセタキセル(155mg、0.144mmol)の溶液に、DMAP(17.6mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(239mg、1.44mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.225mL、1.44mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×2)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、158mgの表題の化合物を白色固体として得た。
塩化メチレン(3.2mL)中の7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエノイル)−ドセタキセル(155mg、0.144mmol)の溶液に、DMAP(17.6mg)および4−メチルジチオ−ブタン酸(239mg、1.44mmol)を加えた。次にこの混合液にDIC(0.225mL、1.44mmol)を加え、得られる混合液を一晩撹拌した。反応完了の状態で、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(10ml×2)中に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、158mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエニル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
ピリジン−アセトニトリル(1/1、3.16mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエニル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(158mg、0.129mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.58mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、57.3mgの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン−アセトニトリル(1/1、3.16mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−チエニル)−10−(4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(158mg、0.129mmol)の溶液に、HF/ピリジン(70:30、1.58mL)を0℃で加えた。得られる混合液を、徐々に室温に温まっていくままにして24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、その後酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカptlcにより、展開溶媒としてヘキサン中の60%酢酸エチルを用いて精製し、57.3mgの表題の化合物を白色固体として得た。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセルの合成
7,10,13−(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
塩化メチレン(65mL)中の7,10,13−(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(4.19g、5.35mmol)の溶液を含有するフラスコに、DMAP(3.95g、6等量)、2−フロ酸(6.01g、10等量)、およびDIC(8.4mL、10等量)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌したまま放置し、4時間後tlcにより反応の完了を確認した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中の10から20%酢酸エチルの濃度勾配による溶出)上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
塩化メチレン(65mL)中の7,10,13−(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−10−デアセチルバッカチンIII(4.19g、5.35mmol)の溶液を含有するフラスコに、DMAP(3.95g、6等量)、2−フロ酸(6.01g、10等量)、およびDIC(8.4mL、10等量)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌したまま放置し、4時間後tlcにより反応の完了を確認した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中の10から20%酢酸エチルの濃度勾配による溶出)上で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII
無水テトラヒドロフラン(360mL)中の7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(5.9g、6.74mmol)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−30℃に冷却した。無水ピリジン(88mL)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(60%、88mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、次に食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに次のステップに使用した。
無水テトラヒドロフラン(360mL)中の7,10,13−トリ(トリエチルシリルオキシ)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(5.9g、6.74mmol)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−30℃に冷却した。無水ピリジン(88mL)をこの溶液に加え、反応液をドライアイス・アセトン浴中で−30℃に維持した。HF/ピリジン(60%、88mL)を滴化させながら加え、反応液が徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、次に食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をヘキサンと共に粉砕、デカントし、その後さらに精製せずに次のステップに使用した。
7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−バッカチンIII
ピリジン(25ml)中の、2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(3.10g、5.8mmol)およびイミダゾール(2.73g、6等量)の混合液に、クロロトリエチルシラン(1.95g、2等量)を滴化させながら加えた。反応液を10分間室温で撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(11mL、20等量)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、2.075gの表題の化合物を白色固体として得た。
ピリジン(25ml)中の、2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−デアセチルバッカチンIII(3.10g、5.8mmol)およびイミダゾール(2.73g、6等量)の混合液に、クロロトリエチルシラン(1.95g、2等量)を滴化させながら加えた。反応液を10分間室温で撹拌したまま放置し、10分後反応が完了したことをtlcにより観察した。無水酢酸(11mL、20等量)を混合液に滴下させながら加え、得られる混合液を一晩室温で撹拌した。混合液から酢酸エチル(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(50mL)、次に食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上で、溶出液として塩化メチレン中の20%酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、2.075gの表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル
乾燥THF(25mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−バッカチンIII(2.68g、3.88mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(2.22g、5.43mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(5.43mL、5.43mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、4.27g(93%)の表題の化合物を白色固体として得た。
乾燥THF(25mL)中の、7−トリエチルシリルオキシ−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−バッカチンIII(2.68g、3.88mmol)および(3R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−トリイソプロピルシリルオキシ−4−(2−フリル)−2−アゼチジノン(2.22g、5.43mmol)の十分に撹拌した溶液に、THF中の1.0M LiHMDSの溶液(5.43mL、5.43mmol)を−40℃で滴下させながら加え、この溶液を−40℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)で反応を停止させ、水層から酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより、溶出液としてヘキサン中の20%酢酸エチルを用いて精製し、4.27g(93%)の表題の化合物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−ドセタキセル
エタノール(11mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(400mg、0.363mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(4.25mL)を滴下させながら加えた。反応液を室温で30分間撹拌したまま放置し、30分後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、移動相として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
エタノール(11mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−アセトキシ−ドセタキセル(400mg、0.363mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(4.25mL)を滴下させながら加えた。反応液を室温で30分間撹拌したまま放置し、30分後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、移動相として50%エーテル、40%ヘキサン、10%酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
塩化メチレン(1.5mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−ドセタキセル(69.9mg、0.066mmol)の溶液を含有するフラスコに、DMAP(1等量)、4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタン酸(10等量)、およびDIC(10等量)を加えた。この反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、溶出液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、74mgの生成物を得た(65%)。
塩化メチレン(1.5mL)中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−ドセタキセル(69.9mg、0.066mmol)の溶液を含有するフラスコに、DMAP(1等量)、4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタン酸(10等量)、およびDIC(10等量)を加えた。この反応液を室温で一晩撹拌したまま放置し、一晩の後反応が完了し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、溶出液としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いて精製し、74mgの生成物を得た(65%)。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル
1:1 ピリジン−アセトニトリル(2.28mL)の溶液中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(56.9mg、0.0461mmol)の溶液に、フッ化水素/ピリジン(0.57mL)を0℃で滴下させながら加えた。反応液を、徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置し、一晩の後tlcにより反応の完了を確認した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、溶出液としてヘキサン中の70%酢酸エチルを用いて精製し、35.7mg(80.4%)の精製生成物を白色固体として得た。
1:1 ピリジン−アセトニトリル(2.28mL)の溶液中の、7−(トリエチルシリルオキシ)−2’−(トリイソプロピルシリルオキシ)−3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(56.9mg、0.0461mmol)の溶液に、フッ化水素/ピリジン(0.57mL)を0℃で滴下させながら加えた。反応液を、徐々に室温に温まっていくままにして一晩撹拌したまま放置し、一晩の後tlcにより反応の完了を確認した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルPTLCにより、溶出液としてヘキサン中の70%酢酸エチルを用いて精製し、35.7mg(80.4%)の精製生成物を白色固体として得た。
本発明の化合物の活性は、Riou, Naudin およびLavelleによりBiochemical and Biophysical Research Communications; Vol. 187, No1, 1992, p 164-170 において記載された手続きに従って決定した。
3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−スルフヒドリル−ブタノイル)−ドセタキセル
小さなバイアル中で、3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(34mg、0.0343mmol)を、メタノール(0.96mL)および酢酸エチル(0.69mL)の混合液に溶かした。別のバイアルでDTT(55mg、0.343mmol)をKPバッファー pH7.5(0.96mL)に溶かし、次にこれをタキソイド溶液に加えた。反応はhplcにより、反応が完了したことが認められるまで(〜16時間)モニタリングした。反応をKPバッファー pH6.5(6mL)で停止させ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオールカラムを用いてのhplcにより精製し、所望の生成物(21.5mg、64%)を得、これを直ちに分注し、複合体化で使用するため保存した。
小さなバイアル中で、3’−デフェニル−3’−(2−フリル)−2−デベンゾイル−2−(2−フロイル)−10−(4,4−ジメチル−4−メチルジチオブタノイル)−ドセタキセル(34mg、0.0343mmol)を、メタノール(0.96mL)および酢酸エチル(0.69mL)の混合液に溶かした。別のバイアルでDTT(55mg、0.343mmol)をKPバッファー pH7.5(0.96mL)に溶かし、次にこれをタキソイド溶液に加えた。反応はhplcにより、反応が完了したことが認められるまで(〜16時間)モニタリングした。反応をKPバッファー pH6.5(6mL)で停止させ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオールカラムを用いてのhplcにより精製し、所望の生成物(21.5mg、64%)を得、これを直ちに分注し、複合体化で使用するため保存した。
本発明のタキサンおよび細胞結合物質の複合体は、現在公知のまたは最近開発されたいずれの技術を用いても形成することができる。多数の複合体化の方法が、USP 5,416,064および USP 5,475,092に教示されている。タキサンのエステルをフリーのアミノ基を得るように修飾した後、抗体またはその他の細胞結合物質に、酸に不安定なリンカ−または光に不安定なリンカ−を介して連結することができる。タキサンのエステルはペプチドと縮合させ、その後細胞結合物質と連結して、ペプチダーゼに不安定なリンカーを生成することができる。タキサンのエステルのヒドロキシル基をスクシニル化し、細胞結合物質に連結して、細胞内エステラーゼにより開裂されてフリーの薬剤を遊離することのできる複合体を生成することができる。最も好ましくはタキサンのエーテル、エステル、またはカルバメートを、フリーのまたは保護されたチオール基を生じるように処理した後、ジスルフィドまたはチオールを含有するタキサンを、細胞結合物質にジスルフィド結合を介して連結する。
本発明の代表的な複合体は、抗体−タキサン、抗体フラグメント−タキサン、上皮増殖因子(EGF)−タキサン、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)−タキサン、甲状腺刺激ホルモン(TSH)−タキサン、エストロゲン−タキサン、エストロゲン類似体−タキサン、アンドロゲン−タキサン、アンドロゲン類似体−タキサン、および葉酸−タキサンである。
抗体、抗体フラグメント、ホルモンのタンパク質またはペプチド、増殖因子のタンパク質またはペプチド、およびその他のタンパク質のタキサン複合体は、公知の方法により同様のやり方で作製する。例えばペプチドおよび抗体は、架橋試薬 例えばN−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α−(2−ピリジルジチオ)−トルエン(SMPT)、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)ブチレート(SDPB)、N−スルホスクシンイミジル−3−(2−(5−ニトロ−ピリジルジチオ)ブチレート(SSNPB)、2−イミノチオラン、またはS−アセチル無水コハク酸を用いて、公知の方法により修飾することができる。Carlsson et al, 173 Biochem. J. 723-737 (1978); Widdison et al., 米国特許6,913,748; Blattler et al, 24 Biochem. 1517-1524 (1985); Lambert et al, 22 Biochem. 3913-3920 (1983); Klotz et al, 96 Arch. Biochem. Biophys. 605 (1962);およびLiu et al, 18 Biochem. 690 (1979), Blakey and Thorp, 1 Antibody, Immunoconjugates & Radiopharmaceuticals, 1-16 (1988), Worrell et al 1 Anti-Cancer Drug Design 179-184 (1986)を参照のこと。フリーのまたは保護されたチオールを含有するこのように誘導された細胞結合物質を次に、ジスルフィドまたはチオールを含有するタキサンと反応させて、複合体を生成する。複合体は、HPLCによりまたはゲル濾過により精製することができる。
好ましくはモノクローナル抗体または細胞結合物質とのタキサン複合体が、ジスルフィド結合を介して合体させる複合体、すなわち上で考察したように、タキサンを送達する能力のある複合体である。そのような細胞に結合する複合体は、公知の方法により、例えばモノクローナル抗体をスクシンイミジルピリジル−ジチオプロピオネート(SPDP)で修飾することにより(Carlsson et al, 173 Biochem. J. 723-737 (1978))調製する。次に得られるチオピリジル基を、チオールを含有するタキサンで処理することにより置き換えて、ジスルフィドで連結した複合体を生成する。あるいはアリールジチオ−タキサンの場合、細胞に結合する複合体の形成は、予め抗体分子内に導入したスルフヒドリル基により、タキサンのアリールチオールを直接置き換えることにより達成できる。ジスルフィド架橋を介して連結した1から10のタキサン薬剤を含有する複合体は、いずれかの方法により容易に調製できる。
より特定すれば、2mM EDTAを含有する0.05M リン酸カリウムバッファーpH7.5中の、2.5mg/mlの濃度のジチオ−ニトロピリジル修飾された抗体の溶液を、チオールを含有するタキサン(1.3モル等量/ジチオピリジル基)で処理する。修飾された抗体からのチオ−ニトロピリジンの放出を325nmの分光測定でモニタリングし、約16時間で反応が完了する。抗体−タキサン複合体は、Sephadex G-25 またはSephacry S300のカラムを通してのゲル濾過により、未反応の薬剤およびその他の低分子量の材料から精製および分離する。抗体1分子当たりに結合したタキサン部分の数は、230nmおよび275nmの吸収の比率を測定することにより決定することができる。平均1−10タキサン分子/抗体分子を、この方法によりジスルフィド結合を介して連結することができる。
抗原発現細胞に対する結合アフィニティーにおける複合体化の影響は、Liu et al., 93 Proc.Natl. Acad. Sci 8618-8623 (1996)により先に記載された方法を用いて決定することができる。非接着細胞株、例えばNamalwaおよびHL−60に対するタキサンおよびそれらの抗体の複合体の細胞毒性は、Goldmacher et al, 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985)に記載されているような細胞増殖曲線の逆外挿(back-extrapolation)により測定することができる。接着細胞株、例えばCOLOおよびA−375に対するこれらの化合物の細胞毒性は、Goldmacher et al, 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)に記載されているようなクローン原性アッセイにより決定することができる。
(実施例)
タキソイドのモノクローナル抗体への複合体化。ヒト結腸腫瘍細胞の表面上、およびその他の固形腫瘍上に優先的に発現されるCanAg抗原に結合するHuC242抗体を、タキソイドの複合体化のため選択した。
タキソイドのモノクローナル抗体への複合体化。ヒト結腸腫瘍細胞の表面上、およびその他の固形腫瘍上に優先的に発現されるCanAg抗原に結合するHuC242抗体を、タキソイドの複合体化のため選択した。
最初のステップで抗体は、修飾剤であるN−スルホスクシンイミジル5−ニトロ−2−ピリジルジチオブタノエート(SSNPB)と反応させて、ニトロピリジルジチオ基を導入した。0.05Mリン酸カリウム、0.05M塩化ナトリウム、および2mMエチレンジアミンテトラ−酢酸(EDTA)を含有するバッファー水溶液 pH6.5(1.90mL)中の、8mg/mLの濃度のhuC242抗体(15.0mg、0.10μmol)の溶液を、7.5倍モルの過剰の、ジメチレンアセトアミド(DMA)中のSSNPB(0.75μmol、0.35g)の溶液(0.1mL)で処理した。反応混合液を室温で90分間撹拌した後、0.05Mリン酸カリウム、0.05M塩化ナトリウム、および2mM EDTAを含有するバッファー水溶液 pH7.5中に予め平衡化しておいたSephadex G25ゲル濾過カラムにかけた。修飾された抗体を含有する分画を集めてプールし、13.4mg(89%)の生成物を得た。修飾された抗体の少量のアリコートを、ジチオスレイトールで処理して、ニトロ−ピリジルのジスルフィドを開裂し、放出されたニトロ−ピリジン−2−チオンを分光測定(ニトロ−ピリジン−2−チオンに関してε325nm=10,964M−1cm−1およびε280nm=3,344M−1cm−1、そして抗体に関してε280nm=217,560M−1cm−1)によりアッセイした。抗体1分子当たり、平均5.7ニトロ−ピリジルジスルフィド分子が連結していた。
修飾された抗体(13.3mg、0.09μmol)を、上のバッファー pH7.5中に2.5mg/mLに希釈した後、DMA中のタキソイドIGT−16−141−SH(0.82μmol、0,75mg)の溶液で、前記バッファー中のDMAの最終濃度が20%であるように処理した。複合体混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合液を、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)バッファー pH6.5中に予め平衡化しておいたSephadex G25ゲル濾過カラムを通すことにより精製した。モノマーの抗体−タキソイド複合体を含有する分画をプールし、PBSバッファー中で透析した。最終的に得られた複合体(9.4mg)を以下の吸光係数:(タキソイドに関してε252nm=16,415M−1cm−1、ε280nm=566M−1cm−1、そして抗体に関してε280nm=217,560M−1cm−1)を用いて分光測定によりアッセイした。複合体は平均して、抗体1分子当たりに連結した3.54タキソイドを含有していた。
結合アッセイ。huC242抗体およびそのタキソイド複合体の、抗原発現HT−29ヒト結腸腫瘍細胞上への相対的結合アフィニティーを、蛍光に基づいたアッセイを用いて決定した。1×10−7Mの出発濃度の抗体−タキソイド複合体および裸の抗体を、96ウェル丸底プレートに加え、各濃度についてデュープリケートとなるようにして3倍段階希釈を用いて滴定した。HT−29細胞は、様々な濃度の抗体または複合体を含有する各ウェルに、同様にコントロールのウェルに、1ウェル当たり50,000細胞として加えた。プレートを氷上で3時間インキュベーションした。インキュベーション時間後、プレート上の細胞を洗浄し、huC242の様に、ヒト化IgGに結合する蛍光標識した二次抗体を加え、1時間氷上でインキュベーションした。インキュベーション時間後プレートを再度洗浄し、細胞を1%ホルムアルデヒド/PBS溶液で固定した。プレートの各ウェルの蛍光をBecton Dickinson FACSCalibur 蛍光分析計を用いて読み取った。最も高濃度の抗体または複合体で得られた蛍光の最大値のパーセントとして、データをプロットする(図1)。
この結果は、タキソイドの抗体への複合体化が標的細胞への結合アフィニティーを有意に変化させないことを示す。
huC242−タキソイド複合体のin vitroの効力および特異性。フリーのタキソイドまたはhuC242−タキソイド複合体のサンプルを、96ウェル平底組織培養プレートに加え、1×10−12Mから3×10−7Mの範囲の段階希釈を用いて滴定した。ヒト結腸腫瘍細胞であるCOLO205、またはヒトメラノーマ細胞であるA−375を、各細胞株に対する各薬剤濃度についてトリプリケートのサンプルとなるように、各ウェルに加えた。このプレートを37℃、5%CO2雰囲気下で、4日間インキュベーションした。
インキュベーション時間の最後に、20μlのテトラゾリウム試薬であるWST−8(2−(2−メトキシ−ニトロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2−テトラゾリウム、一ナトリウム塩])を各ウェルに加え、プレートをインキュベーターに2時間戻した。次にプレートの各ウェルの吸光度を、Molecular Devicesプレートリーダーを用いて450nmで測定した。タキソイドまたは複合体の各濃度での、細胞の生存画分を図2a,bにプロットする。
この結果は、抗体への複合体化はタキソイドに高い標的特異性を与えることを示す。したがってhuC242−タキソイドは、標的のヒト直腸癌COLO205細胞を死滅させる上でIC50値 3.1×10−10Mで、非常に効力がある。反対に抗原陰性細胞はIC50値 2.9×10−8Mで、約94倍低い感度であり、細胞毒性効果の抗原特異性を示す(図2a)。これに反して、フリーのタキソイドは、双方の細胞株に対して等しい効力である(IC50 〜8×10−10M)(図2b)。
Claims (33)
- 以下の式(I):
R1は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートである。好ましくはR1は−OR2、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである。
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルである。
R3は、リンカー、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。
R4は、Hまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R5は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカ−、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7=所望により置換された複素環式ラジカルであり、式中、少なくとも1つのリンカーの存在は必須である]
を有するタキサン。 - R1が−OR2、または所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカルである、式(I)の化合物。
- R2がアルキル基、そしてより好ましくは置換されたアルキル基 例えばtert−ブチル基である、式(I)の化合物。
- R5がリンカ−またはHである、式(I)の化合物。
- R1が以下の置換基、すなわちt-ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルの中から選択される、請求項1の化合物。
- R1が、t-ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、またはフリルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が以下の置換基、すなわちクロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルの中から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、イソ−ブテニル、クロトニル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、tert-ブチル、またはフリルである、請求項7に記載の化合物。
- 連結基がジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、およびエステラーゼに不安定な基を含有する、請求項1に記載の化合物。
- 連結基がジスルフィド基およびチオエーテル基を含有する、請求項9に記載の化合物。
- 連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基であり、チオール基またはジスルフィド基を保有する側鎖は、直鎖または分枝鎖、芳香族または複素環式であることができる、請求項10に記載の化合物。
- R5およびR6に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−O(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −O(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −OCONR14(CR15R16)m (CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 −OCO−フェニル−X’SZ’、 −OCO−フリル−X’SZ’、 −OCO−オキサゾリル−X’SZ’、 −OCO−チアゾリル−X’SZ’、 −OCO−チエニル−X’SZ’、 −OCO−イミダゾリル−X’SZ’、 −OCO−モルホリノ−X’SZ’、 −OCO−ピペラジノX’SZ’、 −OCO−ピペリジノ−X’SZ’、および−OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、または−OCO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’の中から選択され、ここで:
−Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
そしてここで−X’は、1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
−RおよびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR12は加えてHであることができ、
−R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
−R19およびR20は、Hまたはメチルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であって、0であることもでき、
yは1から20の整数であって、0であることもできる、
請求項11に記載の化合物。 - R1に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−O(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、 − (CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −O−(CR15R16)m(CR19=CR20)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、 −NR14(CR15R16)m (CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−フェニル−X’SZ’、−フリル−X’SZ’、 オキサゾリル−X’SZ’、−チアゾリル−X’SZ’、−チエニル−X’SZ’、−イミダゾリル−X’SZ’、−モルホリノ−X’SZ’、−ピペラジノX’SZ’、−ピペリジノ−X’SZ’、および−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、または−N−メチルピペラジノ−X’SZ’の中から選択され、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
ここでX’は、直接の連結、または1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはアルキルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であって、0であることもでき、
yは1から20の整数であって、0であることもできる、
請求項11に記載の化合物。 - R4に関して、連結基は以下の置換基、すなわち−CO(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、−CO−(CR15R16)m(CR19=CR120)(CR17R18)m(OCH2CH2)ySZ’、−CONR14(CR15R16)m(CR17R18)n(OCH2CH2)ySZ’、CO−フリル−X’SZ’、CO−チエニル−X’SZ’、CO−チアゾリル−X’SZ’、および−CO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’、−CO−モルホリノ−X’SZ’、−CO−ピペラジノX’SZ’、−CO−ピペリジノ−X’SZ’、または−CO−N−メチルピペラジノ−X’SZ’の中から選択され、ここで:
Z’は、H、SR’、SCOR’、またはチオールの保護基であり、
X’は、1−10の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、または2から20の繰り返しエチレンオキシユニットを伴うポリエチレングリコールスペーサーであり;
R’およびR14は、同一または異なっていて、1から10の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環式アルキル、またはシンプルなもしくは置換されたアリールもしくは複素環式であり、そしてR14は加えてHであることができ、
R15、R16、R17およびR18は、同一または異なっていて、H、または1から4の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり、
R19およびR20は、Hまたはメチルであり、
nは1から10の整数であり、
mは1から10の整数であって、0であることもでき、
yは1から20の整数であって、0であることもできる、
請求項11に記載の化合物。 - R7が、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物において
R5は連結基であり、
Z=Hまたは式IIのラジカル、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1は連結基であり、
Zは式IIのラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項1に記載の化合物。 - R3は連結基であり、
Zは式IIのラジカルであり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、の1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式アルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキルもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項1に記載の化合物。 - R4は連結基であり、
Zは式IIのラジカルであり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項1に記載の化合物。 - R6は連結基であり、
Zは、Hまたは式IIのラジカルであり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである、
請求項1に記載の化合物。 - 連結基を通して細胞結合物質に共有結合した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも1つが式(III):
R5はリンカ−であり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は、所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。 - 連結基を通して細胞結合物質に共有結合した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも1つが式(III):
R1はリンカ−であり、
R3は所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。 - 連結基を通して細胞結合物質に共有結合した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも1つが式(III):
R3はリンカ−であり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。 - 連結基を通して細胞結合物質に共有結合した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも1つが式(III):
R4はリンカ−であり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R6は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR12R13のカルバメートであって、ここでR12およびR13が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成する。
R7は所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。 - 連結基を通して細胞結合物質に共有結合した1つまたはそれより多くのタキサンを包含する細胞毒性物質であって、前記タキサンの少なくとも1つが式(III):
R6はリンカ−であり、
R1は、所望により置換されたアリールもしくは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−OR2、あるいは、前記の1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルもしくはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルラジカルのいずれかより形成されるカルバメートであり、
R2は、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルキニルまたはアルケニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカルであり、
R3は、所望により置換されたアリールまたは複素環式ラジカル、1から10の炭素原子を有するアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
R4は、H、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシアセチル、アルケニルオキシアセチル、アルキニルオキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルケニルチオアセチル、アルキニルチオアセチル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、所望により置換されたアリールもしくはヘテロシクリル、アロイルもしくはヘテロシクリルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルである、あるいはOR4が、式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR8R9のカルバメートであって、ここでR8およびR9が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R5は、Hまたはヒドロキシル、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシもしくはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR5が、
R6は、Hまたはヒドロキシルまたはリンカー、または所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖の1から10の炭素原子を有するアルキルオキシラジカル、2から10の炭素原子を有するアルケニルオキシ、3から10の炭素原子を有するアルキニルオキシ、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルオキシまたはシクロアルケニルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アルコキシアセトキシ、アルケニルオキシアセトキシ、アルキニルオキシアセトキシ、アルキルチオアセトキシ、アルケニルチオアセトキシ、アルキニルチオアセトキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニルオキシ、所望により置換されたアリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシもしくはヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシカルボニルオキシである、あるいはOR6が、
式−OCOXのカルバメートであって、ここでXが窒素を含有する複素環 例えば置換されていないもしくは置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノであるもの、または式−OCONR10R11のカルバメートであって、ここでR10およびR11が同一もしくは異なっていて、H、1から10の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキル、2から10の炭素原子を有するアルケニル、3から10の炭素原子を有するアルキニル、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルもしくシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、もしくは所望により置換されたヘテロシクリルであるもの、を形成し、
R7は、所望により置換された複素環式ラジカルである]
により表される化合物である前記細胞毒性物質。 - 以下:
(A)治療有効量の、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質;および
(B)医薬的に受容可能な担体
を包含する治療用組成物。 - 細胞結合物質が、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、およびトランスフェリンから成る群より選択される、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 細胞結合物質が抗体である、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 細胞結合物質がモノクローナル抗体である、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 細胞結合物質が抗原特異的抗体フラグメントである、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 細胞結合物質が、sFV、Fab、Fab’、またはF(ab’)2である、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 細胞結合物質が、増殖因子またはコロニー刺激因子である、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質。
- 標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の、請求項21、22、23、24または25のいずれか1項に記載の細胞毒性物質と接触させることを包含する、選択された細胞集団を死滅させる方法。
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