JP2008521842A - 抗糖尿病薬としてのテトラヒドロピラン誘導体 - Google Patents

抗糖尿病薬としてのテトラヒドロピラン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の新規な化合物（式中、Ｔ、Ｅ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ1、Ｒ2およびＲ2'は、請求項１で示した意味を有する）は、抗糖尿病薬として適する。

Description

糖尿病の治療と予防のためのヒトおよび動物薬中の薬物活性成分として使用することができる化合物に関する。
濃度勾配に逆らう小腸と腎臓の尿細管の刷子縁におけるグルコースの吸収は、上皮のナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して起こる。ＳＧＬＴは、少なくとも２つの主要な種類が記載されている：ＳＧＬＴ１（例えば、Ｌｅｅ Ｗ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｈｅ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎａ+／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ｒｅ−ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１２０３２−１２０３９）およびＳＧＬＴ２（例えば、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）ＳＡＡＴ１ ｉｓ ａ ｌｏｗ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎａ+／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ ｎｏｔ ａｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２２４８８−２２４９１）。
ＳＧＬＴ１は、腸におけるグルコースの吸収に対して重要であると考えられるのに対して、ＳＧＬＴ２は、恐らく腎臓で自由に濾過されたグルコースの再吸収に主として関与する。
真性糖尿病における大きな変化は、高血糖である。これはこの疾患の症状であるばかりでなく、複数の慢性糖尿病の微小および大血管合併症ならびにインスリン分泌および感受性の機能障害に至る潜在的発病因子でもある（Ｋｌｅｉｎ Ｒ．（１９９５），Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １８，２５８−２６８；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ Ｌ．（１９９５），Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．１８，２５５−２６０）。したがって、糖尿病患者の場合における重要な治療目標は、もっぱら血糖値を正常範囲内に入るように調節することである。それらの記載されている機能によれば、ＳＧＬＴの阻害は、グルコースの吸収の低減および排出の増加と、その後の血糖値の減少をもたらす。したがって、ＳＧＬＴの抑圧は、糖尿病の治療に対する適当な選択であり得る。
文献によればＳＧＬＴ作用を有する多数の種類の物質が記載されている。すべてのこれらの構造に対するモデルは天然物のフロリジンであった。芳香族グリコシド誘導体が、ＷＯ２００４／０５２９０２およびＷＯ２００４／０５２９０３から知られている。プロピオフェノングリコシドが、ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、特開２０００−０８００４１およびＥＰ８５０９４８に記載されている。グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン類が、ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２およびＷＯ０１６８６６０に記載されている。グルコピラノシルオキシピラゾール類が、ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２３６６０２およびＷＯ０１１６１４７から知られる。Ｏ−グルコシドベンズアミド類が、ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４に開示されている。Ｃ−アリールグリコシド類が、ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３に記載されている。すべての既知の構造は、非常に重要な構造要素としてグルコースを含有している。さらに、ＵＳ２００２／１３２８０７は、炎症性および免疫疾患の治療のためのジアリールスルフィド化合物を開示している。ＥＰ０９５３３５７Ａ１は、腎臓薬担体としてのグリコシド化合物について概説しており、ＷＯ９５／２３７８０は、皮膚美白剤としての４−ヒドロキシフェノキシヘテロシクロアルキル化合物について記載している。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2008521842
［式中、
Ｔは、＝Ｏおよび／またはＲ3により、一置換、二置換、三置換または四置換されており、少なくとも１個のＮ原子を含有しており、Ｎ原子を介してＥに結合している１〜３個のＮ原子および／またはＯ原子を有する６員の飽和または不飽和複素環を表し、
Ｅは、（ＣＨ2）nを表し、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立して、ＯＨ、ＦまたはＨを表し（但し、Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝ＯＨと、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｆと、Ｒ，Ｒ’＝Ｈと、Ｒ，Ｒ’＝ＯＨの４つの組合せは除かれる）、
Ｒ’’は、ＯＨまたはＦを表し、
Ｒ1は、ＨまたはＣＯＯＡを表し、
Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨを表し、
Ｒ3は、Ａｒ、Ａ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＡまたはＡｒを表し、
Ｒ5は、Ｈ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒまたはＮＲ4Ｒ4'を表し、
Ａは、１個または２個のＣＨ2基が、Ｏ原子またはＳ原子により、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ6、Ｎ（Ｒ6）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＮＲ6ＣＯＡ、ＮＲ6ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2、Ｓ（Ｏ）pＡおよび／または−［Ｃ（Ｒ6）2］m−ＣＯＯＲ6により、一置換、二置換または三置換されており、
Ｒ6は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０または１を表し、
ｎは、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表す］
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）に関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に薬物を調製するために使用することができるものを見出す目的を有していた。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は非常に価値ある薬理学的特性を有しており同時に十分に許容的であることが見出された。それらは、ＳＧＬＴ１−およびＳＧＬＴ２−（ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ｓｏｄｉｕｍ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏ−ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ））阻害特性を示し、したがって１型および２型糖尿病と闘い、防止するために使用することができる。
濃度勾配に逆らう小腸と腎臓の尿細管の刷子縁におけるグルコースの吸収は、上皮のナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して起こる。ＳＧＬＴは、少なくとも２つの主要な種類が記載されている：ＳＧＬＴ１（例えば、Ｌｅｅ Ｗ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｈｅ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎａ+／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ｒｅ−ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１２０３２−１２０３９）およびＳＧＬＴ２（例えば、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）ＳＡＡＴ１ ｉｓ ａ ｌｏｗ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎａ+／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ ｎｏｔ ａｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２２４８８−２２４９１）。
ＳＧＬＴ１は、腸におけるグルコースの吸収に対して重要であると考えられるのに対して、ＳＧＬＴ２は、恐らく腎臓で自由に濾過されたグルコースの再吸収に主として関与する。
真性糖尿病における大きな変化は、高血糖である。これはこの疾患の症状であるばかりでなく、複数の慢性糖尿病の微小および大血管合併症ならびにインスリン分泌および感受性の機能障害に至る潜在的発病因子でもある（Ｋｌｅｉｎ Ｒ．（１９９５），Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １８，２５８−２６８；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ Ｌ．（１９９５），Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．１８，２５５−２６０）。したがって、糖尿病患者の場合における重要な治療目標は、もっぱら血糖値を正常範囲内に入るように調節することである。それらの記載されている機能によれば、ＳＧＬＴの阻害は、グルコースの吸収の低減および排出の増加と、その後の血糖値の減少をもたらす。したがって、ＳＧＬＴの抑圧は、糖尿病の治療に対する適当な選択であり得る。
文献によればＳＧＬＴ作用を有する多数の種類の物質が記載されている。すべてのこれらの構造に対するモデルは天然物のフロリジンであった。芳香族グリコシド誘導体が、ＷＯ２００４／０５２９０２およびＷＯ２００４／０５２９０３から知られている。プロピオフェノングリコシドが、ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、特開２０００−０８００４１およびＥＰ８５０９４８に記載されている。グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン類が、ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２およびＷＯ０１６８６６０に記載されている。グルコピラノシルオキシピラゾール類が、ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２３６６０２およびＷＯ０１１６１４７から知られる。Ｏ−グルコシドベンズアミド類が、ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４に開示されている。Ｃ−アリールグリコシド類が、ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３に記載されている。すべての既知の構造は、非常に重要な構造要素としてグルコースを含有している。さらに、ＵＳ２００２／１３２８０７は、炎症性および免疫疾患の治療のためのジアリールスルフィド化合物を開示している。ＥＰ０９５３３５７Ａ１は、腎臓薬担体としてのグリコシド化合物について概説しており、ＷＯ９５／２３７８０は、皮膚美白剤としての４−ヒドロキシフェノキシヘテロシクロアルキル化合物について記載している。
式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する好ましい作用で区別され、特にそれらは血糖値を下げ、１型および２型糖尿病の治療に適している。この化合物は、したがって、単独またはさらなる血糖低下活性成分（抗糖尿病薬）との組合せで使用することができる。
式Ｉの化合物は、なおその上に、例えば、腎症、網膜症、神経障害などの糖尿病における後期の障害、およびシンドロームＸ、肥満症、心梗塞、心筋梗塞、抹消動脈閉塞障害、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、例えばエイズなどの自己免疫疾患、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症および感染症の予防および治療に適しており、好ましくは、１型および２型糖尿病の治療と糖尿病における後期の障害、シンドロームＸおよび肥満症の予防および治療１５に適している。
式Ｉの化合物は、特に１型および２型糖尿病の治療と予防のためのヒトおよび動物薬中の薬物活性成分として使用することができる。
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩ならびに請求項１〜１２に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体を調製する方法に関するものであり、式ＩＩの化合物
Figure 2008521842
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立して、ＯＡｃ、ＦまたはＨを表し（但し、Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝ＯＡｃと、Ｒ＝ＯＡｃ、Ｒ’＝Ｆと、Ｒ，Ｒ’＝Ｈと、Ｒ，Ｒ’＝ＯＡｃの４つの組合せは除かれる）、
Ｒ’’は、ＯＡｃまたはＦを表し、
Ｒ’’’は、ＯＡｃを表し、
Ｒ1は、Ａｃを表し、
Ａｃは、アセチルを表す］
を、式ＩＩＩの化合物
Figure 2008521842
［式中、
Ｔ、Ｅ、Ｒ2およびＲ2'は、請求項１で示した意味を有する］
と反応させ、
アセチル基をその後除去し、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする。
本発明は、また、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。用語「化合物の溶媒和物」とは、不活性溶媒分子の化合物への、それら相互の引力によって形成される付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
用語「医薬品として使用可能な誘導体」とは、例えば、本発明による化合物の塩と、またいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性されており、生物体中で急速に開裂して本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
これらは、また、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明は、また、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば比が１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の例えば２つのジアステレオマーの混合物に関する。これらは特に好ましくは、立体異性を示す化合物の混合物である。
本発明による化合物はまた、例えば無定形および結晶性多形のようなさまざまな多形であることができる。本発明による化合物のすべての多形は、本発明の範囲に属し、本発明のさらなる態様である。
１回より多く発現するすべての基について、それらの意味は、相互に無関係である。
上文および下文において、基またはパラメーターＴ、Ｅ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ1、Ｒ2およびＲ2'は、他に明示されていない限り式Ｉのもとで示されている意味を有する。
Ａは、アルキルを表し、非分枝（線状）であるか分枝しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有している。Ａは、好ましくはメチルを表し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを表し、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表し、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。
Ａは、まさに特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｒは、好ましくはＨを表す。
Ｒ’は、好ましくはＯＨを表す。
Ｒ’’は、好ましくはＯＨを表す。
Ｒ1は、好ましくはＨを、さらにまたＣＯＯＡ、例えばＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5を表す。
Ｒ2およびＲ2'は、好ましくはＨを表す。
Ｒ3は、好ましくはＡｒ、Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表す。
Ｒ4、Ｒ4'は、好ましくはそれぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ａを表す。
Ｒ5は、好ましくはＯ（ＣＨ2）nＡｒを表す。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルを表す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すがＩも表す。
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニルを表し、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換の、例えばフェニル、さらには２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルを表す。
Ａｒは、まさに特に好ましくは、非置換のフェニルを表す。
Ｔは、好ましくは、２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表し、それぞれ非置換であるかＲ3によって一置換、二置換または三置換されている。
Ｔは、特に好ましくは、２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピリダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イル（それぞれが、非置換であるかメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、アセトアミド、ベンジルオキシ、メトキシカルボニルおよび／またはエトキシカルボニルによって一置換、二置換または三置換されている）、
置換２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピリダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表す。
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラリティーの中心を有することができ、それ故さまざまな立体異性形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態をカバーする。
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する以下のサブ式ＩａからＩｊによって表すことができる（より詳細に示されていない基は、式Ｉのもとで示されている意味を有する）が、ここで、
Ｉａにおいて、Ｔは、２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表し、それぞれ非置換であるかＲ3によって一置換、二置換または三置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ2、Ｒ2'は、Ｈを表し；
Ｉｃにおいて、Ｒ3は、Ａｒ、Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表し；
Ｉｄにおいて、Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ａを表し；
Ｉｅにおいて、Ｒ5は、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒを表し；
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい非分枝または分枝アルキルを表し；
Ｉｇにおいて、Ａｒは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＡおよび／またはＣＯＮＨ2により、一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；
Ｉｈにおいて、Ａｒは、フェニルを表し；
Ｉｉにおいて、Ｒは、Ｈを表し、
Ｒ’は、ＯＨを表し、
Ｒ’’は、ＯＨを表し；
Ｉｊにおいて、Ｔは、２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表し、それぞれ非置換であるかＲ3によって一置換、二置換または三置換されており；
Ｅは、（ＣＨ2）nを表し、
Ｒは、Ｈを表し、
Ｒ’は、ＯＨを表し、
Ｒ’’は、ＯＨを表し、
Ｒ1は、Ｈを表し、
Ｒ2、Ｒ2'は、Ｈを表し、
Ｒ3は、Ａｒ、Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ａを表し、
Ｒ5は、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒを表し
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい非分枝または分枝アルキルを表し、
Ａｒは、フェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、１または２を表し；
そして医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）である。
式Ｉの化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、別に、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに変換するように、原位置で形成させることもできる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法により調製することができる。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
その反応は、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのその他の弱酸の塩の存在下で一般に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、あるいは式ＩＩのフェノール成分または式ＩＩＩのアルキル化誘導体の過剰の添加もまた有利であり得る。使用される条件によって、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間である。
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
この反応は、例えば塩化トリブチルベンジルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で好ましくは行う。
例えばアセチル基などのヒドロキシル保護基は、当業者には知られている方法によって除去される。
医薬品の塩およびその他の形態
前記の式Ｉの化合物は、それらの最終的な非塩の形態で使用することができる。他方で、本発明は、また、さまざまな有機または無機の酸および塩基から技術的に知られる手順によって誘導することができる薬学的に許容されるそれらの塩の形態のこれら化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分は従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有している場合、その適当な塩の１つは、その化合物を対応する塩基付加塩を与える適当な塩基と反応させることによって形成され得る。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどのさまざまな有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの一定の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容される有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素類、その他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などそれらの対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩類、ならびにその他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。それ故、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、が挙げられるが、これは限定を意味するものではない。
さらに、式Ｉの化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を意味しようとするものではない。上記の塩のうちでは、アンモニウム；アルカリ金属塩のナトリウムおよびカリウムの塩、およびアルカリ土類金属塩のカルシウムおよびマグネシウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機の毒性のない塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミノ樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これは限定を意味しようとするものではない。
塩基性の窒素含有基を含む本発明の式Ｉの化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの物質を用いて第四級化することができる。式Ｉの水溶性および油溶性化合物の両方を、上記塩を用いて調製することができる。
優先される上記の薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味しようとするものではない。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させるようにして従来の方式で塩を形成させることによって調製する。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させて従来の方式で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基の形態は、対応するその塩の形態とは極性溶媒中の溶解性などのいくつかの物理的特性に関してある点で異なるが、本発明の目的に対しては、その塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基の形態に対応する。
言及したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させるようにして従来方式での塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させるようにして、遊離酸を従来方式で単離することによって再生することができる。遊離酸の形態は、対応するその塩の形態とは極性溶媒中の溶解性などのいくつかの物理的特性に関してある点で異なるが、本発明の目的に対しては、その塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸の形態に対応する。
式Ｉの化合物が、薬学的に許容されるこのタイプの塩を形成することができる１個を超える基を含有する場合は、式Ｉは、また、複数種の塩を包含する。典型的な複数種の塩の形態としては、例えば、酒石酸水素塩、ジアセテート、ジフマレート、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しようとするものではない。
上で述べたことに関して、分かり得ることは、現関係において用語「薬学的に許容される塩」とは、特にこの塩の形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離した形態または活性成分の何らかの他の塩の形態と比較して、その活性成分に対して改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその１つの塩の形態で含む活性成分を意味すると解釈される。活性成分の薬学的に許容される塩の形態は、また、この活性成分にそれが以前に有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供することができ、体内のその治療効力についてのこの活性成分の薬力学に対して好ましい影響を有することさえできる。
本発明による式Ｉの化合物は、それらの分子構造のために、キラルであることができ、したがってさまざまな鏡像異性体の形態で現れることができる。それらは、それ故、ラセミ化合物の形態または光学活性の形態で存在し得る。
本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬品活性度は異なり得るため、鏡像異性体を使用するのが望ましいかもしれない。この場合最終製品または中間体でさえ当業者には知られている化学的または物理的手段により鏡像異性体化合物に分離することができ、または合成でそのように使用することさえできる。
ラセミ化合物のアミンの場合、ジアステレオマーが、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば、Ｒ形およびＳ形の、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、またはさまざまな光学活性ショウノウスルホン酸である。同じく有利であるのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに固定した、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはその他の炭水化物の誘導体あるいはキラル誘導体化したメタクリル酸ポリマー）を用いるクロマトグラフィー鏡像異性体分割である。この目的のための適当な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルが例えば８２：１５：３の比率の混合物などである。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩の、特に非化学的方法による薬剤（医薬品組成物）の調製のための使用に関する。この場合、それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、そして必要に応じて１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて、適当な剤形に変換することができる。
本発明は、さらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに場合により、賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
これらの組成物は、ヒトまたは獣医学の薬剤として使用することができる。
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、治療される疾患の状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは、１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤（１つまたは複数）または補助剤（１つまたは複数）と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液などの独立単位として投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水など、経口で、毒性がなく、薬学的に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物など、例えばデンプンまたはマンニトールなどと混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料を、その混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級塩など、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などで湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。この活性成分は、また、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは、適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は、毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類など、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油など、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
経口投与のための用量単位の製剤は、所望により、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤は、また、例えば、ポリマー、ワックスなどの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体ならびにその他の活性成分は、また、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成することができる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体ならびにその他の活性成分は、また、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクロナール抗体を使用して送達することもできる。該化合物は、また、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）の中で、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては、点眼液が挙げられ、その有効成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、菓子錠剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
直腸投与に適合する医薬品製剤は、坐薬または浣腸剤の形で投与することができる。
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻から吸入するやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それは、さまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでいてそれを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびバイアルで投与することができ、そして使用直前に無菌の担体液（例えば注射のための水）の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
処方箋に従って調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでもなく、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、香料を含むことができる。
式Ｉの化合物およびその他の活性成分の治療的有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な疾患の状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの個人の投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。
本発明は、さらに、好ましくは１型および２型糖尿病の治療、特に血糖を低下させるための少なくとも１つのさらなる薬物活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物の使用に関する。
組合せ製剤のための適当なさらなる活性成分は、以下のものである：
Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ［レッドリスト］２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ １２に記載されているすべての抗糖尿病薬。それらは、特に作用を相乗的に高めるために本発明による式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、複数の活性成分を患者に別個に投与するか、複数の活性成分を単一の医薬品組成物中に含む組合せ製剤の形で投与することができる。下に掲げた活性成分のほとんどは、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２００１に開示されている。
抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばＬｕｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）またはＨＭＲ１９６４など、速効性インスリン（米国特許第６２２１６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ９８／０８８７１においてＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓにより開示されているもの、および経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
経口で有効な血糖降下活性成分としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作用薬、カルシウムチャネル開口固定薬で、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１においてＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓにより開示されているものなど、インスリン感作物質、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害薬、グルコース摂取モジュレーター、抗高脂血症活性成分および抗脂血症活性成分などの脂肪代謝を修正する化合物、食品摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ作用薬、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミベ、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマケシドなどのコレステロール吸収阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０などのＰＰＡＲγ作用薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７などのＰＰＡＲα作用薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＡＶＥ０８９７などの混合ＰＰＡＲα／γ作用薬との組合せで、またはＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／２０２６９に記載されているように投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゼバフィブラートなどのフィブラート系薬剤との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７などのＭＴＰ阻害薬との組合せで投与される。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１などの胆汁酸吸収阻害薬（例えば、米国特許第６２４５７４４号または米国特許第６２２１８９７号参照）との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラムなどのポリマー胆汁酸吸着剤との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６などのＬＤＬ受容体誘導物質（米国特許第６３４２５１２号参照）との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシマイベなどのＡＣＡＴ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７などの酸化防止剤との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＮＯ−１８８６などのリポタンパク質リパーゼ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４などのスクアレンシンテターゼ阻害薬との組合せで投与される。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＩ−１０２７またはニコチン酸などのリポタンパク（ａ）拮抗薬との組合せで投与される。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、オーリスタットなどのリパーゼ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物はインスリンとの組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドなどのスルホニル尿素との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドとの組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニドなどのメグリチニドとの組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ９７／４１０９７においてＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎにより開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンとの組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトールまたはアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドなどのβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分との組合せで投与される。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、２つ以上の上記化合物との組合せ、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンその他との組合せで投与される。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ”Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８）を参照）、ＮＰＹ拮抗薬、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝−アミド；塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）、ＭＣ４作用薬（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシン拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作用薬（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦ作用薬、ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチン作用薬、β３−作用薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール；塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））；セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合セロトニン化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ１０ ００／７１５４９）、５ＨＴ作用薬、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシン作用薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（ｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨ作用薬（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）、脱共役タンパク質２−または３−モジュレーター、レプチン作用薬（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１を参照）、ドバミン（ＤＡ）作用薬（ブロモクリプチン、ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲβ−作用薬との組合せで投与される。
本発明の実施形態において、さらなる活性成分はレプチンであり、例えば、“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照されたい。
一実施形態において、追加の活性成分は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施形態において、追加の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の実施形態において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
一実施形態において、追加の活性成分は、オーリスタットである。
一実施形態において、追加の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、バルク材、好ましくは不溶性のバルク材との組合せで投与される（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｚｕｎｆｔ Ｈ Ｊ；ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｏｂ ｐｕｌｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１ Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）を参照、（Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆Ｆｏｏｄ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＧｍｂＨ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｅｃｈｓｔ，６５９２６フルンクフルト／マインが提供しているイナゴマメ含有製品である））。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組合せは、単一の組成物にするか、または式Ｉの化合物とＣａｒｏｍａｘ（登録商標）とを別個に投与することによって達成することができる。これに関して、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は、また、ベーカリー製品またはミューズリーバーなどの食品の形で投与することもできる。
言うまでもないことであるが、本発明による化合物の１つまたは複数の上記の化合物および場合によっては１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な物質とのそれぞれの適当な組合せは、本発明により保護されるものの範囲に含まれるものとみなされる。
Figure 2008521842
Figure 2008521842
本発明は、また、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体と、
（ｂ）有効量のさらなる薬剤有効成分と
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
該セットは、箱または紙箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの適当な容器を備える。そのセットは、例えば、別個のアンプルを含み、それぞれが有効量の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
化合物は、それらのＳＧＬＴ阻害特性について、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を発現するＢＨＫ細胞を用いて試験することができる。細胞の産生および試験は、下記のようにして実施することができる。
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ１の構成と発現
ＳＧＬＴ１の発現ベクター（ＫＬ２２５）を構成するため、ＳＬＣ５Ａ１遺伝子（ＮＭ＿０００３４３に相同性）を、標準のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法を使用してｃＤＮＡライブラリーから増幅し、選択マーカーとしてネオマイシンを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター（インビトロゲン）にＮｈｅｌ／Ｘｈｏｌ部位上でクローン化した。このベクター中で転写はヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターを使用する。
最終ベクターＫＬ２２５を、選択マーカーとしてのジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含有する追加のベクターと共に、細胞中に導入した。ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）で培養し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを補充したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１０）中への形質移入は、Ｇｒａｈａｍ，Ｆ．Ｌ．ａｎｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｂｂ，Ａ．Ｊ．（１９７３），Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５２：４５６に従い、リン酸カルシウム形質移入を用いて、１０7個の細胞に対して５〜２０μｇのアンカットプラスミドで行った。ネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現する細胞のみが増殖できる最終濃度としてＧ４１８（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）を１ｍｇ／ｍｌと２０〜５０００ｎＭのメトトレキサートを含有する培養液中で安定な形質移入体を選択した。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、そのクローンを、放射能による取り込みアッセイにおいてＳＧＬＴ発現について詳細に調べた。
ＢＨＫ細胞におけるＳＧＬＴ２の構成と発現
ＳＧＬＴ２の発現ベクター（ＫＬ２２４）を構成するため、ＳＬＣ５Ａ２遺伝子（ＮＭ＿００３０４１に相同性）を、標準のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法を使用してｃＤＮＡライブラリーから増幅し、選択マーカーとしてネオマイシンを含有するＰＣＩ−ｎｅｏ発現ベクター（プロメガ）にＮｈｅｌ／Ｘｈｏｌ部位上でクローン化した。このベクター中で転写はヒトサイトメガロウイルスのエンハンサー／プロモーターおよびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルを使用した。
最終ベクターＫＬ２２４を、選択マーカーとしてのジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子を含有する追加のベクターと共に、細胞中に導入した。ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）で培養し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）および２０ｍＭのグルタミンを補充したＢＨＫ２１細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１０）中への形質移入は、Ｇｒａｈａｍ，Ｆ．Ｌ．ａｎｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｂｂ，Ａ．Ｊ．（１９７３），Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５２：４５６に従い、リン酸カルシウム形質移入を用いて、１０7個の細胞に対して５〜２０μｇのアンカットプラスミドで行った。ネオマイシン遺伝子を発現し、ｄｈｆｒ遺伝子を過剰発現する細胞のみが増殖できる最終濃度としてＧ４１８（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）を１ｍｇ／ｍｌと２０〜５０００ｎＭのメトトレキサートを含有する培養液中で安定な形質移入体を選択した。２〜３週間にわたる増殖の後、細胞をクローン化し（０．５細胞／ウェル）、そのクローンを、放射能による取り込みアッセイにおいてＳＧＬＴ発現について詳細に調べた。
ＳＧＬＴ１／２活性測定の方法
主として14Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の、例えば、対応するｃＲＮＡと共に注射したゼノパス卵母細胞中への取り込みが、記載されている（例えば、Ｗｅｎ−Ｓｅｎ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１２０３２−１２０３９；Ｇｕｏｆｅｎｇ Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２９３６５−２９３７１）。
９６ウェルの細胞に基づくアッセイを開発し、ＨＴＳ要件に適合させた：
ＢＨＫ細胞（ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２で形質移入）を、９６ウェルマイクロタイタープレート（カルチャープレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中に播種した。少なくとも２４時間後、培養液を取り除き、細胞層をアッセイ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのトリスを１ＭのＫＯＨでｐＨ７．４に調整）で洗浄した。４０μｌのアッセイ緩衝液、化合物が存在するか存在しない５０μｌのＡＭＧ（ＳＧＬＴ１について５０μＭとＳＧＬＴ２について２ｍＭ）を加えた後、細胞を１００μｌの全容量中、３７℃で９０分間培養した。上澄みを吸引して除去して廃棄した。細胞を５０μｌの水を加えて洗浄し、溶解した。室温で１０分後、２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加えた。放射能は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非特異性の取り込みは、ナトリウムを含んでいないアッセイ緩衝液（２６６ｍＭのスクロース、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのトリスを１ＭのＫＯＨでｐＨ７．４に調整）中で測定した。
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+（他に記述がない限り）
実施例１
４−エチル−１−［２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「１」）の調製を以下のスキームと同じように行う：
Figure 2008521842
１．４．２６ｇ（０．０３８モル）のカリウムｔ−ブトキシドを４．２５ｇ（０．０３５モル）のエチルピリドン１ａ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９２４，５７，７９４に記載されているメチル化合物と同じように調製される）に加え、５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、その混合物を室温で３０分間撹拌する。５．９５ｇ（０．０３８モル）の塩化２−メトキシベンジルをその後ゆっくり滴下して加え、その混合物を室温で１８時間撹拌する。その混合物を次に通常のワークアップにかけ、７．５ｇ（８９％）の粗生成物としてのメトキシベンジルピリドン３ａを生じさせる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝２４３。
２．７．５ｇ（０．０３１モル）のメトキシベンジルピリドン３ａを１５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、その混合物を５℃まで冷却し、５０ｍｌのＤＣＭに溶解した１４．６３ｍｌ（０．１５４モル）の三臭化ホウ素を、撹拌しながら滴下して加え、その混合物をその後室温で１８時間撹拌する。その混合物を次に通常のワークアップにかけ、油状物としての６．７３ｇ（９５％）のヒドロキシベンジルピリドン４ａを生じさせる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝２２９。
３．２５０ｍｌのクロロホルム中の５．０ｇ（０．０２２モル）のヒドロキシベンジルピリドン４ａ、１８．１ｇ（０．０４４モル）のＤ−（＋）α−アセトブロモグルコース５ａ、１．３７ｇ（４．４ミリモル）の塩化ベンジルトリブチルアンモニウムおよび１５．２ｇ（０．１モル）の炭酸カリウムを窒素下の室温で２日間撹拌する。その混合物を次いで通常のワークアップにかけ、２．４８ｇ（２０％）のテトラアセテート６ａを生じさせる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝５５９。
４．１．０ｇ（１．８ミリモル）のテトラアセテート６ａを３０ｍｌのメタノールに溶解し、その混合物を５℃まで冷却し、アンモニアを３０分間通気させる。その混合物をその後室温でさらに１８時間撹拌する。その混合物を次いで通常のワークアップにかけ５０５ｍｇ（７２％）の「１」、融点１７４℃、を生じさせる；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ+）＝３９１。
以下の化合物を同じように得る。
Figure 2008521842
Figure 2008521842
Figure 2008521842
Figure 2008521842
Figure 2008521842
以下の実施例は、医薬品組成物に関する：
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの再蒸留水中の溶液を２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌状態下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を、溶融し、型に注いで放冷する。各坐薬は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
実施例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌまで上げ、照射殺菌により無菌化する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態下で混合する。
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方式で加圧成型して錠剤を生じさせる。
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同じように加圧成型し、その後従来の方式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方式で硬ゼラチンカプセル中に導入する。
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌状態下で冷凍乾燥させ、無菌状態下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2008521842
     ［式中、
    Ｔは、＝Ｏおよび／またはＲ3により、一置換、二置換、三置換または四置換されており、少なくとも１個のＮ原子を含有しており、Ｎ原子を介してＥに結合している１〜３個のＮ原子および／またはＯ原子を有する６員の飽和または不飽和複素環を表し、
    Ｅは、（ＣＨ2）nを表し、
    Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立して、ＯＨ、ＦまたはＨを表し（但し、Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝ＯＨと、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｆと、Ｒ，Ｒ’＝Ｈと、Ｒ，Ｒ’＝ＯＨの４つの組合せは除かれる）、
    Ｒ’’は、ＯＨまたはＦを表し、
    Ｒ1は、ＨまたはＣＯＯＡを表し、
    Ｒ2、Ｒ2'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨを表し、
    Ｒ3は、Ａｒ、Ａ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表し、
    Ｒ4、Ｒ4'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＡまたはＡｒを表し、
    Ｒ5は、Ｈ、ＯＡ、ＯＡｒ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒまたはＮＲ4Ｒ4'を表し、
    Ａは、１個または２個のＣＨ2基がＯ原子またはＳ原子により、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝もしくは分枝アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
    Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ6、Ｎ（Ｒ6）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＮＲ6ＣＯＡ、ＮＲ6ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＮＲ6ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）2、Ｓ（Ｏ）pＡおよび／または−［Ｃ（Ｒ6）2］m−ＣＯＯＲ6により、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｒ6は、ＨまたはＡを表し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｍは、０または１を表し、
    ｎは、１または２を表し、
    ｐは、０、１または２を表す］
    ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  2. Ｔが、それぞれが非置換であるか、Ｒ3により一置換、二置換または三置換されている２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピリダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表す、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  3. Ｒ2、Ｒ2'が、Ｈを表す、請求項１または２に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  4. Ｒ3が、Ａｒ、Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  5. Ｒ4、Ｒ4'が、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ａを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  6. Ｒ5が、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  7. Ａが、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  8. Ａｒが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＡおよび／またはＣＯＮＨ2により、一置換、二置換または三置換されているフェニルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  9. Ａｒが、フェニルを表す、請求項１から８に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  10. Ｒが、Ｈを表し、
    Ｒ’が、ＯＨを表し、
    Ｒ’’が、ＯＨを表す
    請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  11. Ｔが、それぞれが非置換であるか、Ｒ3により一置換、二置換または三置換されている２−オキソピリジン−１−イル、３−オキソピリダジン−２−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、４−オキソピリジン−１−イルまたは３−オキソモルホリン−４−イルを表し、
    Ｅが、（ＣＨ2）nを表し、
    Ｒが、Ｈを表し、
    Ｒ’が、ＯＨを表し、
    Ｒ’’が、ＯＨを表し、
    Ｒ1が、Ｈを表し、
    Ｒ2、Ｒ2'が、Ｈを表し、
    Ｒ3が、Ａｒ、Ａ、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒ、ＮＲ4Ｒ4'またはＣ（＝Ｏ）Ｒ5を表し、
    Ｒ4、Ｒ4'が、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ａを表し、
    Ｒ5が、Ｏ（ＣＨ2）nＡｒを表し、
    Ａが、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、
    Ａｒが、フェニルを表し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｎが、１または２を表す
    請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  12. 群
    Figure 2008521842
    Figure 2008521842
    Figure 2008521842
    Figure 2008521842
    Figure 2008521842
     から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）。
  13. 請求項１から１２に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体を調製する方法であって、式ＩＩの化合物
    Figure 2008521842
     ［式中、
    Ｒ、Ｒ’は、それぞれ互いに独立して、ＯＡｃ、ＦまたはＨを表し（但し、Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝ＯＡｃと、Ｒ＝ＯＡｃ、Ｒ’＝Ｆと、Ｒ，Ｒ’＝Ｈと、Ｒ，Ｒ’＝ＯＡｃの４つの組合せは除かれる）、
    Ｒ’’は、ＯＡｃまたはＦを表し、
    Ｒ’’’は、ＯＡｃを表し、
    Ｒ1は、Ａｃを表し、
    Ａｃは、アセチルを表す］
    を、式ＩＩＩの化合物
    Figure 2008521842
     ［式中、
    Ｔ、Ｅ、Ｒ2およびＲ2'は、請求項１で示した意味を有する］
    と反応させ、
    アセチル基をその後除去し、
    かつ／または
    式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
  14. 請求項１から１２の一項または複数項に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物および／または医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）、ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含む薬物。
  15. 請求項１から１２の一項または複数項に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物および／または医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）、ならびに少なくとも１つのさらなる薬物活性成分を含む薬物。
  16. １型および２型糖尿病を治療する薬物を調製するための、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、塩および溶媒和物の使用。
  17. 血糖を低下させる薬物を調製するための、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、塩および溶媒和物の使用。
  18. １型および２型糖尿病を治療する薬物を調製するための、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、塩および溶媒和物ならびにさらなる薬物活性成分の使用。
  19. （ａ）有効量の請求項１から１２の一項または複数項に記載の式Ｉの化合物および／または医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含める）
    および
    （ｂ）有効量のさらなる薬物活性成分
    の別個のパックからなるセット（キット）。
  20. 血糖を低下させる薬物を調製するための、請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、塩および溶媒和物ならびにさらなる薬物活性成分の使用。
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