JP2008520594A - カルボキサミドおよびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、明細書中で与えられたものと同じ意味を有する）で表される冷却化合物に関する。本発明はさらに、それらの製造のための方法、およびそれらを含む製品組成物に関する。

Description

本発明は、冷却化合物、すなわち、皮膚および口の粘膜に生理的冷却効果をもたらす化合物に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含む製品組成物に関する。

香辛料および香料業界では、使用者に心地よい冷却効果を提供するユニークな冷却特性を有するとともに、種々の製品、特に摂取可能な製品および局所用製品に適した化合物に対する継続的な需要がある。
英国特許GB 1,421,744は、生理的冷却効果を有する、単純なＮ−置換アミドの発見を報告している。これらの化学品は、完全に合成的に製造できるため、用途が広い。その出発材料は、米国特許US 4,150,052に記載のＮ−置換ｐ−メンタンカルボキサミドとは対照的に、天然の給源に依存しない。

今回、カルボキサミドの特定の種類が強い冷却効果を示すことが見出された。したがって本発明は、その側面の１つにおいて、冷却剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。

式中、Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒであり、式中、Ｒは少なくとも１つの自由電子対を含む基であり、ｎは、０または１であり、
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるか、または、Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＹは、一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、および−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−からなる群から選択される二価の基を形成し、これが、これらが結合している炭素原子と一緒に５員環、すなわち、１，３−ジオキサラン環、１，３−オキサゾール環、１，３−ジアゾール環または１，３−チアゾール環をそれぞれ形成し、
ｍは、０または１であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＨまたはメチルであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは分枝Ｃ３またはＣ４アルキルを表し、
炭素原子の合計Ｒ^１＋Ｒ^２＋Ｒ^３が少なくとも６である。

少なくとも１つの自由電子対を含む基は、好ましくはハロゲン、例えばＣｌ、ＦおよびＢｒ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＯ_２、アセチル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸塩、例えばＣＯＯＣＨ_３およびＣＯＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、例えばＣＯＮＨＣＨ_３、および、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される２個または３個以上のヘテロ原子を含む５員複素環、例えばジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびチアゾールから選択される。
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３がイソプロピルである式Ｉの化合物、またはＲ^１がメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３がイソプロピルである化合物が特に好ましい。
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｘが２、４または６位にある、すなわちオルトまたはパラにある化合物である。最も好ましい化合物は、Ｘが２、４または６位にあり、ＹおよびＺが、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはメチルを表すものである。

驚くべきことに、本発明者らは、本発明の特定の化合物が、本発明の化合物とは化学的な関連性が低いとみなすことができるＷＳ２３（Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド）よりもさらに強い冷却効果を示すことを見出した。我々の知る限りでは、ＷＳ２３はGB 1,421,744に開示された唯一の化合物であり、これは市販されており、したがって、比較化合物として選択した。したがって、最も好ましいのは、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｘが、シアノ、メトキシおよびカルボン酸メチル（ＣＯＯＣＨ_３）からなる群から選択される式Ｉの化合物である。また好ましいのは、ｍおよびｎが０であり、ＸおよびＹが一緒になってＯ−ＣＨ_２−Ｏである、すなわち、ＸおよびＹが、これらが結合している炭素原子と一緒にジオキソール環を形成している、式Ｉの化合物である。

本発明の化合物はこれまで文献に記載されたことはなく、したがって、本発明は、さらなる側面において、式Ｉ

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記と同じ意味を有する、
で表される化合物に関する。

特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｎ−（４−シアノフェニル）２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−２−メチル−２−イソプロピル−イソバレルアミド、４−（２−イソプロピル−２，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−安息香酸イソプロピルエステル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）２−イソプロピル−イソバレルアミド、Ｎ−（２−シアノフェニル）２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−バニリル２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、および、Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミドである。
本発明の範囲に含まれる他の化合物の例は、Ｎ−バニリル２−イソプロピル−イソバレルアミドおよびＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル２−イソプロピルイソバレルアミドである。

本発明の化合物は、冷却感を与えるために口または皮膚に適用される製品に使用することができる。「適用する」は、接触の任意の形態、例えば経口摂取、または、タバコ製品の場合は吸入を意味する。皮膚への適用の場合、それは例えば、化合物をクリームまたは膏薬に、または噴霧可能な組成物に含ませることによってもよい。したがって、本発明はまた、口または皮膚に、上記化合物を含む製品を適用することによる、口または皮膚に冷却効果をもたらす方法を提供する。

口に適用される製品は、経口摂取されて嚥下される食品および飲料、ならびに、その栄養的価値以外の理由で摂取される製品、例えば錠剤、マウスウォッシュ、のどスプレー、歯みがきおよびチューインガムを含んでもよい。皮膚に適用される製品は、医学的理由またはその他の理由のためであるかに関わらず、人体の皮膚に適用できる香水、化粧品、ローション、油および軟膏から選択してもよい。したがって、本発明は、さらなる側面において、組成物であって、同組成物が接触する皮膚または粘膜の部分における冷受容器を刺激し、それによって所望の冷却効果をもたらすのに十分な、式Ｉの化合物またはその混合物の量を含む前記組成物に関する。冷却効果は、粘膜、例えば口粘膜に、５０００ｐｐｍ未満、好ましくは３００〜３０００ｐｐｍの式Ｉの化合物を含む液体製品の適用により達成することができる。

したがって、本発明はさらに、製品基剤と式Ｉの冷却化合物またはその混合の有効量とを含む、局所用製品、オーラルケア製品、ノーズケア製品、化粧品、摂取可能な製品およびチューインガムからなる群から選択される最終製品に関する。
本発明の化合物は、単独で、または、当該技術分野で知られている他の冷却化合物、例えばメントール、メントン、イソプレゴール、Ｎ−エチルｐ−メンタンカルボキサミド（WS-3）、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド（WS-23）、乳酸メンチル、コハク酸モノメンチル（Physcool（商標））、グルタル酸モノメンチル、Ｏ−メンチルグリセリン（CoolAct（商標）10）および２−ｓｅｃ−ブチルシクロヘキサノン（Freskomenthe（商標））と組み合わせて用いることができる。

式Ｉの化合物は、一般式Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ−ＣＯＯＨの酸を対応する酸塩化物に塩素化し、これをさらに式ＩＩ

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉの化合物のために付与したのと同じ意味を有する、
で表されるアミンと、当該技術分野でよく知られた処理条件下で反応させることにより製造することができる。式Ｒ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｃ−ＣＯＯＨの酸の一部は市販されている。一般に、これらは例えば、Tetrahedron, 1980, 36(6), 775-7またはJournal of Chemical Research, 1978, 2, 46に記載の方法により製造することができる。
これから本発明を、以下の非限定例によってさらに説明する。

例１：Ｎ−（４−シアノフェニル）２−イソプロピルイソバレルアミド
フラスコに、５．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−アミノベンゾニトリル、４ｍｌのピリジンおよび１００ｍｌのＭｔＢＥを加えた。この混合物に、８ｇの２−イソプロピルイソバレリルクロリドを、５分間にわたって摘加した。反応混合物を２４時間攪拌した。反応混合物に、５０ｍｌの水を加えた。混合物を分離した。有機層を、５０ｍｌの水および５０ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサンから再結晶化して１０ｇの所望の産物を得た。

例２：
例１と同様の手順に従い、表１に列記した化合物を合成した。

例３：冷却効果
化合物の冷却強度は、４〜８人の訓練されたパネルにより、以下に記載する等強度法に従って決定した。
種々の濃度の化学物質の水溶液を用意し、試験を行った。各溶液の冷却強度は、２ｐｐｍの参照化合物、すなわち、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド（ＷＳ２３）の水溶液の冷却強度と比較した。結果を下記リストに示す。

例４：マウスウォッシュへの応用

Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７は、二官能性ブロックコポリマー界面活性剤である（ＢＡＳＦの商標）。
全ての成分を混合した。得られた溶液の３０ｍｌを口に入れ、口内を往復させ、うがいをして吐き出した。口および唇の各所で、強い冷感が感じられた。

例５：歯みがきへの応用

＊ＰＧ＝プロピレングリコール
化学品を歯用ゲル（toothgel）に混合し、そして、１ｇの歯用ゲルを歯ブラシに付け、パネリストの歯を磨いた。口を水でゆすぎ、水を吐き出した。パネリストにより、強い、氷のような冷感が、口の全ての領域で感じられた。

Claims (9)

1. 

   式中、Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒであり、式中、Ｒは少なくとも１つの自由電子対を含む基であり、ｎは、０または１であり、
   ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるか、または、Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
   ＸおよびＹは、一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、および−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−からなる群から選択される二価の基を形成し、これが、これらが結合している炭素原子と一緒に５員環を形成し、
   ｍは、０または１であり、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
   Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
   炭素原子の合計Ｒ^１＋Ｒ^２＋Ｒ^３が少なくとも６である
   で表される化合物。
2. Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、分枝Ｃ３またはＣ４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がＨまたはメチルであり、Ｒ^２がイソプロピルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒが、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、ＮＯ_２、アセチル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸塩、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、および、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される２個または３個以上のヘテロ原子を含む５員複素環からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｎ−（４−シアノフェニル）２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−２−メチル−２−イソプロピル−イソバレルアミド、４−（２−イソプロピル−２，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−安息香酸イソプロピルエステル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）２−イソプロピル−イソバレルアミド、Ｎ−（２−シアノフェニル）２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−バニリル２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、Ｎ−バニリル２−イソプロピル−イソバレルアミド、Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル２−メチル−２−イソプロピルイソバレルアミド、およびＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル２−イソプロピルイソバレルアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、冷却剤としての使用。
7. 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含む製品を口または皮膚に適用することによる、口または皮膚に冷却効果をもたらす方法。
8. 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、口または皮膚に冷却効果をもたらす製品。
9. 製品基剤と、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの冷却化合物またはその混合物の有効量とを含む、局所用製品、オーラルケア製品、ノーズケア製品、化粧品、摂取可能な製品およびチューインガムからなる群から選択される製品。