JP2008520304A - 生体吸収性材料 - Google Patents

Abstract

人体への移植に適切な生体吸収性材料であって、当該材料はポリ乳酸等の合成生体吸収性高分子の複合物の繊維およびリン酸カルシウム粉末等のバイオ活性充填材を含む。当該繊維は不連続で、断面および断面積が不均一である。当該繊維によって提供される表面状態形態は、先行技術の材料よりも細胞のコロニー形成にさらに適切な基質を提供する。

Description

本発明は、人体への移植に適した生体吸収性材料および人体への移植に適した生体吸収性部品材料に関する。

外科の分野および組織エンジニアリングの新しい分野において、細胞の付着、分化および増殖ならびに機能的生体組織の生長をサポートおよび促進する移植可能な装置が望まれている。組織エンジニアリングとは、病気の、損傷を受けた、または機能不全の生体組織の形態や機能を、エンジニアリングおよび生物科学の原理の応用を通して、修復、再生または復元を模索する実務である。適切な物理的、化学的環境を与えることによって、細胞の付着および新しい組織の生長をサポートする一時的な枠組みが、スカフォールド（scaffold・細胞培養担体）として記載されている。そのスカフォールドは、移植に先立って増殖し自家血液および骨髄と混合された培養物もしくは移植に先立って直ちに自家細胞を増殖した培養物である体外細胞と共に予め播かれてもよいし、または新しい組織再生の治療カスケードの一部となる体液および細胞が、引き続き侵入する無菌材料として移植されてもよい。

効果的なスカフォールドとして機能するために、その材料は、特定の特性および特質を有する必要がある。それは、細胞の侵入に応じた間隙率および細孔径を有し、細胞栄養物の侵入および細胞廃棄物の排出を可能にするのに必要な高透過性を提供しなければならない。スカフォールドは、細胞を取り込む能力を最大にし、かつ新しい組織の生長のためのスペースを提供する高い内部表面積を有するべきである。間隙率は、閉じていない、または凹型の孔と完全に相関すべきである。再生長した組織がその機能を維持することができる時まで、生体外または生体内で形態特性を維持できる十分な機械的完全性がスカフォールドには必要である。

スカフォールドの材料は、体液および／または細胞培養液によって容易に濡れる親水性であるべきであり、理想的には、新しい組織の生長に少なくとも役立ち、好ましくは、新しい組織の生長を誘導するものである。スカフォールドは新しい組織の置き換わりに相応する時間枠の中で、完全に生体に吸収されるべきである。スカフォールドの材料の分解生成物は非毒性であって、新しい組織の細胞増殖と生長を妨害または抑制してはならない。

さまざまな物理的形態の多くの異なった材料が提案され、骨間隙充填材および組織のスカフォールドとして試された。通常、セラミックまたは重合体である発泡材料は、多くの場合、閉じた、または凹型の孔および緊密に相互結合する孔を高レベルで含む。これらは、拡散と物質移動の両方を妨害し、新しい組織の生長の可能性を制限する。バイオ活性および骨誘導活性リン酸カルシウムを含む多孔性セラミックは、かたく、もろく砕けやすい。それ自体、負荷がかかると容易に砕ける。さらに、孔の中の圧力を防御した環境ではあるが堅い材料の場合は、新しい骨形成を抑制する。

動物組織から得られるコラーゲン等の天然のスカフォールドの材料は、異物反応を誘発し得る。そしてまた、疾病伝染のリスクは常に検討課題である。コラーゲンは湿ると非常に柔らかくなり、それ自体、一度注入された圧縮力に対するどんな抵抗力も有さない。体液で飽和されると、それ自体の重さでたわむ。

選択レーザ焼結溶着モデリング、層状オブジェクトモデリングおよびインクジェットプリンティングを含む積層造形技術（ラピッドプロトタイピング技術）の範囲は、生体への移植のための重合体およびセラミック中の複雑な形態の３Ｄ孔構造を作成するために全て用いられる。しかしながら、これらのテクニックは、最適な細胞浸潤に必要であると考えられる１００ミクロンオーダーの細かいレベルを実現できない。さらに、通常それらの有用性は、一般に、構成部分の大量生産よりも、むしろ「注文製」移植片に制限される。

本発明によれば、人体への移植に適当な生体吸収性材料であって、当該材料が合成生体吸収性高分子の複合物の繊維およびバイオ活性充填材を含み、当該繊維の断面が均一ではない材料が提供される。

当該繊維は、好ましくは断面積もまた均一ではない。
当該繊維は、好ましくは長さが０．５〜５０ｍｍである。
当該繊維は、好ましくは直径範囲が３〜３００ミクロンである。

合成生体吸収性高分子は熱可塑性であってもよく、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリプロピレンフマル酸エステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレートおよびこれらの混合物、共重合体または誘導体を含むことができる。

好ましくは、繊維の長さ対直径の比は、少なくとも１０：１である。

バイオ活性充填材は、骨誘導活性があってもよく、単独でまたは混合物として、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラスまたは、その他の骨誘導もしくは軟骨誘導材料を含むことができる。

バイオ活性充填材は、好ましくはポリマー繊維中に分散した別個の粒子形態にあり、また好ましくは、充填材の粒度は、１〜１５０ミクロンである。

繊維は表面処理されていてもよく、親水性、表面電荷を付与するための処理、または細胞の挙動に作用するために表面コートされていてもよい。

好ましくは、材料は、５〜８０重量％の充填材、さらに好ましくは、１５〜５０重量％の充填材を含む。

また本発明は部品材料をも含み、当該材料は、上記段落１０に記載のいずれかの生体吸収性材料から形成される。

部品材料は、好ましくは織ったものではなく、スカフォールド、フリースまたはフェルトの形態にあってもよい。

本発明はさらに、骨セメントの補強材として上記段落１２に記載のいずれかの材料を含む骨セメント組成物を提供する。

添付図面を参照し、実施例によって、本発明の具体的実例について説明する：

実施例１
図１および２に示されるのは、繊維状生体吸収性材料である。当該繊維は、ポリ乳酸等の合成生体吸収性高分子およびリン酸カルシウムの粉末等の微粒子のバイオ活性充填材から成る。当該繊維は、不連続であり、長さが約１ミリメートル〜数センチメートル、直径が約５ミクロン〜約３００ミクロンである。直径はそれぞれの繊維の長さに従って異なり、全体的にアスペクト比が少なくとも１０：１（長さ：平均径）である。繊維中に分散する充填材粒子は「毛糸の小玉（bobbles）」のように繊維の表面で顕在化し、粒度範囲は約１〜１５０ミクロンである。

図１は、５つの別々の繊維の部分１０、１２、１４、１６、１８を示す。繊維１０は、約６ミクロンの最も小さい直径を有し、一方、繊維１８は、約２８０ミクロンの最も大きい直径を有する。繊維１２、１４、１６は、中間的な直径を有する。ポリマー中に存在するリン酸カルシウムの粉末粒子は、繊維１０、１２、１４、１６、１８の表面上の様々な大きさの小玉２０によって顕在化している。繊維１０、１２、１４、１６、１８における直径の変異は、図１の制限された視野の中でさえ明白である。

図２は４つの繊維２２、２４、２６、２８を示す。ポリマー中に存在するリン酸カルシウム粒子は、小玉３０によって再度示される。繊維２２，２４，２６，２８の不均一で不規則な長さの性状が見られる。繊維２６は、例えば、３２における約５０ミクロンから３４における約１８０ミクロンへの直径の変化（距離は約７００ミクロン）を示す。

実施例２
各々の重量比が８０：２０のポリ乳酸（ＰＬＡ）およびヒドロキシアパタイト（ＨＡ）の混合物は、溶融紡糸に先だってコンポジット粒子に合成される。該粒子のサイズは、紡糸が行われる際に通過する穴のサイズよりも大きく、一方、ＨＡの粒子径は穴のサイズよりも小さい。コンポジット粒子は、その外側の周辺表面がメッシュまたは穴の空いたプレートから成る筒状で軸方向に回転可能な容器に入れられる。ポリマー成分の溶融を引き起こすために、容器には熱源を備えた。

容器の回転は、メッシュまたは穴の空いたプレートに対するコンポジット粒子の遠心力を引き起こす。穴と粒子との相対的なサイズの相違は、穴を通しての粒子の早すぎる損失を防いだ。熱が容器に与えられた時、ポリマーは溶融し、熱プラスチック複合物は遠心力によって穴を通して繊維に形成される。これらの繊維は、容器の外側の穴を出て、空気流で冷却され、伸展され、メッシュまたは穴の空いたプレートの急速な回転によって短く分断される。メッシュサイズは２５０ミクロン、粒子サイズは１〜４ｍｍ、そしてＨＡの粒度は１〜１５０ミクロンであった。繊維の直径は、約５ミクロン〜約２００ミクロンであり、長さは、約０．５ｃｍ〜約５ｃｍであった。

繊維の最大直径は、メッシュまたは穴の空いたプレートの直径によって制御され、一方、繊維の長さは、バイオ活性充填材の粒度と量に依存する。ポリマーにおける粉末の割合の増加および／または粉末粒子のサイズの増加は、製造される繊維の長さを全体的に短くする。

実施例３
実施例１に記載された円錐状生体吸収性繊維および実施例２の記載により製造された複合材は、その親水性を向上するために表面処理された。それは、石灰水（水酸化カルシウム）の飽和溶液等のアルカリ溶液に、３７℃で４時間浸漬された。次に、繊維の溶液を洗浄し、３７℃で乾燥し、適当な容器の中に入れて、ガンマ線照射で殺菌された。

軽く指圧で圧縮すると約１立方センチメートルの四分の一となる少量の無菌繊維が、すぐに血液で飽和する新しく抜歯した歯槽に詰め込まれた。続いて抜歯した歯槽の中に形成した、抜歯後に自然に形成する血栓は、その場所に繊維を保持した。普通の治癒の過程の一部として、軟らかい組織が血栓の上に形成された。数カ月の期間にわたってポリマー成分は吸収され、リン酸カルシウム充填材粒子の骨誘導活性の特性は歯槽の中に新しい骨形成をもたらした。引き続きこれは、歯槽堤の幅と高さの維持を助けた。

抜歯後の歯槽堤の大きさのＸ線写真および臨床の両方の評価は、幅と高さの両方について、徐々に重大な減少を示す。これは、ブリッジまたはインプラント等のあらゆる後処理を、歯科医またはインプラント歯科学者にとってはより難しくし、患者にとってはより満足の少ないものとすることがある。また、義歯の取り付けでは、より問題が多くなる。

一般的な歯の開業医は、通常の抜歯手順の間に歯槽堤の大きさの維持を助けるために、簡単にすぐに上記のテクニックを実行できる。機能性および美的観点からいえば、後処理を簡単にし、かつ処置結果を改良できるので、これは患者への重要な利益である。

実施例４
ポリ−Ｌ、ＤＬ（７０／３０）ラクチド、およびヒドロキシアパタイトの重量比６０：４０の混合物は、実施例２記載の繊維に加工された。ＨＡの粒径は１〜１５０ミクロンであり、ポリマーの分子量は１５万ダルトンであった。該繊維のアスペクト比は、１０を超え、長さ範囲は約０．５〜４ミリメートルであった。直径は、約３〜２００ミクロンであった。これらの短い繊維（ひげ結晶）はリン酸カルシウム骨セメントにおける補強材として、また椎体腔等の骨の空隙の骨移植保持メッシュとして使用された。

このように多くの利益を提供する記載された生体吸収性繊維がある。スカフォールド、フェルトまたはフリース等の不織材料中にその繊維を形成できる。その材料は容易に切断でき、そして外科的欠損の形状に合わせて充填するために圧縮できる。スカフォールドの剛性は、絡み合いおよびクロスボンドのレベルに加え、繊維の性質、その組成および直径によって制御される。間隙は完全に開いて相互接続し、孔の径は容易に制御された。繊維は、細胞がスカフォールドの中央の深層に侵入する連続した「経路」として機能できる。

バイオ活性充填材粒子の化学的性質に加え、繊維の表面形態は、先行技術の材料よりも細胞のコロニー形成にさらに適切な基質を提供する。複合繊維の性質は、単一ポリマーと比較して、その剛性を増加させ、したがって改良された圧縮抵抗性を有する不織材料を提供する。繊維の引き抜きおよび繊維の移動（繊維のクロスボンドがないとき）に対する耐性は、各々の繊維についての繊維のねじれ、繊維表面のしわ、不均一な直径、および横断面積によって改良される。

本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更ができる。繊維は形成して使用でき、または不織材料として使用できる。特定の機能性を提供するために、単一繊維タイプまたは混合繊維タイプが使用できた。繊維は利用目的に適したあらゆる物理的形態に処理することができ、生体外すなわち移植前の生体の外または生体内すなわち細胞が元の位置に蒔かれるために特定部位に移植された、または身体細胞によって元の位置にコロニーがつくられた生体において、細胞成長と組織形成をサポートするために使用できる。繊維またはその後のスカフォールドは、親水性もしくは表面電荷の付与のために処理され、または細胞の挙動に作用するためにコーティングされる。生育因子または形態発生タンパク質等のバイオ活性分子で繊維またはその後のスカフォールドを含浸することができる。形態学および化学的観点から、スカフォールドは、軟骨下骨に結合した軟骨等の結合組織に適切な特徴を提供するための機能により類別される。

強度および靭性を改良し、断片化の可能性を減少させた繊維で補強された骨移植セメントを供給するために、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムおよび再水和溶液等の材料と、その繊維とは混合することができた。

特別の重要性があると信じられる本発明の特徴に着目する上記の明細書中での努力において、特別の重要性があるか否かの言及および／または記載にて示した以上の特許性のある特徴または特徴の結合に関する保護を、出願人がクレームしていると理解されるべきである。

実施例１による繊維の走査電子顕微鏡写真である。 実施例１による繊維の走査電子顕微鏡写真である。

Claims (20)

1. 人体への移植に適切な生体吸収性材料であって、
   前記材料は合成生体吸収性高分子の複合物の繊維およびバイオ活性充填材を含み、
   前記繊維の断面が不均一な材料。
2. 前記繊維の断面積が不均一であることを特徴とする請求項１に記載の材料。
3. 前記繊維の長さが０．５〜５０ｍｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の材料。
4. 前記繊維の直径が３〜３００ミクロンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの項に記載の材料。
5. 前記合成生体吸収性高分子が熱可塑性であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の材料。
6. 前記合成生体吸収性高分子が、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリプロピレンフマル酸エステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレートおよび、これらの混合物、共重合体または誘導体のいずれかを含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかの項に記載の材料。
7. 前記繊維の長さ対直径の比が少なくとも１０：１であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの項に記載の材料。
8. 前記バイオ活性充填材が骨誘導活性を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかの項に記載の材料。
9. 前記バイオ活性充填材が、単独でまたは混合物として、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体活性ガラスまたは、その他の骨誘導もしくは軟骨誘導材料を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれかの項に記載の材料。
10. 前記バイオ活性充填材が、前記ポリマー繊維中に分散した別々の粒子の形態にあることを特徴とする請求項１〜９のいずれかの項に記載の材料。
11. 前記バイオ活性充填材の粒度が、１〜１５０ミクロンであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかの項に記載の材料。
12. 前記繊維が表面処理されていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかの項に記載の材料。
13. 前記繊維が、親水性、表面電荷を付与するための処理がされていること、または細胞の挙動に作用するための表面コーティングされていることを特徴とする請求項１２に記載の材料。
14. 前記材料が５〜８０重量％の充填材を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかの項に記載の材料。
15. 前記材料が１５〜５０重量％の充填材を含むことを特徴とする請求項１４に記載の材料。
16. 請求項１〜１５のいずれかの項に記載の生体吸収性材料から形成される部品材料。
17. 不織であることを特徴とする請求項１６に記載の部品材料。
18. スカフォールド、フリースまたはフェルトの形態にあることを特徴とする請求項１６または１７に記載の部品材料。
19. 骨セメントの補強材として請求項１〜１８のいずれかの項に記載の材料を含む骨セメント組成物。
20. 請求項１〜１９のいずれかの項に記載の発明の範囲に含まれるまたは含まれない、明細書中に開示された新物質または前記新物質を含む組み合わせ。

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