JP2008518898A - リウマチ性関節炎特異的自己抗体により認識されるフィブリン由来シトルリンペプチド、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
a) 配列X1PAPPPISGGGYX2AX3 (配列番号1) (ここで、X1、X2及びX3はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X2及びX3の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
b) 配列GPX1VVEX2HQSACKDS (配列番号2) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
c) 配列SGIGTLDGFX1HX2HPD (配列番号3) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
d) 配列VDIDIKIX1SCX2GSCS (配列番号4) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
e) 配列X1GHAKSX2PVX3GIHTS (配列番号12) (ここで、X1、X2及びX3はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1、X2及びX3の少なくとも1つはシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
f) 少なくとも1つのシトルリン残基を含む、上記のa)〜e)のペプチドの1つの少なくとも5個連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも7個連続するアミノ酸、有利には8〜14個連続するアミノ酸を含むペプチド
からなる群より選択されることを特徴とする、リウマチ性関節炎(RA)に罹患した患者の血清中に存在する抗シトルリン化タンパク質自己抗体(ACPA)により認識される単離されたペプチドである。
- 少なくともX3がシトルリン残基である配列番号1の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX2がシトルリン残基である配列番号2の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX2がシトルリン残基である配列番号3の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX1がシトルリン残基である配列番号4の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX3がシトルリン残基である配列番号12の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド
から選択される。
- X1、X2及びX3がシトルリン残基である配列番号1の配列により規定されるペプチド、又は該配列を含む少なくとも16アミノ酸のペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号2の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号3の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号4の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1、X2及びX3がシトルリン残基である配列番号12の配列により規定されるペプチド、又は該シトルリン残基を含む該配列の少なくとも10個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド
から選択される。
これらのミモトープペプチドは、本発明の配列番号1、2、3、4及び12のペプチドの配列に基づいてその配列が規定される、この関係において「モデルペプチド」として用いられるシトルリン化されたペプチドのライブラリをスクリーニングすることにより得ることができる。
本発明による抗原性組成物の好ましい実施形態によると、これは、上記で規定される配列番号1の配列の少なくとも1つのペプチドと、配列番号2の配列の少なくとも1つのペプチドとを含む。
有利には、本発明による組成物は、上記で規定される配列番号3の配列のペプチド及び/又は配列番号4の配列のペプチド及び/又は配列番号12の配列のペプチドも含むことができる。
- 生体試料中に存在する可能性があるACPAとの抗原/抗体複合体の形成を許容する条件下で、該試料を、上記で規定される本発明による少なくとも1つのペプチド又は1つの抗原性組成物と接触させ;
- いずれの適切な手段により、形成された可能性がある抗原/抗体複合体を検出する
ことを含むことを特徴とする。
上記のキットは、1つ若しくは複数の陰性の血清、又は1つ若しくは複数の陽性の血清のような対照試料も含み得る。
- ACPAへの結合について上記で規定されるような本発明によるペプチドと競合できる第一のシトルリン化されたペプチドを提供し;
- 生体試料中に存在する可能性があるACPAと抗原/抗体複合体の形成を許容する条件下で、上記の第一のペプチドを、該試料と接触させ;
- いずれの適切な手段により、形成された可能性がある抗原/抗体複合体を検出する
ことを含むことを特徴とする。
インビトロで脱イミノ化されたヒトフィブリノゲンに対するELISA及びイムノブロッティングの両方(Masson-Bessiere C, 2001, 上記; Nogueira L et al., Arthritis Res, 4, 90, 2002)により検出可能であるが、ラットの食道の凍結切片に対する間接的免疫蛍光(Vincent Cら, Ann Rheum Dis, 48, 712〜22, 1989)及びヒト表皮フィラグリンに対するイムノブロッティング(Vincent Cら, J Rheumatol, 25, 838〜46, 1998)によっても検出可能なACPAを示す90個の血清を用いた。これらの90個の多重陽性(multipositive)血清の反応性を、5個の異なるシトルリン化されたペプチドに関するELISAにより分析したが、ACPAに関するその反応性は、以前に確立されている。これらのペプチドは、次のとおりである。
E12D ESSRDGSXHPRSHD (配列番号5)
T12E TGSSTGGXQGSHHE (配列番号6)
E12H EQSADSSXHSGSGH (配列番号7)
cfc6 SHQESTXGXSRGRSGRSGS (配列番号8)
cf48-65-4 TIHAHPGSXXGGRHGYHH (配列番号9)
(Xは、シトルリン残基を表す)
この分析により、5個のペプチドに関して12の反応性プロフィールを同定することができた。
これらのプロフィールを、以下の表Iにまとめる。
試験されたペプチドは、フィブリンα-鎖の配列及びフィブリンβ-鎖の配列から得た[それぞれ、フィブリノゲンのA(α)鎖(参照NPアクセッション:NP_068657)及びB(β)鎖(参照SWISSPROT FIBB_HUMAN Prim.アクセッション:P02675)の残基36〜635及び45〜491に相当する部分]。フィブリノゲンのA(α)鎖及びB(β)鎖の残基1〜635及び1〜491の配列は、それぞれ、添付の配列表に配列番号10及び配列番号11の番号の下で、及び図1A及びBにも示している。図1において太字で示す配列は、タンパク質のシグナル配列のものであり、それらのフィブリノペプチドの配列がそれに続く(A及びBのそれぞれ)。
最も反応性のエピトープを有する14個のペプチド(3つのコーティングバッファーの少なくとも1つを用いて、血清混合物の一方又は他方(A及びB)についてデルタOD≧0.5)を、これらのペプチドのそれぞれの反応性プロフィールを評価するために、混合物A及びBを構成する20個の血清を用いて、独立して試験した。試験は、ペプチドのそれぞれの対について、選択したコーティングバッファーがスクリーニングの間にそのペプチドに関して最も強い反応性を得ることを可能にしたもの(血清混合物A及びBについてそれぞれ得られたデルタODの合計が最大であったバッファー)である以外は、上記の実施例2と同じ条件下でELISAにより行った。さらに、血清の希釈度は、それらが脱イミノ化されたフィブリノゲン全体について等しい結合活性を有するように調整した。つまり、各血清について、脱イミノ化されたフィブリノゲンに対してELISAにより1のODを得ることを可能にする希釈度を選択した(Nogueira L, 2002, 上記)。希釈度は、1/20〜1/2700の範囲であった。
結果を、以下の表Vに示す。
ELISAプレートを、全てPBS中で希釈した、カルボキシ-末端シトルリン残基のC-末端官能基がアミド化されていないペプチドβ60-74Cit60,72,74 (末端COOH官能基を有する形、以下、本明細書において「非アミド化形」という)、カルボキシ-末端シトルリン残基のC-末端官能基がアミド化されたペプチドβ60-74Cit60,72,74 (末端CONH2官能基を有する形、以下、本明細書において「アミド化形」という)、及びシトルリン化されていないペプチドβ60-74 (カルボキシ-末端アルギニン残基のC-末端官能基がアミド化されていない)でコートした。実施例1で記載した血清混合物A及びBを、実施例2に記載した方法に従って試験した。実施例2と同様に、非アミド化形又はアミド化形のペプチドの特異的反応性は、これらの2つのシトルリン化ペプチドを用いて得られるODと、シトルリン化されていないペプチドβ60-74を用いて得られるODとの差に対応した。ペプチドのアミド化形の反応性は、非アミド化形のものよりも明らかに大きいことがわかったが、これは著しいものであった。結果は、2つの実験の平均に相当し、それぞれ2回の測定を含む。結果を、以下の表VIに示す。
Claims (10)
- 少なくとも1つのシトルリン残基を含み、かつ:
a) 配列X1PAPPPISGGGYX2AX3 (配列番号1) (ここで、X1、X2及びX3はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X2及びX3の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
b) 配列GPX1VVEX2HQSACKDS (配列番号2) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
c) 配列SGIGTLDGFX1HX2HPD (配列番号3) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
d) 配列VDIDIKIX1SCX2GSCS (配列番号4) (ここで、X1及びX2はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1及びX2の少なくとも一方はシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
e) 配列X1GHAKSX2PVX3GIHTS (配列番号12) (ここで、X1、X2及びX3はそれぞれ、シトルリン残基又はアルギニン残基を表し、残基X1、X2及びX3の少なくとも1つはシトルリン残基である)により規定されるペプチド;
f) 少なくとも1つのシトルリン残基を含む、前記a)〜e)のペプチドの1つの少なくとも5個連続するアミノ酸を含むペプチド
からなる群より選択されることを特徴とする、リウマチ性関節炎(RA)に罹患した患者の血清中に存在する抗シトルリン化タンパク質自己抗体(ACPA)により認識される単離されたペプチド。 - - 少なくともX3がシトルリン残基である配列番号1の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX2がシトルリン残基である配列番号2の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX2がシトルリン残基である配列番号3の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX1がシトルリン残基である配列番号4の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- 少なくともX3がシトルリン残基である配列番号12の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド
からなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載のペプチド。 - - X1、X2及びX3がシトルリン残基である配列番号1の配列により規定されるペプチド、又は前記配列を含む少なくとも16アミノ酸のペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号2の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号3の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1及びX2がシトルリン残基である配列番号4の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも5個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド;
- X1、X2及びX3がシトルリン残基である配列番号12の配列により規定されるペプチド、又は前記シトルリン残基を含む前記配列の少なくとも10個連続するアミノ酸のフラグメントを含むペプチド
からなる群より選択されることを特徴とする請求項2に記載のペプチド。 - 末端カルボキシル官能基(COOH)が、カルボキサミド官能基(CONH2)で置換されている請求項1〜3のいずれか1つに記載のペプチド。
- 生体試料中のRA特異的ACPAの存在を検出するための請求項1〜4のいずれか1つに記載のペプチドの使用。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の少なくとも1つのペプチドを含むことを特徴とする抗原性組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の配列番号1の配列のペプチドと配列番号2の配列のペプチドとを含むことを特徴とする請求項6に記載の抗原性組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の配列番号3の配列のペプチド及び/又は配列番号4の配列のペプチド及び/又は配列番号12の配列のペプチドを含むことを特徴とする請求項6又は7に記載の抗原性組成物。
- - 生体試料中に存在する可能性があるACPAとの抗原/抗体複合体の形成を許容する条件下で、前記試料を、請求項1〜4のいずれか1つに記載の少なくとも1つのペプチド又は請求項6〜8のいずれか1つに記載の抗原性組成物と接触させ;
- いずれの適切な手段により、形成された可能性がある抗原/抗体複合体を検出する
ことを含むことを特徴とする、生体試料中のACPAの存在を検出する方法。 - - ACPAへの結合について請求項1〜4のいずれか1つで規定されるペプチドと競合できる第一のシトルリン化ペプチドを提供し;
- 生体試料中に存在する可能性があるACPAとの抗原/抗体複合体の形成を許容する条件下で、前記第一のペプチドを、前記試料と接触させ;
- いずれの適切な手段により、形成された可能性がある抗原/抗体複合体を検出する
ことを含むことを特徴とする、生体試料中のACPAの存在を検出する方法。
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