JP2008513541A - 多価髄膜炎菌誘導体化多糖−タンパク質複合体およびワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)は世界中で細菌性髄膜炎および敗血症の主な原因である。最近三十年間の地方病性髄膜炎菌性疾患の発生率は、先進国では100,000当たり1から5、および発展途上国では100,000当たり10から25である(非特許文献1)。流行中には髄膜炎菌性疾患の発生率は1000,000当たり1000に近い。米国では年間約2,600例の細菌髄膜炎があり、および発展途上国では平均して330,000例である。致死率は10〜20%の範囲にわたる。
Reido,F.X.,et al.,(1995) Ped.Infect.Pis.J.14,pp.643−657 Frasch,C.E.,et al.,(1985) Rev.Infect.Pis.7,pp.504−510 Peltola,H.,et al.,(1997) New Engl J.Med 297,pp.686−691 Artenstein,M.S.,et al.,(1970) New Engl.J.Med.282,pp.417−420 Reingold,A.L.,et al.,(1985) Lancet 2,pp.114−118 Goldschneider,L,et al.,(1973) J.Infect.Diseases 128.pp.769−776 Gold,R.,et al.,(1977) J.Infect.Diseases.136,S31−S35 Brandt,B.L.and Artenstein,M.S.(1975) J.Infect.Diseases.131,pp.S69−S72 Kyhty,H.,et al.,(1980) J1 Infect.Diseases.142,pp.861−868 Cessey,S.J.,et al.,(1993) J.Infect.Diseases.167,pp 1212−1216 Wyle,F.A.,et al,(1972) J.Infect.Diseases.126,pp.514−522 Jennings,H.J.and Lugowski,C.(1981) J.Immunol.127,pp.1011−1018 Maslanka SE,et al.,1997.Clin.Diagn.Lab.Immunol.4: 156−167 Goldschneider,I,et al.,1969,J.Exp.Med.129:1307− 1326 Goldschneider,I,et al.,1969,J.Exp.Med.129:1327−1348 World Health Organization.1976.Requirements for meningococcal polysaccharide vaccine.World Health Organization technical report series,no.594.World Health Organization,Geneva,Switzerland (WHO 1976) WHO 1976,WHO 1981,Bureau of Biologies,Food and Drug 投与 July 17,1985 Maslanka SE,et al,1997.Clin.Diagn.Lab.Immunol.4: 156−167. The World Health Organization.1999.Standardization and validation of serological 検定 for the evaluation of immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A/C vaccines.Geneva,WHO/V&B/99.19 (WHO 1999) Jodar L,et al.,Biologicals 2002; 30: 323−329
粗ペースト調製
別々に、髄膜炎菌血清群A、C、W−135、およびY湿潤凍結種培養を融解しおよび液体Watson Scherp培地を用いて回収し、およびMueller Hinton寒天培地の入ったBlakeボトルに播種する。Blakeボトルを35から37℃にてCO2雰囲気中で15から19時間インキュベートする。インキュベート期間後、Blakeボトルからの増殖物を取り出しおよびWatson Scherp培地の入った4Lフラスコへ加える。フラスコを35から37℃にて3から7時間、振とう機上でインキュベートする。4Lフラスコの内容を、Watson Scherp培地の入った発酵槽容器へ移す。発酵槽容器35から37℃にて7から12時間、溶存酸素量およびpHを調節しながら添加栄養および消泡剤を添加してインキュベートする。インキュベート期間後、発酵槽容器の内容を500Lタンクへ移し、Cetavlon(商標)を添加し、および材料を1時間混合する。Cetavlon処理増殖物を約15,000から17,000xgにて流速毎時約30から70リットルで遠心分離する。粗多糖は2回目のCetavlon(商標)沈澱で上清から沈澱する。Cetavlon(商標)を上清に添加し、および材料を少なくとも1時間室温にて混合する。材料を1から5℃にて8から12時間保存する。沈澱した多糖を、約45,000から50,000xgにて流速毎分300から400mlで遠心分離で回収する。回収されたペーストを−60℃以下にて、以後の処理まで保存する。
不活性化ペーストを融解しおよびブレンダーへ移す。ペーストを0.9M塩化カルシウムと混合し、均一な懸濁液を与える。懸濁液を約10,000xgにて15分間遠心分離する。上清を屑の出ないパッドを通して容器へデカントし、第一の抽出物とする。次の分量の0.9M塩化カルシウムをペーストへ加え、および混合して均一な懸濁液を与える。懸濁液を上記の通り遠心分離し、および上清を第一の抽出からの上清と合わせる。計4回の抽出を実施し、および上清を合わせる。合わせた抽出物を、限外ろ過によって、10〜30kDaMWCOスパイラル成型限外ろ過ユニットを用いて濃縮する。
調製に用いられる材料は、髄膜炎菌血清群A、C、W−135、およびY由来精製莢膜多糖粉末(実施例1にしたがって調製)、滅菌50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH6.0、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、30%過酸化水素、および滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)を含む。
この調製に用いられる材料は、髄膜炎菌由来の過酸化水素解重合された莢膜多糖血清群A、C、W−135、およびY(実施例2にしたがって調製)、アジピン酸ジヒドラジド、血清群Aのみについて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)、水素化シアノホウ素ナトリウム、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、滅菌1M塩化ナトリウム、および滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)を含む。
粗ジフテリアトキソイドタンパク質の調製
凍結乾燥種培養を再構成し、および16から18時間インキュベートする。培養からの一部を、増殖培地を入れた0.5リットルフラスコへ移し、および培養フラスコを34.5から36.5℃にて回転振とう機上で7から9時間インキュベートする。培養フラスコからの一部を、増殖培地の入った4リットルフラスコへ移し、および培養フラスコを34.5から36.5℃にて回転振とう機上で14から22時間インキュベートする。4リットルフラスコからの培養を用いて、増殖培地を入れた発酵槽に接種する。発酵槽を34.5から36.5℃にて70から144時間インキュベートする。発酵槽の内容をデプスフィルターを通して回収容器へろ過する。採取物に37%ホルムアルデヒド溶液の一定量を加えて濃度0.2%を達成する。pHを7.4から7.6へ調整する。採取物を、0.2ミクロンフィルターカートリッジを通して滅菌20リットル瓶へろ過する。瓶を34.5から36.5℃にて7日間インキュベートする。37%ホルムアルデヒド溶液の一定量各20リットル瓶へ加えて濃度0.4%を達成する。混合物のpHを7.4から7.6へ調整する。瓶を34.5から36.5℃にて7日間、振とう機上でインキュベートする。37%ホルムアルデヒド溶液の一定量を各20リットル瓶へ加え濃度0.5%を達成する。混合物のpHを7.4から7.6へ調整する。瓶を34.5から36.5℃にて8週間インキュベートする。粗トキソイドを無毒化について試験する。瓶を1から5℃にて被験期間中保存する。
粗トキソイドを室温まで温め、および20リットル瓶の内容を合わせて精製タンクに入れる。トキソイドのpHを7.2から7.4に調整し、および木炭を粗トキソイドに加えおよび2分間混合する。木炭トキソイド混合物を1時間静置し、および次いでデプスフィルターカートリッジを通して第二の精製タンクへろ過する。固体硫酸アンモニウムをろ液に加えて70%飽和を達成する。pHを6.8から7.2へ調整し、および溶液を16時間静置する。沈澱したタンパク質をろ過によって回収し、および70%飽和硫酸アンモニウム溶液、pH7.0で洗浄する。沈澱を滅菌蒸留水に溶解し、およびタンパク質溶液をステンレス鋼回収容器へろ過する。pHを6.8から7.2へ調整し、および硫酸アンモニウムを40%飽和まで加える。溶液のpHを7.0から7.2へ調整し、および溶液を16時間静置する。沈澱をろ過によって除去および廃棄する。硫酸アンモニウムをろ液へ60%飽和まで加え、およびpHを7.0から7.2へ調整する。混合物16時間静置し、および沈澱したタンパク質をろ過によって回収する。沈澱を滅菌蒸留水に溶解し、ろ過して非溶解タンパク質を除去し、および0.85%生理食塩水に対してダイアフィルトレーションする。
タンパク質溶液をリットル当たり15gへ濃縮し、および10容の0.85%生理食塩水に対して10,000MWCO再生セルロースフィルターカートリッジを用いてダイアフィルトレーションする。濃縮されたタンパク質溶液を、0.2ミクロン膜を通すろ過によって滅菌する。タンパク質溶液を1から5℃にて、複合体に処理するまで保存する。
この調製に用いられる材料は、髄膜炎菌血清群A、C、W−135、およびY由来のアジピン酸誘導体化多糖(実施例3にしたがって調製)、滅菌ジフテリアトキソイドタンパク質(実施例4にしたがって調製)、EDAC、硫酸アンモニウム、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、および滅菌生理食塩水(0.85%)を含む。
この調製に用いられる材料は、実施例5にしたがって調製される血清群A、C、W−135、およびY多糖−ジフテリアトキソイド複合体、滅菌100mMリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)を含む。
水酸化アルミニウムに吸着された複合体の調製。この調製に用いられる材料は、実施例5にしたがって調製される血清群A、C、W−135、およびY多糖−ジフテリアトキソイド複合体、滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)、および滅菌水酸化アルミニウム含有生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)を含む。
この調製に用いられる材料は、実施例5にしたがって調製される血清群A、C、W−135、およびY多糖−ジフテリアトキソイド複合体、滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)、および滅菌リン酸アルミニウム含有生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)を含む。
4価誘導体化複合体ワクチンの免疫原性
複合体ワクチンを、ヒトにおいていくつかの異なる臨床プロトコル下で免疫応答を導く能力について試験する。下記の試験は結果を要約する。下記の各試験に用いられる材料および方法は、特記されない限り、次の通りである:
TetraMenD
TetraMenDワクチンは、ジフテリアトキソイドタンパク質計48μgと共有結合した、血清群A、C、Y、およびW−135の4種類の髄膜炎菌莢膜多糖の各多糖4μgを含む。ワクチンは、保存料を含まない滅菌パイロジェンフリーリン酸緩衝生理食塩水中に処方される。処方はリン酸ナトリウム0.6mg、塩化ナトリウム4.4mgおよび最大0.5mLの水を含む。
Menomune(登録商標)は、米国および他地域で2歳以上の患者への使用について認可されている。Menomuneは凍結乾燥調製物であり、各用量のワクチンが50μgのそれぞれA、C、YおよびW−135多糖を抗原として含み、チメロサールで保存される等張塩化ナトリウム溶液の希釈液で再構成され、および皮下に0.5mL用量として投与される。ワクチンの各0.5mL用量は、2.5mgから5mgの乳糖を安定剤として含む。皮下使用用Menomune(登録商標)−A/C/Y/W−135髄膜炎菌多糖ワクチン血清群A、C、Y、およびW−135混合は、髄膜炎菌血清群A、血清群C、血清群Y、および血清群W−135由来血清群特異的多糖抗原の凍結乾燥調製物である。希釈剤は滅菌パイロジェンフリー蒸留水である。ラベル表示の通りの希釈剤を用いた凍結乾燥製品の再構成後、各0.5mL用量は個々の血清群A、C、Y、およびW−135由来の50μgの「単離産物」を等張塩化ナトリウム溶液中に含むよう処方される。
血液標本はベースライン後の表示の日に採取する。たとえば、プロトコルが3つの時点O日目、28日目および6ヶ月を示す場合、血液標本はワクチン接種前0日目(ベースライン)、ワクチン接種後28日目(一次免疫応答を評価するため、およびワクチン接種後6ヶ月(免疫応答の寿命を評価するため)に採取する。全血約5mLを各被験者から各時点に採取する。全血を採取の4時間以内に遠心分離する。血清を採取しおよび−20℃にて保存する。「28日目」の血液試料は、0日目の注射後少なくとも28日、しかし57日後より前に採取する。「6ヶ月」の血液試料は、0日目の注射後6ヶ月プラスまたはマイナス28日に採取する。したがって、28日目血清は0日目の後28日目から56日目の間に採取された血清を表す;および6ヶ月血清は0日目の後149日目から217日目の間に採取された血清を表す。
本試験はいくつかの標準的な免疫検定を使用する。下記の説明はここで用いられる方法論を要約する。しかし、ここで示すものの変形を含む他の同様の検定は当業者によく知られておりおよび使用されうる。
血清群A、C、Y、およびW−135に対する抗髄膜炎菌抗体についての機能性抗体活性は血清殺菌検定を用いて測定する。2倍希釈の被験血清を滅菌96ウェルマイクロタイタープレート中に調製する。血清群特異的髄膜炎菌細菌を仔ウサギ補体と共に希釈血清へ加え、およびインキュベートする。このインキュベート期間後、寒天重層培地を血清/補体/細菌混合物へ加え、固化させ、および次いで一夜37℃にて5%CO2と共にインキュベートする。ウェル中に存在する細菌コロニーを計数する。Theエンドポイント力価を、補体対照ウェルの平均値と比較して50%より大の殺菌を与える血清希釈逆数によって決定する。ウサギ補体を用いたこの検定の検出限界は力価8である。
血清群A、C、Y、およびW−135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgG抗体活性は間接ELISAを用いて測定する。この手順は、血清中の抗体を、プラスチックマイクロタイターウェルにメチル化ヒト血清アルブミンによって吸着された過剰の髄膜炎菌型特異的多糖(MenPs)抗原と反応させることを含む。結合した抗体の量は、ペルオキシダーゼ標識化マウス抗ヒトIgG特異的モノクローナル抗体との反応によって測定する。ペルオキシダーゼ基質を用いる次の反応は、分光光度法で測定される発色産物を生じる。結果として生じる光学濃度(OD)は、マイクロタイタープレート上の髄膜炎菌多糖と結合した血清中のIgG抗体の量と相関する。IgG抗体の量を次いで、指定の値と参照(LotCDC1992または同等物)との比較によって、4パラメーターロジスティック曲線を用いて計算する。
血清群A、C、Y、およびW−135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgM抗体活性は間接ELISAを用いて測定する。この手順は、血清中の抗体を、プラスチックマイクロタイターウェルにメチル化ヒト血清アルブミンによって吸着された過剰のMenPs抗原と反応させることを含む。結合した抗体の量は、ペルオキシダーゼ標識化マウス抗ヒトIgM特異的モノクローナル抗体との反応によって測定する。ペルオキシダーゼ基質を用いる次の反応は、分光光度法で測定される発色産物を生じる。結果として生じるODは、マイクロタイタープレート上の髄膜炎菌多糖と結合した血清中のIgM抗体の量と相関する。IgM抗体の量を次いで、指定の値と参照(LotCDC1992または同等物)との比較によって、4パラメーターロジスティック曲線法を用いて計算する。
血清群A、C、Y、およびW−135に対する抗髄膜炎菌抗体についての高結合力IgG抗体活性は、Aventis Pasteur Inc.にて改変ELISAを用いて測定する。この検定は現在Aventis Pasteur Inc.にて開発中であり、および臨床標本の試験の前に認定される予定である。要約すると、96ウェルマイクロタイタープレートを被覆MenPs抗原で被覆する。被覆プレートを吸引および洗浄後、75mMアンモニウムチオシアナートを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)血清希釈緩衝液を用いて、臨床血清の段階希釈を直接プレート内に調製し、および一夜インキュベートする。結合した抗体の量は、ペルオキシダーゼ標識化マウス抗ヒトIgG特異的モノクローナル抗体との反応によって測定する。ペルオキシダーゼ基質を用いる次の反応は、分光光度法で測定される発色産物を生じる。結果として生じる光学濃度(OD)は、マイクロタイタープレート上の髄膜炎菌多糖と結合した血清中の高結合力IgG抗体の量と相関する。高結合力IgG抗体の量を次いで、参照(LotCDC1992または同等物)との比較によって、4パラメーターロジスティック曲線を用いて計算する。
血清群A、C、Y、およびW−135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgG1およびIgG2サブクラス抗体分布はELISAを用いて測定する。血清の段階希釈中に存在する抗体を、マイクロタイタープレートのウェルに吸着されたMenPs抗原と反応する。結合した抗体の量は、抗ヒトIgG1FcまたはIgG2Fc特異的試薬を用いて測定する。酵素基質との次の反応は、分光光度法で測定される発色産物を生じる。結果として生じるODは、マイクロタイタープレート上の髄膜炎菌多糖と結合した血清中のIgG1またはIgG2抗体の量と相関する。抗体の量は、血清標本中のIgG1:IgG2比として、または適当な参照が利用可能な場合は標本中のIgG1またはIgG2の濃度として報告される。
抗ジフテリア抗体応答は、被験血清がVERO細胞をジフテリア毒素負荷から保護する能力によって測定される。滅菌96ウェルマイクロタイタープレートを用いて、1:4希釈から開始する被験血清の2倍希釈に、ジフテリア毒素を負荷しおよびインキュベートする。VERO細胞を次いで加え、ウェルを滅菌鉱物油で封じ、および6から8日間インキュベートする。抗体レベルを次いで、細胞代謝の副産物の結果として生じる、培地中のpH指示薬の色変化を観察することによって測定する。結果は較正済みWHO参照血清との比較によって国際単位/mLとして報告され、およびジフテリア毒素の負荷用量の存在下で細胞代謝を可能にする最高の血清希釈によって決定される。検出下限は参照血清の検出可能な最小の抗毒素レベル、および被験血清の開始希釈によって決定され、および典型的には0.005IU/mLである。
抗破傷風抗体レベルは間接酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によって測定される。本方法は、被験血清中の抗体を、プラスチックマイクロタイターウェルに吸着された破傷風トキソイドと反応させることを含む。結合した抗体の量は、アルカリホスファターゼと複合体化したヤギ抗ヒトIgG−特異的抗体との反応によって測定される。アルカリホスファターゼ基質との次の反応は、分光光度法で測定される発色産物を生じる。OD(光学濃度)は、抗原被覆マイクロタイタープレートと結合する、希釈血清中の抗体の量と相関する。抗体濃度を、指定の単位数と国際ヒト参照(WHOロットTE−3)との比較によって平行線分析法で計算する。結果はミリリットル当たり国際単位(IU/mL)として報告する。抗破傷風IgG ELISAの最小定量限界は0.01IU/mLであり、このレベル未満の値を結果として生じた試料は<0.01IU/mLと報告される。
患者の選択基準:
1.参加者は病歴および健康診断による判定で健常である。
2.参加者はワクチン接種の時点で少なくとも11歳であるがしかし19歳未満である。
3.親/保護者または参加者は、適用可能な場合、施設内審査委員会(IRB)承認済みインフォームドコンセントに署名している。
4.参加者は、適用可能な場合、施設内審査委員会(IRB)承認済み同意書に署名している。
患者の除外基準:
1.重度の慢性疾患(すなわち心臓病、腎臓病、神経疾患、代謝疾患、リウマチ疾患など)。
2.判明している免疫機能の障害またはその疑い。
3.最近72時間以内の発熱を伴うかまたは伴わない急性疾患、または選択時点での口腔温>38℃(100.4°F)。
4.記録された侵襲性髄膜炎菌性疾患または以前の髄膜炎菌ワクチン接種の履歴。
5.免疫グロブリン、他の血液製剤の最近3ヶ月以内、または経口または注射副腎皮質ステロイドまたは他の免疫調節療法の、試験ワクチンの6週間以内の投与。経口ステロイドの継続期間7日未満の逓減投与スケジュールを受けた人は、参加前2週間以内にコース1回より多く投与されていない限り、治験に参加しうる。
6.ワクチン接種の72時間前以内の抗生物質治療。
7.本試験が追加のワクチン接種を注記する場合を除いて、参加前28日間に任意のワクチンを投与されているか、または参加後28日間に任意のワクチン接種が予定されている。
8.ワクチン成分のいずれかに対する判明している過敏性またはその疑い。
9.試験の全期間にわたって参加できないかまたは予定来診に来られないかまたは試験手順に従うことができない。
10.別の臨床試験に参加している。
11.治験担当医師の評価で、参加者に健康リスクをもたらすかまたはワクチンの評価に干渉する任意の状態。
12.女性では、ワクチン接種の時点での妊娠陽性または尿妊娠検査での疑い。
試験Aは、TetraMenDワクチンの3種類の用量レベルの、3つの年齢群の参加者に投与される、非盲検オープンラベル用量増大試験である。健常成人(18から55歳)90名がステージIに参加し、およびTetraMenDワクチンの単回注射を受けた。健常小児(12から22ヶ月齢)30名がステージIIに参加し、およびTetraMenDワクチンの単回用量レベルの注射2回を受けた。健常乳児(6から12週齢)90名がステージIIIに参加し、およびTetraMenDワクチンの単回用量レベルの注射3回を受けた。
この臨床試験は、TetraMenDワクチンの3種類の用量レベルの、3つの年齢群の参加者に投与される、非盲検オープンラベル用量増大試験である。ステージ1では、健常成人(18から55歳)90名がTetraMenDワクチンの単回注射を受ける。
本臨床試験は、3つの年齢群に分けた協力者に対し、3段階の投与量レベルのTetraMenDワクチンについて、盲検ではなく、ラベルを明らかにして行った増量試験である。第II期試験においては、30人の健康な小児(12〜22ヶ月)にTetraMenDワクチンを2回注射した。
本臨床試験は、3つの年齢群に分けた協力者に対し、3段階の投与量レベルのTetraMenDワクチンについて、盲検ではなく、ラベルを明らかにして行った増量試験である。第III期試験においては、90人の健康な乳児(6〜12週)にTetraMenDワクチンを3回注射した。
現在、乳児は、最新ACIP勧告および地域の開業医により、定期的に小児科用ワクチンの接種を受けている。本試験においては、乳児に、小児科用ワクチンとともにTetraMenDを投与した。DTacP(Tripedia(登録商標))およびHib(Act HIB(登録商標))は、月齢2、4および6ヶ月時に接種した。IPVまたはOPVのいずれでも投与できる:IPVは、TetraMenDの1回目および2回目の注射(月齢2ヶ月時および4ヶ月時)とともに投与した。B型肝炎ワクチンは地域の開業医ごとに投与した;B型肝炎ワクチンは、一部の協力者に対しては月齢2ヶ月時に投与したが、月齢4ヶ月時または6ヶ月時においては、投与しなかった。乳児段階の本試験の実施中には、RotaShield(登録商標)が認可され、通常使用に関してACIP勧告を受けた。本試験実施下において、1人の協力者については、月齢4ヶ月時および6ヶ月時にRotaShieldを投与した。
本試験は、年齢2〜10歳の健康な小児におけるランダムな活性制御試験であり、TetraMenD単回投与とMenomuneの単回投与とを比較した。血液検体は、ワクチン接種前の0日目、接種後28日目、および6ヶ月目に採取した。TetraMenDの全般的な安全性は、Menomuneと同等であった。本試験の結果は以下の表にまとめている。
表B−5は接種与後28日目および6ヶ月目のSBA抗体価が4倍以上上昇した協力者の割合を示している。TetraMenDを接種後28日目から56日目においては、大多数の協力者で、ワクチンに含有されている各血清群に対して、SBA-BR抗体価が4倍以上上昇した:
両方のワクチン処置群およびすべてのワクチン血清群において、ベースラインではSBA-BR抗体価が検出できなかった(8未満)大多数の協力者は、接種後28日目にはSBA力価が4倍以上上昇した(表B−6)。0日目にSBA-BR抗体価が8未満であって、ベースラインから28日目の間に4倍以上上昇した協力者の割合は、TetraMenD接種群では86.21〜98.57%、Menomune接種群では75.00〜94.64%であった:
試験Cは、11〜18歳の健康な小児に対し、0日目にTetraMenDを1回投与した場合とMenomuneを1回投与した場合の無作為化活性対照試験である。血清は、ワクチン接種前である0日目、および接種後28日目に採取して分析し、患者由来の血清のサブセットについて、結果に記載しているようにさらに評価を行った。
両処置群およびすべてのワクチン血清群において、ベースラインではSBA力価が検出できなかった大多数の協力者で、28日目にはSBA力価が4倍以上上昇した。0日目のSBA-BR抗体価が<8であって、28日目におけるベースラインからの上昇が4倍以上であった協力者の割合は、98.17%〜100%であった(表C−7):
試験Dは、18〜55歳の健康な成人に対し、0日目にTetraMenDを1回投与した場合とMenomuneを1回投与した場合の無作為化活性対照試験である。血清は、ワクチン接種前である0日目、および接種後28日目に採取して分析した。
表D−8は、0日目の力価が検出できず(<8)、28日目にSBA-BR抗体価が4倍以上上昇した協力者の割合を示している。両処置群において、およびワクチンに含まれているすべての血清群に対し、ベースラインではSBA力価が検出されなかった(<8)協力者の大多数において、28日目のSBA力価上昇は4倍以上に達した。0日目のSBA力価が<8であって、28日目にベースラインの4倍以上上昇した協力者の割合は、TetraMenD接種群では90.7〜100.0%、Menomune接種群では96.9〜99.3%であった:
本試験では、破傷風およびジフテリアのトキソイド(Td)のブースター応答に関して、実験用4価髄膜炎菌ジフテリアコンジュゲートワクチンであるTetraMenDに続いてTdを接種した群をTd+プラセボを投与した群と比較した。比較は、それぞれの破傷風およびジフテリア力価において許容される応答を示した協力者の割合を求めることによって行った。許容される応答とは、ワクチン接種後28日目において、ワクチン接種前の力価が低いとあらかじめ判断された協力者については、ベースラインから少なくとも4倍上昇、ワクチン接種前の力価が高いと判断された協力者については、ベースラインから少なくとも2倍上昇と定義した。
表E−2は、28日目に破傷風およびジフテリアの抗体が少なくとも4倍または2倍上昇した協力者の数および比率を示している。比率の差は、破傷風については2.78、ジフテリアについては−2.73であった:
本試験においては、試験Aの第III期の試験で得られた血清サンプルのサブセットを用い、血清群C、W-135およびYに関して、SBA-BR力価を用いて得られた結果とSBA-HC力価を用いて得られたそれとを比較した。本試験に登録された対象は、2歳以上11歳未満であり、2つのワクチン接種群のうちのひとつに無作為に割り振った。ベースライン(ワクチン接種前)およびワクチン接種後28日目に、各対象から約5mlの全血を採取した。対象から採取した血液検体は、採血から4時間以内に遠心分離した。凝塊から血清を取り出し、ラベルを貼付した冷凍管に移し、温度管理冷凍庫中、−20℃以下で保存した。本報告中で分析に使用したすべてのサンプルは、臨床試験に登録されている最初の対象に由来する血清と対をなしており、計画されたすべての試験を遂行するのに十分な量があった。すべてのサンプルは、4歳由来のひとつを除き、2歳および3歳の対象由来である。治療目的(intent-to -treat)に属する対象が2人いた。ひとりは、TetraMenDワクチン接種群(ワクチン接種後28日目のサンプルを24日目に採取)であり、もうひとりはMenomuneワクチン接種群(ワクチン接種後28日目のサンプルを9日目に採取)である。
数人の対象から得た血清が、許容される低いELISA値を示し(IgGおよびIgMに対して0.5μg/ml以下)、殺菌活性を示した。
血清群YのSBA-Hに対する補体源は、採取プロトコルに登録されている対象から選択した。補体源由来の血清は、ELISAにより、血清群YのIgGおよびIgM抗体のレベルが低いことが示され、SBA-BRアッセイでは陰性であった。補体源由来の血清は、SBAに使用した場合に内因性殺菌活性を示さなかった。
血清群W-135のSBA-Hに対する補体源は、採取プロトコルに登録されている対象から選択した。補体源由来の血清は、ELISAにより、血清群W-135のIgGおよびIgM抗体のレベルが低いことが示され、SBA-BRアッセイでは陰性であった。補体源由来の血清は、SBAに使用した場合に内因性殺菌活性を示さなかった。
概説すると、髄膜炎菌血清群C、YおよびW-135の各株は、ジョージア州アトランタにある疾病対策センター(Centers for Disease Control:CDC)から入手した。細菌の標的株は、血清群C、YおよびW-135の有効種晶ロット(working seed lot)バイアルを用時融解したものからアッセイ用に調製した。各バイアルの内容物をサイヤー−マーチンプレート(Thayer-Martin plate)に画線し、それらを5%CO2下、37±0.5℃で一晩インキュベートした。翌日、単離したコロニーを滅菌綿棒で集め、周囲温度に暖めた新しいサイヤー−マーチンプレートプレートの全表面に接種した。プレートは、5%CO2下、37±0.5℃で4時間インキュベートすることにより、細菌の増殖がコンフルエントに達して薄膜を形成し、これらを滅菌綿棒で回収し、ダルベッコPBS+0.1%デキストロース緩衝液に懸濁させて事前に定めた吸光度(600nmにおける吸光度)にした。事前に定めた濃度の細菌を含む有効溶液(working solution)は、ダルベッコPBS+0.1%デキストロース緩衝液で調製し、周囲温度に維持し、調製から30分以内に使用した。
SBA-BRによって得られた力価は、SBA-Hベンチマーク力価として1:4および1:8を用い、真の陽性(TP)(および擬陽性(FP))ならびに真の陰性(TF)(および擬陰性(FN))に分類した。感度は、TP/(TP+FN)として計算し、特異性は、TN/(TN+FP)として計算した。これらの計算結果はパーセントで表した。
免疫前および免疫後28日目のSBA力価については、血清群Cは表1および表4に、血清群Yは表2および表5に、血清群W-135は表3および表6に示している。以下の項に記載しているまとめは、2つの補体源(BRとH)に関して得られた結果を比較して免疫前後のSBA力価を分析したものである。
101個の免疫前血清サンプルのうち、63個については、SBA-Hが<1:4、およびSBA-BRが<1:8であったことから、陰性であった。免疫前サンプルのうちの27個は、SBA-Hでは陰性(<1:4)であったが、SBA-BRでは陽性(≧1:8)であった。<1:8というSBA-BRカットオフ力価を判断基準とした場合の擬陽性率は30%であった。擬陽性率は、SBA-BRカットオフ力価を高くすると低下し、カットオフ力価が1:128の場合には20%以下、1:512の場合には10%以下であった。SBA-Hで陽性(≧1:4)であった7個のサンプルは、SBA-BRでは陰性であった(<1:8)。
血清群Cの免疫前血清とは異なり、血清群Yの免疫前サンプルでは、9個のみが、SBA-H力価<1:4、およびSBA-BR力価<1:8であったことから、陰性であった。61個の免疫前サンプルのうち、52個がSBA-Hで陰性(<1:4)であったが、SBA-BRでは陽性(≧1:8)であった。<1:8というSBA-BRカットオフ力価を判断基準とした場合の擬陽性率は85%であった。擬陽性率は、SBA-BRカットオフ力価を高くすると低下し、カットオフ力価が1:256の場合には15%以下、1:512の場合には2%以下であった。SBA-Hで陽性(≧1:4)であった2個のサンプルは、SBA-BRでは陰性であった(<1:8)。
血清群W-135については、100個のうち54個(54%)が陰性であり、このときの力価は、SBA-Hが<1:4であり、SBA-BRが<1:8であった。免疫前サンプルについては、81個のうちの27個はSBA-Hで陰性(<1:4)であったが、SBA-BRでは陽性(≧1:8)であった。<1:8というSBA-BRカットオフ力価を用いた擬陽性率は33%であった。擬陽性率はSBA-BRカットオフ力価を高くすると低下し、カットオフ力価が1:128の場合には15%以下、1:256の場合には5%以下であった。SBA-Hで陽性(≧1:4)であった11個のサンプルは、SBA-BRでは陰性であった(<1:8)。
SBA-BR力価とSBA-H力価間の感度および特異性の比較を行うに当たり、SBA-BR力価をSBA-H防御力価1:4および1:8と比較した。本分析では、免疫前および免疫後の血清を用いた。SBA-Hベンチマーク力価である1:4および1:8を用い、3つの血清群すべてに対して特異性および感度を計算し、表7、8および9にまとめた。次に、感度および特異性の分析について、各血清群ごとに記載する。
この実施例は、米国において18から55歳の健常者に単独でまたは認可 Typhim Vi(登録商標)ワクチンと同時投与されるTetraMenD(Menactra(商標))の第2b相修正二重盲検安全性および免疫原性試験で得られた結果を記載する。
Typhim Vi(登録商標)ワクチンを接種後28日 目に、A群の参加者のうち81.6%およびB群の参加者のうち78.5%が、抗体レベル>1.0μg/mLを達成した。結果の要約を下記の表12に示す。
健常成人における別々の安全性および免疫原性試験に参加した参加者におけるMenactra(商標)の対する応答のGMTを、本試験の両方の試験群のMenactraレシピエントのGMTと比較する観察目的が追加された。免疫原性補助仮説の用いられるのと同一の判定基準をこの比較に適用した。各例において、安全性および免疫原性試験(MTA09)参加者の各血清群についてのGMTは、この試験のA群またはB群のMenactra(商標)レシピエントのものと良好に同等であった。GMT比の上側97.5%信頼限界(上側95%両側信頼限界と等しい)は、どの血清群についても2を超えなかった。加えて、両方の試験群で95%を上回る参加者が、4つすべての血清群について保護のレベルより高い抗体力価を示す(図4)。
Claims (68)
- 多糖−タンパク質複合体であって、該複合体が一つ以上のキャリヤータンパク質に結合した髄膜炎菌血清群A、C、W−135またはYの莢膜多糖を含み、組成物は平均分子量が100,000ダルトン未満の各莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする複合体。
- 莢膜多糖が5,000〜75,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項1記載の複合体。
- 莢膜多糖が7,000〜50,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項2記載の複合体。
- 莢膜多糖が8,000〜35,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項3記載の複合体。
- 莢膜多糖が12,000〜25,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項4記載の複合体。
- 莢膜多糖が15,000〜22,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項5記載の複合体。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:1〜約1:20(w/w)であることを特徴とする請求項1記載の複合体。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:2〜約1:10(w/w)であることを特徴とする請求項7記載の組成物。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:2〜約1:6(w/w)であることを特徴とする請求項8記載の組成物。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±1)(w/w)であることを特徴とする請求項9記載の組成物。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±0.5)(w/w)であることを特徴とする請求項10記載の組成物。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±0.25)(w/w)であることを特徴とする請求項11記載の組成物。
- キャリヤータンパク質が、細菌毒素またはトキソイド、あるいは細菌外膜タンパク質を含むことを特徴とする請求項1記載の複合体。
- キャリヤータンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、CRMi97、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、E.coli LT、E.coli ST、外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、ニューモリシス、肺炎球菌表面タンパク質A(PspA)、肺炎球菌アドヘシンタンパク質(PsaA)、卵白アルブミン、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)または精製ツベルクリン(PPD)を含むことを特徴とする請求項1記載の複合体。
- キャリヤータンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、CRMi97、破傷風トキソイド、外毒素A、または外膜複合体c(OMPC)を含むことを特徴とする請求項14記載の複合体。
- キャリヤータンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、またはCRMi97を含むことを特徴とする請求項15記載の複合体。
- キャリヤータンパク質が、ジフテリア毒素、またはジフテリアトキソイドを含むことを特徴とする請求項16記載の複合体。
- 前記莢膜多糖が8,000〜35,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項17記載の複合体。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:2〜約1:10(w/w)であることを特徴とする請求項17記載の複合体。
- 前記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±1)(w/w)であることを特徴とする請求項19記載の複合体。
- 多糖−タンパク質複合体を含む組成物であって、該複合体が一つ以上のキャリヤータンパク質に結合した血清群A、C、W−135またはYの髄膜炎菌の二つ以上の莢膜多糖を含み、該組成物が、平均分子量100,000ダルトン未満の各莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする組成物。
- 莢膜多糖が5,000〜75,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項21記載の組成物。
- 莢膜多糖が7,000〜50,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項22記載の組成物。
- 莢膜多糖が8,000〜35,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項23記載の組成物。
- 莢膜多糖が12,000〜25,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項24記載の組成物。
- 莢膜多糖が15,000〜22,000ダルトンの平均分子量へ誘導体化されていることを特徴とする請求項25記載の組成物。
- 各記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:1〜約1:20(w/w)であることを特徴とする請求項21記載の組成物。
- 各記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:2〜約1:10(w/w)であることを特徴とする請求項27記載の組成物。
- 各記莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:2〜約1:6(w/w)であることを特徴とする請求項28記載の組成物。
- 各莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±1)(w/w)であることを特徴とする請求項29記載の組成物。
- 各莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±0.5)(w/w)であることを特徴とする請求項30記載の組成物。
- 各莢膜多糖のキャリヤータンパク質に対する平均比が約1:(4±0.25)(w/w)であることを特徴とする請求項31記載の組成物。
- 液体であることを特徴とする請求項31記載の組成物。
- 液体1ミリリットル当たり約0.5〜約15ugの血清群A、C、W−135またはYに対する髄膜炎菌誘導体化多糖を含むことを特徴とする請求項33記載の組成物。
- 液体1ミリリットル当たり約0.5〜約15ugの血清群W−135またはYに対する髄膜炎菌誘導体化多糖を含むことを特徴とする請求項33記載の組成物。
- キャリヤータンパク質がジフテリア毒素またはトキソイドであることを特徴とする請求項31記載の組成物。
- さらにアジュバントを含むことを特徴とする請求項36記載の組成物。
- アジュバントが、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたはその組み合わせを含むことを特徴とする請求項37記載の組成物。
- リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはその組み合わせを含むことを特徴とする請求項31記載の組成物。
- 請求項21から39記載の組成物をヒト患者へ投与することによって髄膜炎菌性疾患に対してヒト患者を免疫する方法。
- 前記組成物が、ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含むことを特徴とする請求項40記載の方法。
- 請求項21記載の組成物である第一の組成物の投与の6ヶ月以内に、ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む第二の組成物をヒト患者に投与することを特徴とする請求項40記載の方法。
- ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む第二の組成物が、前記第一の組成物の投与の3ヶ月以内にヒト患者へ投与されることを特徴とする請求項42記載の方法。
- ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む第二の組成物が、前記第一の組成物の投与と同時にヒト患者へ投与されることを特徴とする請求項43記載の方法。
- ヒト患者が60歳未満であることを特徴とする請求項40記載の方法。
- ヒト患者が35〜60歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が35〜60歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が18〜35歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が18〜25歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が15〜18歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が10〜15歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が11歳未満であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が2〜10歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が2歳未満であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- ヒト患者が6週〜1歳であることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記莢膜多糖が、AおよびW−135;YおよびW−135、CおよびY、CおよびW−135;A、CおよびY、A、CおよびW−135、(7)C、YおよびW−135、A、YおよびW−135およびA、C、YおよびW−135より成る群から選択されることを特徴とする請求項21記載の組成物。
- 髄膜炎菌Aに対する免疫応答をヒト患者において誘導する方法であって、ヒト患者へ多糖−タンパク質複合体を含むワクチン組成物を投与することを含み、該組成物が100,000ダルトン未満の平均分子量へ誘導体化された血清群Aの髄膜炎菌莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌Cに対する免疫応答をヒト患者において誘導する方法であって、ヒト患者へ多糖−タンパク質複合体を含むワクチン組成物を投与することを含み、該組成物が100,000ダルトン未満の平均分子量へ誘導体化された血清群Cの髄膜炎菌莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌Yに対する免疫応答をヒト患者において誘導する方法であって、ヒト患者へ多糖−タンパク質複合体を含むワクチン組成物を投与することを含み、該組成物が100,000ダルトン未満の平均分子量へ誘導体化された血清群Yの髄膜炎菌莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌W−135に対する免疫応答をヒト患者において誘導する方法であって、ヒト患者へ多糖−タンパク質複合体を含むワクチン組成物を投与することを含み、該組成物が100,000ダルトン未満の平均分子量へ誘導体化された血清群W−135の髄膜炎菌莢膜多糖を0.5〜15μg/ml含むことを特徴とする方法。
- 前記ワクチン組成物がアジュバントを含まないことを特徴とする請求項57から60のいずれか記載の方法。
- 髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫する方法であって、請求項1から20記載の複合体を含むワクチン組成物を投与することによって、ワクチン接種の28日以内に、ヒト患者が投与前血清GMTまたはIgG力価と比較して血清GMTまたはIgG力価の4倍以上の上昇を得ることを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫する方法であって、請求項1から20記載の複合体を含むワクチン組成物を投与することによって、ワクチン接種の20〜40日以内に、ヒト患者が投与前SBA−BR力価と比較して1:32以上の血清SBA−BR力価を得ることを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫する方法であって、請求項1から20記載の複合体を含むワクチン組成物を投与することによって、ワクチン接種の20〜40日以内に、ヒト患者が投与前SBA−BR力価と比較して1:64以上の血清SBA−BR力価を得ることを特徴とする方法。
- 髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫する方法であって、請求項1から20記載の複合体を含むワクチン組成物を投与することによって、ワクチン接種の20〜40日以内に、ヒト患者が投与前SBA−BR力価と比較して1:128以上の血清SBA−BR力価を得ることを特徴とする方法。
- 請求項21から39記載の組成物を一つ以上の非髄膜炎菌ワクチンと同時にヒト患者へ投与することによって髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫する方法。
- 前記非髄膜炎菌ワクチンがチフスに対するワクチンを含むことを特徴とする請求項66記載の方法。
- 前記チフスに対するワクチンがTyphim Vi(登録商標)であることを特徴とする請求項67記載の方法。
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