JP2008506777A - (e)−2,6−ジアルキルオキシスチリル4−置換ベンジルスルフォン非経口用投与用製剤 - Google Patents
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Abstract
式Iの化合物:
または、式IIaの化合物:
の有効量および少なくともポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−オキシエチレン、ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピリジンN−オキシド、ビニルピリジンのコポリマー、N−オキシドおよびビニルピリジンから実質的になる群から選択される少なくとも1つの水溶性高分子を約50重量%含む非経口投与用組成物が提供される。
Description
本発明は、特定のキナーゼ阻害の非経口デリバリー用組成物ならびに癌およびそれに関連する増殖症の治療方法に関する。
蛋白チロシンキナーゼは、明確にされた化学反応:チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である(ハンター他、Annu.Rev.Biochem.54:897(1985))。特に、受容体チロシンキナーゼは、薬物デザインにとって魅力的な目標である。何故ならば、これらのキナーゼの基質領域に対するブロッカーが有効で且つ選択的な抗増殖性製剤を生じさせるようであるからである。蛋白チロシンキナーゼブロッカーを抗増殖性製剤として使用することの可能性が1981年にも認識され、そのときにケルセチンがPTKブロッカーとして示唆された(グラジアニ他、Eur.J.Biochem.135:583−589(1983))。
本発明は、異常な細胞によって介される症状の予防および/または治療のための、アミノ置換(e)−2,6−ジアルコキシスチリル−4−置換ベンジルスルフォン、ならびに、そのナトリウムおよびカリウム塩の非経口投与製剤に関する。
図1は、(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)の合成方法のフローチャートのアウトラインを示している。
本明細書で用いられるすべての技術的科学的用語は、本発明の分野の通常の知識を有するものであれば、特に言及がなくても、容易に理解できる。増殖症の治療のための置換スチリルベンジルスルフォンと名のつく米国特許6,486,210号を含む本明細書で言及しているすべての公報および特許は、参考で全体を本明細書中で全体として参照して引用される。
A. 本発明の組成物に用いられる化合物は、式Iのアミノ置換(e)−2,6−ジアルコキシスチリル−4−置換ベンジルスルフォンを含む。
Xは下記(i)及び(ii):
X1は下記(i)、(ii)及び(iii):
ここに、X1は1個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
gは0又は1であり、
各Mは−(C1〜C6)アルキレン−、−(CH2)a−V−(CH2)b−、−(CH2)d−W−(CH2)e−及び−Z−よりなる群から独立して選ばれる2価の連結基であり、
各yは0及び1よりなる群から独立して選ばれ、
各Vはアリーレン、ヘテロアリーレン、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)(C1〜C6)ペルフルオロアルキレン、−C(=O)NR4−、−C(=S)NR4−及び−SO2NR4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Wは−NR4−、−O−及び−S−よりなる群から独立して選ばれ、
各aは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各bは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各dは1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各eは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
−Z−は下記:
ここに、−Z−の絶対立体化学はD又はL又はDおよびLの混合物であり、
各Raは−H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)3−NH−C(NH2)(=NH)、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2SH、−(CH2)2C(=O)−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−(2−イミダゾリル)、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2−S−CH3、フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−OH、−CH(OH)−CH3、−CH2−(3−インドリル)、−CH2−(4−ヒドロキシフェニル)、−CH(CH3)2及び−CH2−CH3よりなる群から独立して選ばれ(RaとR1が結合して5、6又は7員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各R1は−H、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−CO2R5、−C(=O)NR4 2、−CR4R6R7、−C(=NH)−NR4 2、−(C1〜C6)ペルフルオロアルキル、−CF2Cl、−P(=O)(OR4)2、−OP(=O)(OR4)2及び1000未満の分子量である1価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、yが0であり且つR1が−CO2R5であるときは、R5は−Hではない。)、
各R2は−H、−(C1〜C6)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−R2と−(M)y−R1は共有結合して5、6又は7員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
ここに、R4及びR1が同じ窒素原子に結合するときは、R1とR4は一緒になって複素環を形成でき、また、2個のR4基が同じ窒素原子に対で結合するときは、2個のR1基は一緒になって複素環を形成でき、
各R5は−H、−(C1〜C6)アルキル及び−(C1〜C6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各R6は−H、−(C1〜C6)アルキル、−CO2R5、−C(=O)R7、−OR5、−OC(=O)(CH2)2CO2R5、−SR4、グアニジノ、−NR4 2、−NR4 3 +、−N+(CH2CH2OH)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各R7は−H、−Ra、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−NR4 2及び2個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
ここに、R1、R2、Ra、R6及びR7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−C≡N、−CO2R5、−C(=O)O(C1〜C3)アルキル、−OR5、−(C2〜C6)−OH、ホスホナト、−NR4 2、−NHC(=O)(C1〜C6)アルキル、スルファミル、−OC(=O)(C1〜C3)アルキル、−O(C2〜C6)−N((C1〜C6)アルキル)2及び−CF3よりなる群から独立して選ばれる;
ただし、
(1)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−又は−SO2−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してMにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
(2)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)NR3−、−SO2NR3−又は−NR4−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(3)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Wが−S−又は−O−であり且つdが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。)
を有し、そのような化合物の塩も含む。また、本発明の実施形態の一態様によれば、式Iにおいて、
各Vが−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)NR4−、−C(=S)NR4−及び−SO2NR4−よりなる群から独立して選ばれ、
−Z−が下記:
ここに、−Z−の絶対立体化学はD又はLのいずれかであり、
各Raが−H、−CH3、−(CH2)3−NH−C(NH2)(=NH)、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2SH、−(CH2)2C(=O)−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−(2−イミダゾリル)、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2−S−CH3、フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−OH、−CH(OH)−CH3、−CH2−(3−インドリル)、−CH2−(4−ヒドロキシフェニル)、−CH(CH3)2及び−CH2−CH3よりなる群から独立して選ばれ(RaとR1が結合して5、6又は7員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各R1が−H、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−CO2R5、−C(=O)NR4 2、−CHR6R7、−C(=NH)−NR4 2及び1000以下の分子量を有する1価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、yが0であり且つR1が−CO2R5であるときは、R5は−Hではない。)、
各R6が−H、−(C1〜C6)アルキル、−CO2R5、−C(=O)R7、−OH、−SR4、−(C1〜C3)アルコキシ、−(C1〜C3)アルキルチオ、グアニジノ、−NR4 2、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各R7が−H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−NR4 2及び2個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、R1、Ra、R2、R6及びR7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基がハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−C≡N、−CO2R5、−C(=O)O(C1〜C3)アルキル、−OH、−(C2〜C6)−OH、ホスホナト、−NR4 2、−NHC(=O)(C1〜C6)アルキル、スルファミル、−OC(=O)(C1〜C3)アルキル、−O(C2〜C6)−N((C1〜C6)アルキル)2及び−CF3よりなる群から独立して選ばれる。
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[トリ(2−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオルアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオルメタンスルフォンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[3−(3−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジエチルホスホナトアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ホスホナトアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォンのジナトリウム塩、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルカルバモイル)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ペンタフルオルプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2−ジフルオルマロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチル−2,2−ジフルオルマロンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2−ジフルオルマロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノ−α,α−ジフルオルアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2,3,3−テトラフルオルエチルスクシンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン、及びこれらの製薬上許容できる塩。
Xは下記:
yは0であり、R2は−Hである。
gは0又は1であり、
各R2は−H、−(C1〜C6)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−R2と−(M)y−R1は共有結合して5、6又は7員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
X1は下記(i)、(ii)及び(iii):
ここに、X1は1個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物又はそのような化合物の塩が提供される。
の化合物が提供される。
Xは下記:
R2は−Hであり、yは0であり、
R1は、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−CO2R3、−C(=O)NR4 2、−CHR6R7、−C(=NH)−NR4 2及び1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれる。
Xは下記:
yは1であり、Mは−(CH2)a−V−(CH2)b−であり、Vは−C(C=O)である。
その好ましい実施形態によれば、下記IV:
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジニトロベンズアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジアミノベンズアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(クロルアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(4−メチルピペラジニル)アセトアミド]−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ベンズアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロベンズアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−アミノベンズアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ヒドロキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ピリジニウム−1−イル)アセトアミド−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(エチルマロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(グルタルアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルスクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(スクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−クロルスクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アミノアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン、またはそのような化合物の塩。本発明の式Iの化合物の第四実施形態によれば、Xは下記:
yは1であり、Mは−Z−である。
の化合物及びその塩類が提供される。
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−セリンアミド、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンD−セリンアミド。
yは1であり、Mは−(CH2)a−V−(CH2)b−であり、Vは−SO2−である。
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−メトキシベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジニトロベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジアミノベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジルスルフォン。
yは0であり、R1は−C(=NH)−NR4 2である。
yは1であり、Mは−(C1〜C6)アルキレン−である。
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン、
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン、
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン、および
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォンならびにそれらの塩。
yは1であり、Mは−(CH2)a−V−(CH2)b−であり、Vは−C(=O)NR4−である。
gは0又は1であり、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
X1は下記(i)、(ii)及び(iii):
ここに、X1は1個以上の化学的保護基により保護されていてもよい。)
の化合物及びその塩類が提供される。
の化合物が提供される。
yは0であり、R1は−CHR6R7であり、R6はCO2R5であり、R7はRaである。
yは1であり、Mは−(C1〜C6)アルキレン−である。
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−カルボキシプロピルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン、又はそのような化合物の塩類である。本発明の組成物に使用される化合物の例は、以下を包含する。
本発明の組成物は、アミノ置換(e)−2,6−ジアルコキシスチリル−4−置換ベンジルスルフォン置換化合物の安定性、溶解度および効能を向上させる。これらの化合物は、様々な癌細胞において、幅広い活性を示す。該組成物は、本明細書においては、癌およびそれに関連した増殖症の予防および/または治療のための非経口投与手段によって効果的なデリバリーだけでなく、これらの化合物の可溶化および安定化をも提供するのである。
従来の製剤と比して本発明の組成物が、特に記載された化合物の溶解度および安定性を予想以上に向上させ、それ故、非経口投与における効能および治癒的価値を有意に向上させたことが、本明細書で示された。しかしながら、顕著な安定化の効果は、賦形剤の誘電率を低くすることで見られる。本明細書に記載の化合物における溶媒の双極子モーメントの効果は、組成物中の製剤で、効果的な化合物の非経口投与、特に効能に関し、驚くべきファクターであることが見出された。これらの化合物の遷移状態における活性錯体の安定化におけるイオン強度および誘電率の影響は、非経口デリバリー用の効果的な組成物を配合する際、決定的なものとなる。
Xは下記(i)及び(ii):
X1は下記(i)、(ii)及び(iii):
ここに、X1は1個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
gは0又は1であり、
各Mは−(C1〜C6)アルキレン−、−(CH2)a−V−(CH2)b−、−(CH2)d−W−(CH2)e−及び−Z−よりなる群から独立して選ばれる2価の連結基であり、
各yは0及び1よりなる群から独立して選ばれ、
各Vはアリーレン、ヘテロアリーレン、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)(C1〜C6)ペルフルオロアルキレン、−C(=O)NR4−、−C(=S)NR4−及び−SO2NR4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Wは−NR4−、−O−及び−S−よりなる群から独立して選ばれ、
各aは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各bは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各dは1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各eは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
−Z−は下記:
ここに、−Z−の絶対立体化学はD又はL又はDおよびLの混合物であり、
各Raは−H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)3−NH−C(NH2)(=NH)、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2SH、−(CH2)2C(=O)−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−(2−イミダゾリル)、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2−S−CH3、フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−OH、−CH(OH)−CH3、−CH2−(3−インドリル)、−CH2−(4−ヒドロキシフェニル)、−CH(CH3)2及び−CH2−CH3よりなる群から独立して選ばれ(RaとR1が結合して5、6又は7員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各R1は−H、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−CO2R5、−C(=O)NR4 2、−CR4R6R7、−C(=NH)−NR4 2、−(C1〜C6)ペルフルオルアルキル、−CF2Cl、−P(=O)(OR4)2、−OP(=O)(OR4)2及び1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、yが0であり且つR1が−CO2R5であるときは、R5は−Hではない。)、
各R2は−H、−(C1〜C6)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−R2と−(M)y−R1は共有結合して5、6又は7員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各R5は−H、−(C1〜C6)アルキル及び−(C1〜C6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各R6は−H、−(C1〜C6)アルキル、−CO2R5、−C(=O)R7、−OR5、−OC(=O)(CH2)2CO2R5、−SR4、グアニジノ、−NR4 2、−NR4 3 +、−N+(CH2CH2OH)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各R7は、−Ra、ハロゲン、−NR4 2及び2個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
ここに、R1、R2、Ra、R6及びR7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−NO2、−C≡N、−CO2R5、−C(=O)O(C1〜C3)アルキル、−OR5、−(C2〜C6)−OH、ホスホナト、−NR4 2、−NHC(=O)(C1〜C6)アルキル、スルファミル、−OC(=O)(C1〜C3)アルキル、−O(C2〜C6)−N((C1〜C6)アルキル)2及び−CF3よりなる群から独立して選ばれる。
(1)R1が1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−又は−SO2−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してMにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
(2)R1が1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)NR3−、−SO2NR3−又は−NR4−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(3)R1が1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分であり、Wが−S−又は−O−であり且つdが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成し;,ここで、式IIa:
gは0又は1であり、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
X2は−NO2及び−NH2(化学的保護基により保護されていてもよい。)からなる群から選択され、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物である。
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンザミド]−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[トリ−(2−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロメタンスルフォンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[3−(3−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジエチルホスホナートアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ホスホナートアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン,ジナトリウム塩;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルカルバモイル)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ペンタフルオロプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(メチル−(2,2−ジフルオロ)マロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2−ジフルオロ−マロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノ−,α、α−ジフルオロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2,3,3−テトラフルオロエチルサクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシ−3−アミノベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジニトロベンザミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジアミノベンザミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(クロロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(4−メチルピペラジニル)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−アミノベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ヒドロキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ピリジニウム−1−イル)アセトアミド−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(エチルマロンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(グルタルアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルサクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(サクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−クロロサクシンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アミノアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−リジンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンD−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−メトキシベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジニトロベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジアミノベンゼンスルファミル)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−グアニジノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジル−スルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシ−スチリル−3−(カルボキシメチルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシ−スチリル−3−(N−メチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロフェニルイミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ウレイド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−カルボキシプロピルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;および(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;ならびにそのような製薬上許容できる塩を包含する。
この製剤の安全性および効能は、例えば、Phase I Clinical Study, The Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center,Baltimore,MD, i.e.,“ Phase I Dose Escalation Study Of ON 01910.Na By 2−Hour Intravenous Infusion In Patient With Advanced Soild Tumors”.U.S.FDAIND#66,780で試験されている。
哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、病態生理学的状態の予防および/または治療の方法を提供する。哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、異常な細胞成長が介する病態生理学的状態の予防および/または治療の方法を提供する。病態生理学的状態を制御し、この際、異常な細胞成長が制御されるようにする治療的介入を必要としている哺乳類へ本発明の組成物の有効量を非経口投与することを含む、異常な細胞成長が介する病態生理学的状態の予防および/または治療方法を提供する。
I相臨床試験のための約500グラムのON 01910.Naを生産するための合成のアウトライン1
1.(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3’−ニトロ−4’−メトキシベンジルスルフォン(2)(TNMBS)
まず、3−ニトロ−4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(NBSA)で2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(TMBA)を縮合する:メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサおよび窒素用ガス注入口アダプタが備えられた適切なサイズのガラス反応フラスコに、1.2当量の2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒドを投入する。フラスコを攪拌し始め、3−ニトロ−4−メトキシベンジルスルホニル酢酸のグラムの7倍に相当する量のトルエンをフラスコに加える。102.09g/moleに、NBSAのモル数を乗じた数の4倍に相当する酢酸のグラムを投入する。1.2当量のNBSAを加えたところで原料添加を完了する。還流のために、フラスコ中の成分を加熱することにより原料の縮合を開始し、薄層クロマトグラフが、TMBAが、反応混合物から除去されたことを示すまで最低5時間還流をする。
反応物質を還元させるべく、反応槽に投入する:メカニカルスターラー、ガス注入口アダプタおよびバブラー投入が備えられている適当なサイズの反応フラスコを、還元反応のために使用する。反応フラスコに1当量のTNMBSを投入し、続いて、反応において使用されるTNMBSの重量の10倍に相当する量(ml)の酢酸を入れる。そして、攪拌を開始する。亜鉛華でんぷん(4.5当量)の重量を、小さなポーションにおける反応器にゆっくりと加えることで、温度を40℃±5℃に保つ。薄層クロマトグラフが、TNMBS反応物質が消費されたことを示すまで、反応をこの温度で継続する。そして、反応は完了する。
スターラーおよび追加のろ過器が備えられた適当なサイズの反応フラスコに、追加のろ過器を通して、ON 01500(3)を加える。酢酸ナトリウム(中間体1当量につき3当量)を加え、続いて、ON 01500の重量の6倍に相当する量のエタノールを加える。反応器は、UHP窒素を用いて空気をパージする。ブロモ酢酸メチル(ON 01500 1当量につき1.5当量)を反応器に加え、続いて、ヨウ化ナトリウム(ON 01500、1当量につき1.1当量)加える。この攪拌された反応混合物を加熱し、最低4時間還流を行う。反応の完了を薄層クロマトグラフでモニターする。反応完了の際に、この混合物を60℃まで冷却し、この混合物を、当初の約30%まで40℃のバス温度で、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
アジテーター、コンデンサおよび窒素バブラーが備えられた適切なサイズの反応フラスコに、上記段階で製造された適当量のメチルエステル(4)を投入する。(4)の重量の6.6倍に相当する量のエタノール(ml)をフラスコに加える。このフラスコに窒素をパージさせ、(4)の重量の3.3倍に相当する水(WFI)を加える。1.05当量の水酸化物ナトリウム沈殿物を、攪拌しながらこの反応フラスコにゆっくり加える。攪拌を室温で最低12時間継続する。鹸化が完了したことは、薄層クロマトグラフを使用して(4)が消滅したことをもって決定できる。一旦この反応が終了すると、この混合物をろ過して雑固体を取り除き、このろ液をON 01910.Na(5)の単離のために保存する。
0.016Mリン酸緩衝液,pH10.0中で50%PEG−400を含むON 01910.Naの製剤
物質
ON 01910.Na、OnconovaTherapeutics,Inc.
アセトニトリル、ChromARHPLCGrade(Lotno.2856X01B34)Mallinckrodt,Milwaukee,WI
トリフルオロ酢酸、99%,分光化学グレード Aldrich Chemicals,St.Louis,MO.
二塩基性リン酸ナトリウム、12−水和結晶,USPGradeMallinckrodt,Milwaukee,WI
ポリエチレングリコール400、N.F.Grade,BASFFineChemicals,Mt.Olive,NJ.
85%O−リン酸、A.R.Grade,Mallinckrodt,Milwaukee,WI
1.0.016Mリン酸塩,pH10の調製:
無水二塩基性リン酸ナトリウムを約2.6グラム図りとる。この物質を1000ml容量フラスコに移す。水、約750mLを加える。二塩基性リン酸ナトリウムがすべて溶解するまで溶液を混ぜる。pHをチェックする。0.1M リン酸または0.1M NaOHのいずれかによってpHが10.0±0.05となるように調節する。適量の溶液を1000mLの水に入れる。最終的なpHをチェックする。
85% O−リン酸115μLを1000mL容量フラスコに入れる。適量の溶液を1000mLの水に入れる。
0.001M リン酸溶液約25mLを移す。適量の溶液を100mLの水に入れる。
以下が、1mLのバッチサイズの例である。0.016M リン酸緩衝液、pH10.0を0.5mL移す。重量を記録する。0.5mLのPEG−400を移す。重量を記録する。溶液を混ぜる。
非経口投与に適した水溶性賦形剤におけるON 01910.Naの安定化
顕著な安定化効果は、製剤の賦形剤の誘電率を低くすることにより観察された。保存安定性のある製剤は、PEG−400に基づいて発展された。
安定性の研究−100%PEG−400中に、配合されたON 01910.Na
安定性の研究は、12週間の間、シールされた5mLガラスヴァイアル管中で、100%PEG−400中に配合されたON 01910.Naを投与量1.5mlで行った。
例V
100%PEG−400中に配合されたON 01910.Naの長い期間の臨床的な使用のための安定性の研究は、現在の製剤で、ON 01910.Naが非常に安定であることを示し、2年という期間を経ても顕著な劣化をしないことが期待されている。ON 01910.NaIV溶液は、100%PEG−400中、濃度75mg/mLで製造された。3mLの製剤生成物からなる最終的な生成物は、無菌で、予め滅菌された5mLヴァイアル管に入れられた。製造は、最近のGMP(Good Manufacturing Practices)に従った。
(a)この0時間のデータのポイントは、生産された臨床ロットから生じたリリースデータと同じである。
(a)HPLC−クロマトグラフは、周囲の条件でPhenomenexLunaC−18(2)、5ミクロン(4.6mm×250mm,PN00G−4252−E0)カラムを用いて行う。使用した移動相は、水に溶かしたトリフルオロ酢酸60%−0.1%;アセトニトリル40%である。流速は、2.0ml/分にセットする。注入量は、50μLである。検出は、230、254および320nmにおいてUV/VIS測定という手段を使って達成する。測定器制御およびデータ収集は、Waters Millennium(V2.15)ソフトウェア・パッケージを用いて行う。外部較正は、50:50アセトニトリル:水で調製したON 01910.Na標準液を用いて行う。分析方法は有効であった。
この実施例は、0.45%NaClおよび0.9%NaCl溶液を含むIV輸液バックおよびセットにおけるON 01910.Na製剤生成物(PEG−400中75mg/ml)の適合性試験の結果を要約したものである。この試験は、0.9%NaCl 250ml中の80mgのON 01910.Naおよび0.45%NaCl 250ml中の800mgON 01910.Naの溶液を調製することからなり、生成物ロスまたは不安定性があるかを調べるため、24時間以上IV輸液バックで保存した。この溶液をまた、毎分約2mlで120分輸液に通し、生成物ロスまたは不安定性があるかをモニターした。
54.6955g PEG−400
3.892g ON 01910.Na(6.0%水分−補正率0.94)
安定性試験のサンプルは、この溶液がクリアな黄色い溶液となるまで、攪拌し、混合しながら、PEG−400にON 01910.Naをゆっくりと加えることにより調製した。
各輸液バックは、3mlシリンジを使用して、ポートを経由して、1.1mlのON 01910.Na 製剤生成物(PEG−400中で75mg/ml)溶液を0.9% NaCl、250mlを含む輸液バックに移すことで、調製した。次に、この輸液バックを振った。このシリンジをIV 流体で流し、該流体をバックに戻した。
各輸液バックは、0.9%塩化ナトリウムを含む250ml輸液バックから、始めに、125mlの溶液を除去することにより調製し、注射用の125mlの殺菌された水をバックに加えた。10.7mlのON01910.Na製剤生成物(PEG−400中で75mg/ml)を、20mlシリンジを使ってポートを経由して、0.45%NaCl 250mlを含む輸液バックに移した。このバックを振った。このシリンジをIV流体で流し、該流体をバックに戻した。
0.9%NaCl 250ml中で、80mgのON 01910.Naを含む2つの輸液バックおよび0.45%NaCl 250ml中で、800mgのON 01910.Naを含む2つの輸液バックを上述した通り、調製した。
0.9%NaCl 250ml中で、80mgのON 01910.Naを含む2つの輸液バックおよび0.45%NaCl 250ml中で、800mgのON 01910.Naを含む2つの輸液バックを上述した通り、調製した。輸液セットおよびインラインろ過を各バックに取り付け、流速を毎分約2mlにセットした。
カラム:Phenomenex LUNA C18,5μm,250×4.6mm
カラム温度:40°C
流速:1.0ml/min
運転時間:45分
インジェクションのサイズ:10μL
測定:215nmでUV
移動相A:リン酸緩衝液pH8(0.01M KH2PO4)
移動相B:アセトニトリル
移動相:移動相Aは、3リットルの純水と、4.083gのKH2PO4とを混合し、調製し、10N KOHで、pH8に合わせた。
3194μg/mlのON 01910.Naを含む原液を希釈剤中で調製した。この原液を、以下の表9に記載の希釈スキームで標準試薬溶液に希釈した。最初の3つの標準溶液は、検量線のために使用され、低い投与レベル(それぞれ251.1ml中で80mgのON 01910.Naで、結果的には、濃度329μg/ml)を測定し、残り3つの標準溶液およびストック標準は、検量線のために使用され、高い投与レベル(それぞれ260.7ml中で800mgのON 01910.Naで、結果的には、濃度3078μg/ml)を測定した。
結果を表10〜13に示す。%回復は、算出値と比較した薬物物質の割合であり、一方、%T0は、最初の時点の薬物物質と比較した薬物物質の割合を意味する。不純物のピークは、ON 01910.Naのメインピークと他の場所にある。
実施例 反応スキーム(ON 01910.Na 臨床材料)
ChemPacific Co.,USA,によって行われたON 01910.Naの臨床試験量の合成が記載されている。この合成は、購入した2,4,6,−トリメトキシベンズアルデヒド(Hunan Xinyu, Changsha,China)および3−ニトロ−4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(ChemPacific Co.,Hangzhou,China)で開始する。後の出発物質は、ChemPacific Co.,USAを通じて、確かな質であることが確認された。該合成は、cGMP状態下で行った。図2を参照されたい。
メカニカルスターラーアセンブリ、コンデンサ、温度計およびガス注入口アダプターを備えた、22−リットルガラス反応器に、緩やかに窒素を流した。多量の3−ニトロ−4−メトキシベンジルスルホニル酢酸(化合物A、1775g、6.14アトム分子)および多量の2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(化合物B、1200g、6.12アトム分子)の両方を反応器に投入した。12Lの無水トルエンおよび2448gの無水酢酸の両方をゆっくりと反応器に投入しながら攪拌した。懸濁を混ぜ、加熱し、化合物Bが、反応し消費されたことを薄層クロマトグラフィ試験が示すまで、最低4時間還流した。
メカニカルスターラー、温度計および保護窒素のためのガス注入口アダプタを備えた22−リットルガラス反応器に、化合物C(925g、2.18Mole)および酢酸(10L)を入れた。懸濁液を室温まで冷却した。亜鉛華でんぷん(925g、14.23Mole)をゆっくりと、反応器に少量づつ入れ、温度を室温以下に保持させた。薄層クロマトグラフによって化合物Cがすべて消費したことが示されるまで、該温度でこの反応を継続した。
酢酸ナトリウム(751g、8.24mol)およびエチル2−ブロモ酢酸(70mL、7.3mol)を化合物D(ON−1500、733g、1.86mol)メタノール溶液(12L)に加えた。この混合物を、一晩還流し、この反応は、薄層クロマトグラフ(ジクロロメタン:EtOAc、4:1)でモニターした。反応完了の際、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで処理した。オフホワイトの固体の生成物をろ過により採集し、化合物E(823g、95%)を得た。
化合物E(823g、1.77mol)は、室温において、メタノール(15L)中で、20%水酸化ナトリウムで処理した。その反応は、薄層クロマトグラフ(クロロホルム:メタノール:酢酸=15:1:1)でモニターした。反応完了の際、混合物は、少し色ががった結晶が得られるまで濃縮し、ろ過した。そのろ過固体分をエタノール、THFおよびジエチルエーテルで処理し、その生成物は、その後、ハウスバキュームで乾燥し、化合物Fを得て、それは、オフホワイトの固体で:重量550g;65%およびHPLC 精製>98%であった。
Claims (24)
- 式Iの化合物または式IIaの化合物の有効量および少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約50重量%含む、非経口投与用組成物
ここで、下記I:
Xは下記(i)及び(ii):
X1は下記(i)、(ii)及び(iii):
ここに、X1は1個以上の化学的保護基により保護されていてもよく、
gは0又は1であり、
各Mは−(C1〜C6)アルキレン−、−(CH2)a−V−(CH2)b−、−(CH2)d−W−(CH2)e−及び−Z−よりなる群から独立して選ばれる2価の連結基であり、
各yは0及び1よりなる群から独立して選ばれ、
各Vはアリーレン、ヘテロアリーレン、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)(C1〜C6)ペルフルオロアルキレン、−C(=O)NR4−、−C(=S)NR4−及び−SO2NR4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Wは−NR4−、−O−及び−S−よりなる群から独立して選ばれ、
各aは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各bは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各dは1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
各eは0、1、2及び3よりなる群から独立して選ばれ、
−Z−は下記:
ここに、−Z−の絶対立体化学はD又はL又はDおよびLの混合物であり、
各Raは−H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)3−NH−C(NH2)(=NH)、−CH2C(=O)NH2、−CH2COOH、−CH2SH、−(CH2)2C(=O)−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−(2−イミダゾリル)、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2−S−CH3、フェニル、−CH2−フェニル、−CH2−OH、−CH(OH)−CH3、−CH2−(3−インドリル)、−CH2−(4−ヒドロキシフェニル)、−CH(CH3)2及び−CH2−CH3よりなる群から独立して選ばれ(RaとR1が結合して5、6又は7員の複素環を形成する化合物を含む。)、
各R1は−H、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−CO2R5、−C(=O)NR4 2、−CR4R6R7、−C(=NH)−NR4 2、−(C1〜C6)ペルフルオルアルキル、−CF2Cl、−P(=O)(OR4)2、−OP(=O)(OR4)2及び1000未満の分子量を有する1価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ(ただし、yが0であり且つR1が−CO2R5であるときは、R5は−Hではない。)、
各R2は−H、−(C1〜C6)アルキル及びアリール(C1〜C3)アルキルよりなる群から独立して選ばれ(ここに、−R2と−(M)y−R1は共有結合して5、6又は7員の置換又は非置換複素環を形成してもよい。)、
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各R5は−H、−(C1〜C6)アルキル及び−(C1〜C6)アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各R6は−H、−(C1〜C6)アルキル、−CO2R5、−C(=O)R7、−OR5、−OC(=O)(CH2)2CO2R5、−SR4、グアニジノ、−NR4 2、−NR4 3 +、−N+(CH2CH2OR5)3、フェニル、置換フェニル、複素環、置換複素環及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
各R7は、−Ra、ハロゲン、−NR4 2及び2個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
ここに、R1、R2、Ra、R6及びR7を構成しており又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環の置換基はハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−NO2、−C≡N、−CO2R5、−C(=O)O(C1〜C3)アルキル、−OR5、−(C2〜C6)−OH、ホスホナト、−NR4 2、−NHC(=O)(C1〜C6)アルキル、スルファミル、−OC(=O)(C1〜C3)アルキル、−O(C2〜C6)−N((C1〜C6)アルキル)2及び−CF3よりなる群から独立して選ばれる;
ただし、
(1)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)−又は−SO2−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してMにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルフォンアミドを形成し、
(2)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Vが−C(=O)NR3−、−SO2NR3−又は−NR4−であり且つbが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれイミド、スルフォンイミド又はカルボキサミドを形成し、
(3)R1が1000未満の分子量である1価のペプチジル部分であり、Wが−S−又は−O−であり且つdが0であるときは、該ペプチジル部分はそのペプチジル部分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してMにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成し;そして、
式IIa:
各R3は−(C1〜C6)アルキルから独立して選ばれ、
各R4は−H及び−(C1〜C6)アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Qは−H、−(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル及び−NR4 2からなる群から選択され、
X2は−NO2及び−NH2(場合によって、化学的保護基により保護される)からなる群から選択され、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグ,もしくは代謝産物である、 - 該水溶性高分子が、ポリエチレングリコール(PEG),ポリ−オキシエチレン,ポリ−オキシエチレン−ポリ−オキシプロピレンコポリマー,ポリグリセリン,ポリビニルアルコール,ポリビニルピロリドン(PVP),ポリビニルピリジンN−オキシド,ビニルピリジンN−オキシドおよびビニルピリジンのコポリマーから実質的になる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 該水溶性高分子が、PEG300、PEG400、PEG600およびPEG800から実質的になる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 該化合物が、
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンザミド]−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[トリ−(2−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロメタンスルフォンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[3−(3−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジエチルホスホナートアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ホスホナートアセトアミド )−4−メトキシベンジルスルフォン,ジナトリウム塩;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルカルバモイル)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ペンタフルオロプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(メチル−(2,2−ジフルオロ)マロンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2−ジフルオロ−マロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノ−α,α−ジフルオロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2,3,3−テトラフルオロエチルサクシンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシ−3−アミノベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジニトロベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジアミノベンザミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(クロロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(4−メチルピペラジニル)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−アミノベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ヒドロキシアセトアミド )−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ピリジニウム−1−イル)アセトアミド−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(エチルマロンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(グルタルアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルサクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(サクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−クロロサクシンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アミノアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−リジンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンD−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−メトキシベンゼンスルファミル)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジニトロベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジアミノベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−グアニジノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジル−スルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシ−スチリル−3−(カルボキシメチルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(N−メチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロフェニルイミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシ−スチリル−3−(ウレイド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル )アミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−カルボキシプロピルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;および
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
または、その製薬上許容される塩、
からなる群から選択される請求項4に記載の組成物。 - 水溶性であって、pHが約8〜約10の範囲内である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約60重量%含む、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約70重量%含む、請求項6に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約80重量%含む、請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約90重量%含む、請求項8に記載の組成物。
- pH約10を有する、請求項5に記載の組成物。
- PEG400を含む、請求項5に記載の組成物。
- PEG400を少なくとも約50重量%含む、請求項10に記載の組成物。
- 該化合物が、(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩である(ON 01910.Na)、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約90重量%含む、請求項1に記載の組成物。
- PEG400を少なくとも約85重量%含む、請求項14に記載の組成物。
- PEG400を少なくとも約90重量%含む、請求項15に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)を約10mg/ml〜約200mg/ml含む、請求項15に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)を約40mg/ml〜約120mg/ml含む、請求項17に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)を約75mg/ml含む、請求項18に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)およびPEG400から実質的になる、請求項18に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩(ON 01910.Na)およびPEG400から実質的になる、請求項19に記載の組成物。
- (E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンザミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリエチルアンモニウムアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[トリ−(2−ヒドロキシエチルアンモニウム)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−メチル−2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−アセトキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(トリフルオロメタンスルフォンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[3−(3−カルボキシプロパノイルオキシ)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジエチルホスホナートアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ホスホナートアセトアミド )−4−メトキシベンジルスルフォン,ジナトリウム塩;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルカルバモイル)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ペンタフルオロプロピオンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(メチル−(2,2−ジフルオロ)マロンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2−ジフルオロ−マロンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノ−α,α−ジフルオロアセトアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,2,3,3−テトラフルオロエチルサクシンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−4−メトキシ−3−アミノベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシ−スチリル−4−メトキシ−3−ニトロベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジニトロベンザミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3,5−ジアミノベンザミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(クロロアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−[(4−メチルピペラジニル)アセトアミド]−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロベンザミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−アミノベンザミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ジメチルアミノアセトアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ヒドロキシアセトアミド )−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−ヒドロキシプロピオンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ピリジニウム−1−イル)アセトアミド−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(エチルマロンアミド)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(グルタルアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(メチルサクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(サクシンアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−クロロサクシンアミド)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(アミノアセトアミド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−リジンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンL−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−アミノ−4−メトキシベンジルスルフォンD−セリンアミド;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−メトキシベンゼンスルファミル)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジニトロベンゼンスルファミル)−4−メトキシベンジル−スルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2,4−ジアミノベンゼンスルファミル)−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−グアニジノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシベンジル−スルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル )アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(カルボキシメチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(N−メチルアミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(4−ニトロフェニルイミノ)−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(ウレイド)−4−メトキシベンジルスルフォン;
ラセミ−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
D−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
L−(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(1−カルボキシエチル)アミノ−4−メトキシ−ベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォン;
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(3−カルボキシプロピルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン;および
(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−(2−カルボキシエチルアミノ)−4−メトキシベンジル−スルフォン、
または、その製薬上有効な塩、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群から選択される化合物を約4重量%〜約10重量%および少なくとも1つの水溶性高分子を少なくとも約50重量%
から実質的になる、哺乳類における病態生理学的状態の予防または治療用組成物。 - 100%PEG−400の1ml当たり(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩のナトリウム塩(ON 01910.Na)を約25mg〜約125mg含む、組成物。
- 100%PEG−400の1ml当たり(E)−2,4,6−トリメトキシスチリル−3−カルボキシメチルアミノ−4−メトキシベンジルスルフォンのナトリウム塩のナトリウム塩(ON 01910.Na)を約75mgから実質的になる、組成物。
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