JP2008504525A - 癌を検出するためのオリゴ糖プロファイリング法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年6月22日に出願された米国特許仮出願第60/582,250号に対して優先権を主張する。米国特許仮出願第60/582,250号は全ての目的のためにその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所から付与された助成金(または契約)番号RO1-GM049077の下で政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
卵巣癌は米国における第5位の癌死因であり、婦人科悪性腫瘍の中で最も高い死亡率を有する。American Cancer Society (2002)によれば、米国において約23,300人の女性が卵巣癌と診断され、13,900人がこの疾患で死亡する。卵巣腫瘍は世界保健機構(WHO)によって細胞タイプに従って分類されており、例えば、上皮性腫瘍、胚細胞性腫瘍、間質性腫瘍、および転移性腫瘍を含む。上皮性腫瘍は最も一般的なタイプであり、典型的に卵巣表面に発生する異常な塊を有する。間質性腫瘍および胚細胞性腫瘍は典型的に稀である。
本発明は、癌に特異的なオリゴ糖(すなわち、癌マーカー)を特定するための方法および個体における癌の系統を決定するための方法を提供する。本発明はまた、特異的な癌マーカーの存在または非存在を検出することによって個体における癌または癌のステージを診断するための方法、およびこのようなマーカーに対する抗体を投与することによって癌を治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、O結合型オリゴ糖を含む癌マーカーおよび癌を診断または治療するためのキットを提供する。
(a)癌細胞株または癌を有する個体に由来する試料である試験試料から、オリゴ糖を選択的に放出する工程;
(b)マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)-フーリエ変換質量分析(FTMS)を用いて、オリゴ糖の質量スペクトルを試験試料から得る工程;および
(c)試験試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、癌に特異的なオリゴ糖は、独特のオリゴ糖が試験試料からの質量スペクトルに存在することによって特定される、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと、少なくとも1種類の公知の癌の系統からの質量スペクトルプロファイルを比較する工程であって、癌の系統は、試料からの質量スペクトルと、公知の癌の系統の1つからの質量スペクトルプロファイルの類似性によって決定される、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、試料におけるNeuAc含有O結合型オリゴ糖に対するNeuGc含有O結合型オリゴ糖の比が対照試料と比べて高いことは、個体が癌を有することを示す、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、試料における硫酸化O結合型オリゴ糖のパーセントが対照試料と比べて低いことは、個体が癌を有することを示す、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)質量スペクトルにおける、硫酸化オリゴ糖、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)含有オリゴ糖、N-グリコリルノイラミン酸(NeuGc)含有オリゴ糖、中性オリゴ糖、ヘキソース(Hex)含有オリゴ糖、ヘキスロン酸(HexA)含有オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択される癌マーカーの存在または非存在を決定する工程であって、癌マーカーの存在は個体が癌を有することを示す、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、個体に由来する試料から得る工程;
(b) 質量スペクトルにおける
およびその組み合わせからなる群より選択される第1の癌マーカーの存在または非存在を決定する工程;および
(c) 質量スペクトルにおける
およびその組み合わせからなる群より選択される第2の癌マーカーの存在または非存在を決定する工程であって、第1の癌マーカーの存在および第2の癌マーカーの非存在は個体が初期癌を有することを示し、第2の癌マーカーの存在は個体が末期癌を有することを示す、工程を含む。
(a)複数の癌マーカーを含むアレイ;
(b)アレイ上の複数の癌マーカーに特異的に結合する複数の抗体;および
(c)アレイおよび複数の抗体を個体に由来する試料と共に使用するための説明書
を含む、個体における癌を診断するためのキットを提供する。
(a)癌マーカーに特異的に結合する抗体;および
(b)抗体を使用するための説明書
を含む、癌の治療を必要とする個体において癌を治療するためのキットを提供する。
I.略語
MALDI,マトリックス支援レーザー脱離イオン化。FTMS,フーリエ変換質量分析。IRMPD,赤外多光子解離。Hex,ヘキソース。Hex*,アセチルヘキソース。HexA,ヘキスロン酸。HexNAc,N-アセチルヘキソサミン。NeuAc,N-アセチルノイラミン酸。NeuGc,N-グリコリルノイラミン酸。Fuc,フコース。SO3H,硫酸基。
本明細書で使用する以下の用語は、特別の定めのない限り、これらの用語に与えられた意味を有する。
本発明は、癌に特異的なオリゴ糖を特定するための方法および個体における癌の系統を決定するための方法を提供する。本発明はまた、特異的な癌マーカーの存在または非存在を検出することによって個体における癌または癌のステージを診断するための方法、およびこのようなマーカーに対する抗体を投与することによって癌を治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、O結合型オリゴ糖を含む癌マーカーおよび癌を診断または治療するためのキットを提供する。
1つの局面において、本発明は、癌に特異的なオリゴ糖を特定するための方法を提供する。この方法は、
(a)癌細胞株または癌を有する個体に由来する試料である試験試料から、オリゴ糖を選択的に放出する工程;
(b)マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)-フーリエ変換質量分析(FTMS)を用いて、オリゴ糖の質量スペクトルを試験試料から得る工程;および
(c)試験試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、癌に特異的なオリゴ糖は、独特のオリゴ糖が試験試料からの質量スペクトルに存在することによって特定される、工程を含む。
)、肺癌細胞株(例えば、NCI-H2126、NCI-H1395、NCI-H1437、NCI-H2009、NCI-H1672、NCI-H2171、NCI-H2195、NCI-H1184、NCI-H209、NCI-H2107、およびNCI-H128)、皮膚癌細胞株(例えば、COLO829、TE354.T、Hs925.T、WM-115、およびHs688(A).T)、骨癌細胞株(例えば、Hs919.T、Hs821.T、Hs820.T、Hs704.T、Hs707(A).T、Hs735.T、Hs860.T、Hs888.T、Hs889.T、Hs890.T、およびHs709.T)、結腸癌細胞株(例えば、Caco-2、DLD-1、HCT-116、HT-29、およびSW480)、胃癌細胞株(例えば、RF-1)、ならびに当業者に公知の他の任意の癌細胞株を含むが、それに限定されるわけではない。本発明の方法において有用な癌細胞株は、例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC; Manassas, VA)、米国立癌研究所、またはカリフォルニア大学デイビスメディカルセンター(Davis Medical Center)などの癌センターもしくは癌研究所から入手することができる。「癌を有する個体」は、試験試料が得られる時に癌に関連する1つもしくは複数の症状を示したことのある個体、または試験試料が得られる時に癌を有すると以前に診断されたことのある個体を意味する。
)、肺細胞株(例えば、
)、結腸細胞株(例えば、CCD-18Co)、および当業者に公知の他の任意の正常細胞株を含むが、それに限定されるわけではない。正常上皮細胞株は、手術廃棄物として得られる初代ヒト組織から作成することができ、初代ヒト組織から、形質転換されていない初代細胞を単離し、培養することができる(例えば、Syed et al., Cancer Res., 61:6768-6776 (2001)を参照されたい)。本発明の方法において有用な正常細胞株は、例えば、ATCC(Manassas,VA)から入手することができる。「癌を有さない個体」は、対照試料が得られる時に癌に関連する症状を全く示していない個体、または対照試料が得られる時に癌に関連する症状から寛解状態にある個体、または対照試料が得られる時に、以前に診断された癌の再発を全く示ていない個体を意味する。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと、少なくとも1種類の公知の癌の系統からの質量スペクトルプロファイルを比較する工程であって、癌の系統は、試料からの質量スペクトルと、公知の癌の系統の1つからの質量スペクトルプロファイルの類似性によって決定される、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、試料におけるNeuAc含有O結合型オリゴ糖に対するNeuGc含有O結合型オリゴ糖の比が対照試料と比べて高いことは、個体が癌を有することを示す、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程であって、試料における硫酸化O結合型オリゴ糖のパーセントが対照試料と比べて低いことは、個体が癌を有することを示す、工程を含む。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、個体に由来する試料から得る工程;および
(b)質量スペクトルにおける、硫酸化オリゴ糖、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)含有オリゴ糖、N-グリコリルノイラミン酸(NeuGc)含有オリゴ糖、中性オリゴ糖、ヘキソース(Hex)含有オリゴ糖、ヘキスロン酸(HexA)含有オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択される癌マーカーの存在または非存在を決定する工程であって、癌マーカーの存在は個体が癌を有することを示す、工程を含む。
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。別の態様において、NeuAc含有オリゴ糖は、
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。さらに別の態様において、NeuGc含有オリゴ糖は、
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。なおさらに別の態様において、中性オリゴ糖は、
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。さらなる態様において、Hex含有オリゴ糖は、
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。さらなる態様において、HexA含有オリゴ糖は、
およびその組み合わせからなる群より選択される組成を有する。
(a)個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、個体に由来する試料から得る工程;
(b)質量スペクトルにおける
およびその組み合わせからなる群より選択される第1の癌マーカーの存在または非存在を決定する工程;および
(c)質量スペクトルにおける
およびその組み合わせからなる群より選択される第2の癌マーカーの存在または非存在を決定する工程であって、第1の癌マーカーの存在および第2の癌マーカーの非存在は個体が初期癌を有することを示し、第2の癌マーカーの存在は個体が末期癌を有することを示す、工程を含む。
(a)複数の癌マーカーを含むアレイ;
(b)アレイ上の複数の癌マーカーに特異的に結合する複数の抗体;および
(c)アレイおよび複数の抗体を個体に由来する試料と共に使用するための説明書を含む。
(a)癌マーカーに特異的に結合する抗体;および
(b)抗体を使用するための説明書を含む。
グリコシル化は生化学的環境に対する感受性が高く、発生および疾患の両方に結びつけられてきた(Dennis et al., BioEssays, 21:412-421 (1999))。実際に、癌細胞は正常細胞とはかなり異なるオリゴ糖を生成する(Hollingsworth et al., 同書; Dall'Olio et al., Glyconj. J., 18:841-850 (2001); Brockhausen, Biochim. Biophys. Acta, 1473:67-95 (1999); Yogeeswaran, Cancer Markers: Diagnostic and Developmental Significance, Humana Press, Clifton, NJ, (1980); Yamori et al., Cancer Res., 47:2741-2747 (1987); Gorelik et al., Cancer Metastasis Rev., 20:245-277(2001))。さらに、癌細胞のタイプに応じて、特異的な糖タンパク質が様々な割合で生成されることがある。
オリゴ糖の複雑さは、ヒトに見られる9種類の一般的な単糖から組み立て可能な、結合、分枝、およびアノメリシティー(anomericity)に違いのある1500万種類を超える四糖において容易に分かる。さらに、多くの一般的な単糖は、同じ質量を有する立体異性体である。核磁気共鳴(NMR)および質量分析を用いたオリゴ糖の構造解明のために数種類のストラテジーが開発されている。NMRは、オリゴ糖の完全構造が得られる唯一の分光学的方法である。しかしながら、感度に制限があるために、最も豊富なオリゴ糖種以外の全てに対してNMRは使用できない(Plancke et al., Eur. J. Biochem., 231:434-439 (1995); Strecker et al., Glycobiology, 5:137-146 (1995); Dell et al., Carbohydr. Res., 115:41-52 (1983))。この分析も複雑であり、NMRスペクトルの長時間にわたる測定および解釈を必要とする。さらに、多くの場合、オリゴ糖試料は高度に不均一で、数桁異なり得る存在量で非常に多くの成分を含有することが分かっているので、NMRによる明確な解明には厳密な分離を必要とすることが多い。
以下の実施例は本発明の例示のために示され、本発明の限定のために示されない。
本実施例は、4種類の卵巣癌細胞株の上清からのO結合型オリゴ糖の抽出および質量分析を示す。
組成はポジティブモードおよびネガティブモードでの正確な質量分析によって求めた。R.I.=相対強度。S=強い;M=中程度;W=弱い。
本実施例は、卵巣癌患者の血清からのO結合型オリゴ糖の抽出および質量分析を示す。
組成はポジティブモードおよびネガティブモードでの正確な質量分析によって求めた。R.I.=相対強度。S=強い;M=中程度;W=弱い。
本実施例は、表1に示した卵巣癌細胞株に見られるオリゴ糖の決定および比較を示す。
本実施例は、卵巣癌細胞株または患者血清から特定されたO結合型オリゴ糖の精巧な基本構造の決定を示す。
本実施例は、偽陽性を抑制しながらオリゴ糖マーカーを特定し、オリゴ糖プロファイルに基づいて癌を分類および予測するための統計解析の使用を示す。卵巣細胞株、ヒト血清(例えば、正常血清、卵巣癌血清、および乳癌血清)からのオリゴ糖測定値のばらつきも定量される。
本実施例は、質量分析を用いてヒト血清中のオリゴ糖マーカーを定量するための方法を示す。
本実施例は、乳癌に特異的なオリゴ糖マーカーを特定するための方法を示す。
本実施例は、正常個体の血清、ならびにCA125レベルの低い個体(群I)、CA125レベルの高い個体(群IIおよびIII)、ならびにCA125レベルの極めて高い個体(Lim6)に由来する血清からのオリゴ糖の特定を示す。
本実施例は、CA125レベルの低い個体(群I)、CA125レベルの高い個体(群IIおよびIII)、またはCA125レベルの極めて高い個体(Lim6)に特異的なオリゴ糖マーカーの特定を示す。
「+」はマーカーの存在を示す。「-」はマーカーの非存在を示す。「正常(A)」は、卵巣癌を有さない4人の女性の群である。「正常(B)」は男性である。
「+」はマーカーの存在を示す。「-」はマーカーの非存在を示す。「正常(A)」は、卵巣癌を有さない4人の女性の群である。「正常(B)」は男性である。
「+」はマーカーの存在を示す。「-」はマーカーの非存在を示す。「正常(A)」は、卵巣癌を有さない4人の女性の群である。「正常(B)」は男性である。
「+」はマーカーの存在を示す。「-」はマーカーの非存在を示す。「正常(A)」は、卵巣癌を有さない4人の女性の群である。「正常(B)」は男性である。
本実施例は、卵巣癌を有する個体に特異的なさらなるオリゴ糖マーカーの特定を示す。
観察されたイオンは全て[M-H2O+Na] +に対応する。「Hex」=ヘキソース。「HexNAc」=N-アセチルヘキソサミン。「Hex*」=アセチルヘキソース(すなわち、アセチル基によって修飾されたヘキソース)。
Claims (53)
- 癌に特異的なオリゴ糖を特定するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)癌細胞株または癌を有する個体に由来する試料である試験試料から、オリゴ糖を選択的に放出する工程;
(b)マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)-フーリエ変換質量分析(FTMS)を用いて、オリゴ糖の質量スペクトルを該試験試料から得る工程;および
(c)該試験試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程、
ここで、癌に特異的な該オリゴ糖は、独特のオリゴ糖が該試験試料からの質量スペクトルに存在することによって特定される。 - 独特のオリゴ糖が、O結合型オリゴ糖、N結合型オリゴ糖、遊離オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 独特のオリゴ糖を赤外多光子解離(IRMPD)にかける工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 独特のオリゴ糖をエキソグリコシダーゼで消化する工程をさらに含む、請求項3記載の方法。
- 癌が腺癌である、請求項1記載の方法。
- 腺癌が卵巣癌または乳癌である、請求項5記載の方法。
- 試験試料がならし培地または血清である、請求項1記載の方法。
- 対照試料が、正常細胞株または癌を有さない個体に由来する試料である、請求項1記載の方法。
- 対照試料がならし培地または血清である、請求項8記載の方法。
- 独特のオリゴ糖が、硫酸化オリゴ糖、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)含有オリゴ糖、N-グリコリルノイラミン酸(NeuGc)含有オリゴ糖、中性オリゴ糖、ヘキソース(Hex)含有オリゴ糖、ヘキスロン酸(HexA)含有オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択されるO結合型オリゴ糖である、請求項1記載の方法。
- 請求項1記載の方法によって特定された独特のオリゴ糖に特異的に結合する抗体。
- さらに、検出可能な標識が取り付けられている、請求項11記載の抗体。
- 治療的有効量の請求項11記載の抗体を、癌の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、癌の治療を必要とする個体において癌を治療するための方法。
- 個体における癌の系統を決定するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて得る工程;および
(b)該試料からの質量スペクトルと、少なくとも1種類の公知の癌の系統からの質量スペクトルプロファイルを比較する工程、
ここで、該癌の系統は、該試料からの質量スペクトルと、公知の癌の系統の1つからの質量スペクトルプロファイルの類似性によって決定される。 - 癌の系統が、卵巣癌または乳癌の系統である、請求項14記載の方法。
- 個体における癌を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
該個体に由来する試料における独特のオリゴ糖の存在または非存在を検出する工程であって、該独特のオリゴ糖の存在は該個体が癌を有することを示す、工程。 - 独特のオリゴ糖が、O結合型オリゴ糖、N結合型オリゴ糖、遊離オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- 検出する工程が、
(a)試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて得る工程;および
(b)質量スペクトルにおける独特のオリゴ糖の存在を決定する工程
を含む、請求項16記載の方法。 - 検出する工程が、独特のオリゴ糖に特異的に結合する抗体を試料と接触させる工程を含む、請求項16記載の方法。
- 個体における癌を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて得る工程;および
(b)該試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程、
ここで、該試料におけるNeuAc含有O結合型オリゴ糖に対するNeuGc含有O結合型オリゴ糖の比が該対照試料と比べて高いことは、該個体が癌を有することを示す。 - 癌が腺癌である、請求項20記載の方法。
- 腺癌が卵巣癌または乳癌である、請求項21記載の方法。
- 対照試料が、正常細胞株または癌を有さない個体に由来する試料である、請求項20記載の方法。
- 試料が血清である、請求項20記載の方法。
- 個体における癌を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを、MALDI-FTMSを用いて得る工程;および
(b)該試料からの質量スペクトルと対照試料からの質量スペクトルを比較する工程、
ここで、該試料における硫酸化O結合型オリゴ糖のパーセントが該対照試料と比べて低いことは、該個体が癌を有することを示す。 - 癌が腺癌である、請求項25記載の方法。
- 腺癌が卵巣癌または乳癌である、請求項26記載の方法。
- 対照試料が、正常細胞株または癌を有さない個体に由来する試料である、請求項25記載の方法。
- 試料が血清である、請求項25記載の方法。
- 個体における癌を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体に由来する試料から選択的に放出されたオリゴ糖の質量スペクトルを得る工程;および
(b)質量スペクトルにおける、硫酸化オリゴ糖、N-アセチルノイラミン酸(NeuAc)含有オリゴ糖、N-グリコリルノイラミン酸(NeuGc)含有オリゴ糖、中性オリゴ糖、ヘキソース(Hex)含有オリゴ糖、ヘキスロン酸(HexA)含有オリゴ糖、およびその組み合わせからなる群より選択される癌マーカーの存在または非存在を決定する工程、
ここで、該癌マーカーの存在は該個体が癌を有することを示す。 - 癌が腺癌である、請求項30記載の方法。
- 腺癌が卵巣癌または乳癌である、請求項31記載の方法。
- 試料が血清である、請求項30記載の方法。
- 初期癌が初期卵巣癌である、請求項40記載の方法。
- 初期卵巣癌が低いCA125レベルと関連する、請求項41記載の方法。
- 末期癌が末期卵巣癌である、請求項40記載の方法。
- 末期卵巣癌が高いCA125レベルと関連する、請求項43記載の方法。
- 請求項45記載のO結合型オリゴ糖に特異的に結合する抗体。
- さらに、検出可能な標識が取り付けられている、請求項46記載の抗体。
- 検出可能な標識が、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、Cy2、Cy3、Cy5、ビオチン、西洋ワサビペルオキシダーゼ、およびアルカリホスファターゼからなる群より選択される、請求項47記載の抗体。
- 治療的有効量の請求項46記載の抗体を、癌の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、癌の治療を必要とする個体において癌を治療するための方法。
- 固体支持体に固定化された請求項45記載の複数のO結合型オリゴ糖を含む、オリゴ糖アレイ。
- 固体支持体が、紙、膜、フィルター、チップ、ピン、およびガラスからなる群より選択される、請求項50記載のアレイ。
- 個体における癌を診断するためのキットであって、以下を含むキット:
(a)請求項50記載のアレイ;
(b)該アレイ上の複数のO結合型オリゴ糖に特異的に結合する複数の抗体;および
(c)該アレイおよび該複数の抗体を該個体に由来する試料と共に使用するための説明書。 - 複数の抗体に、検出可能な標識が取り付けられている、請求項52記載のキット。
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