JP2008504004A - 穀物からの4群主要アレルゲンのdna配列および組換え製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、穀物(Triticeae)からの4群主要アレルゲンのDNA配列を提供することに関する。本発明はまた、低刺激性(hypoallergenic)作用を有する断片、部分配列の新規な組み合わせおよび点突然変異体を包含する。組換えDNA分子および誘導されたポリペプチド、断片、部分配列の新規な組み合わせおよびバリアントを、花粉アレルギー疾患の療法のために用いることができる。組換え方法により製造されるタンパク質を、花粉アレルギーのインビトロおよびインビボ診断のために、用いることができる。
特に、4群主要アレルゲンの分子は、モノクローナルマウス抗体およびまたヒトIgE抗体の両方と、互いに高い免疫学的交差反応性を有する(Fahlbusch et al., 1993 Clin. Exp. Allergy 23:51-60; Leduc-Brodard et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol. 98:1065-1072; Su et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol. 97:210; Fahlbusch et al., 1998, Clin. Exp. Allergy 28:799-807; Gavrovic-Jankulovic et al., 2000, Invest. Allergol. Clin. Immunol. 10 (6):361-367; Stumvoll et al. 2002, Biol. Chem. 383:1383-1396; Grote et al., 2002, Biol. Chem. 383:1441-1445; AnderssonおよびLidholm, 2003, Int. Arch. Allergy Immunol. 130:87-107; Mari, 2003, Clin. Exp. Allergy, 33 (1):43-51)。
Dactylus glomerataからの4群アレルゲンから、現在まで、ペプチドを、酵素的分解により得、配列決定することが可能であるに過ぎなかった:
4群アレルゲンの第1の配列として、Phleum pratenseからのPhl p 4の未だ刊行されていない配列(配列番号11)は、本特許出願の発明者らにより明らかにされ、国際出願WO 04/000881中に記載された。
従って、本発明が基づく目的は、穀物からの4群主要アレルゲン、特にライムギ(Secale cerale)からのアレルゲンSec c 4(配列番号1、3)、オオムギ(Hordeum vulgare)からのHor v 4(配列番号5)およびコムギ(Triticum aestivum)からのTri a 4(配列番号7、9)のDNA配列並びにこれに基づいて、アレルゲンが、このようなものとして、または改変された形態でタンパク質として発現され、有用にされ得る対応する組換えDNA分子を、薬学的に有意義な開発のために提供することにあった。Phl p 4の配列(配列番号11)は、本発明のための出発点であった。
配列番号1〜10による成熟アレルゲンのDNAおよびタンパク質配列に、シグナル配列が先行する。コード領域は、DNA配列におけるTGAまたはTAG停止コドンで終了する。
−配列番号1および3によるDNA配列から誘導されるタンパク質配列(配列番号2、4)。
−Hor v 4のDNA配列(配列番号5)。
−配列番号5によるDNA配列から誘導されるタンパク質配列(配列番号6)。
−Tri a 4のDNA配列。(a)アイソフォームTri a 4.01(配列番号7)、(b)アイソフォームTri a 4.02(配列番号9)。
−配列番号7および9によるDNA配列から誘導されるタンパク質配列(配列番号8、10)。
−WO 04/000881からの配列番号5によるPhl p 4のDNA配列(配列番号11)。
−WO 04/000881からの配列番号6によるPhl p 4のタンパク質配列(配列番号12)。
ここで、本発明は、初めて、配列番号1、3、5、7および9による穀物花粉主要アレルゲンSec c 4、Hor v 4およびTri a 4のDNA配列を提供する。
従って、本発明は、配列番号1、3、5、7および9によるヌクレオチド配列から選択されたDNA分子に関する。
本発明はまた、低刺激性作用を有する断片、部分的配列の新たな組み合わせおよび点突然変異体を包含する。
天然に存在するアレルゲンのDNA配列の知識を用いて、ここで、これらのアレルゲンを、アレルギー性疾患の診断および療法において用いることができる組換えタンパク質として調製することが、可能である(ScheinerおよびKraft, 1995, Allergy 50: 384-391)。
組換えアレルゲンの調製のために、クローン化した核酸を、発現ベクター中に連結し、この構造物を、好適な宿主生物体中で発現させる。生化学的精製の後に、この組換えアレルゲンは、確立された方法によるIgE抗体の検出のために有用である。
これらは、配列番号2、4、6、8または10によるアミノ酸配列に相当するタンパク質である。特に、これらは、アミノ酸23(配列番号2、4および6)並びにアミノ酸22(配列番号8、10)において開始する成熟タンパク質である(シグナル配列成分を含まない)。本発明はさらに、これらのアミノ酸配列またはこれらの配列の一部を含むタンパク質に関する。
本発明は、同様に、上記した少なくとも1種のポリペプチドの、イネ科、好ましくはTriticeaeからの4群アレルゲン、特にSec c 4、Hor v 4、Tri a 4が誘発に関与するアレルギーの診断および/または処置並びにこのようなアレルギーの防止のための医薬の製造への使用に関する。
ライムギからのSec c 4
1.Phl p 4(配列番号12、WO 04/000881)のDNA配列から開始して、Phl p 4配列から誘導された特定のプライマー(表1)を発生させた。5種のクローンを、ライムギ花粉DNAから、プライマー#87および#83を用いPCRにより得た。これらのクローンに相当する増幅させたSec c 4遺伝子断片1は、Phl p 4(配列番号12)のアミノ酸68〜401に相当するポリペプチドをコードする。
5b.さらなるクローンを、プライマー#195および#203でのPCRにより得た。プライマー#195は、オオムギEST配列から誘導されており、プライマー#203は、コムギEST配列から誘導された。増幅されたSec c 4遺伝子は、シグナル配列内で開始し、Sec c 4のC末端で終了する対応するアミノ酸をコードする。従って、成熟したSec c 4の完全な配列は、決定された配列中に存在する。
上記したように得られたSec c 4配列を用い、相同性のEST断片が、Hordeum vulgareのESTデータベースにおいて見出された。これらの断片は重複しているが、完全な遺伝子を付与するためではない。しかし、見出されたEST配列を参照して、Hor v 4特異的プライマーを生成することが可能であり、これを、ゲノムDNAからのHor v 4遺伝子の増幅のために用いた。
4種のクローンが、プライマー#195および#198を用いたPCRにより得られた。
4種のクローンが、プライマー#195および#202を用いたPCRにより得られた。
3種のクローンが、プライマー#194および#198を用いたPCRにより得られた。
4種のクローンが、プライマー#194および#202を用いたPCRにより得られた。
上記したように得られたSec c 4配列の補助により、相同性のEST断片が、Triticum aestivumのESTデータベースにおいて見出された。これらの断片は重複しているが、完全な遺伝子を付与するためではない。しかし、見出されたEST配列を参照して、Tri a 4特異的プライマー#199、#203、#204および#206を生成することが可能であり、これを、ゲノムDNAからのTri a 4遺伝子の増幅のために用いた。
4種のクローンが、プライマー#204および#203を用いたPCRにより得られた。
4種のクローンが、プライマー#204および#199を用いたPCRにより得られた。
3種のクローンが、プライマー#206および#203を用いたPCRにより得られた。
4種のクローンが、プライマー#206および#199を用いたPCRにより得られた。
2種のバリアントTri a 4.01(配列番号8のアミノ酸22から)およびTri a 4.02(配列番号10のアミノ酸22から)が見出された。
両方のアレルゲンを、花粉アレルギーの高度に特異的な診断のために用いることができる。この診断を、特定の抗体(IgE、IgG1〜4、IgA)の検出およびIgE負荷エフェクター細胞(例えば血液からの好塩基球)との反応によりインビトロで、または皮膚試験反応および反応器官における誘発によりインビボで行うことができる。
従って、本発明はさらに、対応するポリペプチドの1つ、複数またはすべてのシステイン残基が、他のアミノ酸で、部位特異的変異導入により置換されている、本明細書中に記載したDNA分子に関する。
特に好適なアジュバントは、CpGモチーフを有する免疫賦活性DNAまたはオリゴヌクレオチドである。
さらに、持続放出製剤を、本発明の活性成分の対応する処方により、−例えば水酸化アルミニウム上への吸着により得ることができる。
Claims (18)
- 配列番号1、3、5、7および9による配列の1つから選択された穀物花粉主要アレルゲンのヌクレオチド配列に相当する、DNA分子。
- 請求項1に記載のDNA分子とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、イネ科種からのDNA配列に由来する、DNA分子。
- Secale cerale、Hordeum vulgareまたはTriticum aestivumからの主要なアレルゲンSec c 4、Hor v 4またはTri a 4と免疫学的に交差反応し、イネ科種からのDNA配列に由来するポリペプチドをコードする、DNA分子。
- イネ科からの4群アレルゲンの、免疫調節性のT細胞反応性断片をコードする、請求項1〜3のいずれかに記載の部分配列または部分配列の組み合わせに相当する、DNA分子。
- 免疫調節性のT細胞反応性断片をコードする、請求項1〜4のいずれかに記載のヌクレオチド配列に相当するDNA分子であって、前記ヌクレオチド配列が、個別のコドンの特異的な変異、欠失または付加により特異的に改変されていることを特徴とする、前記DNA分子。
- 前記変異が、対応するポリペプチドの1個、複数またはすべてのシステインの他のアミノ酸による置換をもたらすことを特徴とする、請求項5に記載のDNA分子。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のDNA分子を含み、発現制御配列に機能的に結合している組換えDNA発現ベクターまたはクローニングシステム。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のDNA分子または請求項7に記載の発現ベクターで形質転換された、宿主生物体。
- 請求項8に記載の宿主生物体の培養および培養物からの対応するポリペプチドの単離による、請求項1〜6のいずれかに記載のDNA配列によりコードされたポリペプチドの製造方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のDNA配列によりコードされた、配列番号2、4、6、8および10によるアミノ酸配列の1つに相当する、ポリペプチド。
- 請求項10に記載のアミノ酸配列の成熟アレルゲンに相当するポリペプチドであって、以下の群のアミノ酸配列
−アミノ酸23で開始される、配列番号2、4または6によるアミノ酸配列の1つ、
−アミノ酸22で開始される、配列番号8または10によるアミノ酸配列の1つ
から選択されている、前記ポリペプチド。 - 医薬としての、請求項10または11に記載のポリペプチド。
- イネ科からの4群アレルゲンが誘発に関与するアレルギーの診断および/または処置のための、請求項12に記載の少なくとも1種のポリペプチドおよび随意に他の活性成分および/またはアジュバントを含む、医薬組成物。
- 請求項12に記載の少なくとも1種のポリペプチドの、イネ科からの4群アレルゲンが誘発に関与するアレルギーの診断および/または処置および/またはこのようなアレルギーの防止のための医薬の製造への使用。
- 医薬としての、請求項1〜6のいずれかに記載のDNA分子。
- 医薬としての、請求項7に記載の組換え発現ベクター。
- 請求項15に記載の少なくとも1種のDNA分子または請求項16に記載の少なくとも1種の発現ベクター、および随意に他の活性成分および/またはアジュバントを含む、イネ科からの4群アレルゲンが誘発に関与するアレルギーを有する患者の免疫療法的DNAワクチン接種および/またはこのようなアレルギーの防止のための医薬組成物。
- 請求項15に記載の少なくとも1種のDNA分子または請求項16に記載の少なくとも1種の発現ベクターの、イネ科からの4群アレルゲンが誘発に関与するアレルギーを有する患者の免疫療法的DNAワクチン接種および/またはこのようなアレルギーの防止のための医薬の製造への使用。
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