JP2008184468A - 微粒子の形のポリペプチド含有投薬形 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明による微粒子は生物分解性重合体として、Aブロックは乳酸及びグリコール酸の共重合体であり、Bブロックはポリエチレングリコール鎖を表わす、ABA3ブロック共重合体と、血清タンパク質、ポリアミノ酸、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、糖類、アミノ糖、アミノ酸、洗浄剤またはカルボン酸並びにこれらの添加剤の混合物を含む群から選択される添加剤とを含有する。本発明による微粒子は、それらが含有するポリペプチドの量が少ないか、凝集を受けやすい時ですら、相当長期間にわたり、連続的にポリペプチドを放出する。
【選択図】なし
Description
本発明をさらに発明をなおその上に限定するものでない、次の応用例で説明する。
EPOを含有する微粒子の製造方法(W/O/W法)
D,L−PLGA重合体(LA:GA=50:50,RG503)をベーリンガー・インゲルハイム(Boehringer Ingelheim)から得、APA共重合体(LA:GA:PEG=50:12:38)を「Journal of Controlled Release」27、第247〜257頁(1993年)(非特許文献11)に記載されているようにして製造した。
EPOを含有する微粒子の安定化
微粒子を例1に記載の慣用法により製造し、微粒子の総量に関して種々の量の種々の添加剤を加えた。
活性物質EPOの凝集物の生成を、続いて次のように、微粒子からEPOを抽出後、SDS−PAGEによるか(a)、またはDMSOもしくはDMSO/DMF混合物(30:70)中で微粒子を溶媒和する(b)ことにより測定した。
aa)クーマシーで染色し、レーザー走査機により濃度計で測定した、
または、
bb)ニトロセルロース上にブロットし、EPO−含有バンドをEPO−特異的抗体を用いて染色し、レーザー走査機により濃度計で測定した。
PLGA微粒子からのEPOの放出についての添加剤の影響
D,L−PLGA重合体(RG503,MW=40,000,LA:GA=50:50、多分散性2.4)と0.5%(微粒子の総量に関連して)の量の活性物質EPOとに基づく微粒子を例1にしたがって製造し、種々の添加剤(微粒子の総量に関するW/W%)を製造中に加えた。
各々の場合において、15mgの微粒子を2mlのエッペンドルフ管に量り、1.5mlのPBS緩衝液及び0.01%のTween 20,pH7.4と混合した。これらの管を37℃に自動温度制御した、回転金属ブロック(Rotatherm Liebisch Co.30rpm)中に入れた。試料を予め定めた試料抽出時間に採取し、各回ごとに残りの放出媒体を新しい媒体により完全に置換した。次の微粒子の放出速度を測定した。
微粒子からの放出についての添加剤の影響
LA:GA:PEG=57:11:32(重合体A)及びLA:GA:PEG=50:12:38(重合体B)のABA3ブロック共重合体と各回0.5%の量(微粒子の総量に関して)の活性物質EPOに基づく微粒子を例1にしたがって製造し、種々の添加剤(微粒子の総量に関するW/W%)を加えた。放出速度の測定は例3に記載のように行なった。その結果を表4Aに要約した。重合体A及びBは、活性物質の放出特性に関して可能な限り質的に同等であった。
凝集物の生成を減少させるための冷却しながらの微粒子の製造
微粒子を次の変更をして例1に記載したように製造した。
すべての溶液(ジクロルメタン重合体溶液、EPOのリン酸ナトリウム緩衝液溶液及びPVA溶液)を低温室で氷浴(0℃)中で予備冷却した。すべての管及び装置(たとえば、Ultra Turrax)を低温室(4℃)で予備冷却した。W/O/Wエマルションを撹拌する工程、微粒子を硬化する工程及びジクロルメタンを蒸発させる工程を包含する、すべての微粒子製造工程を低温室で氷浴中で行った。W/O/Wエマルション製造後、0.1%PVA溶液中で測定した温度は1℃であった。
略語のリスト:
MP :微粒子
PLGA :乳酸とグリコール酸からなる共重合体
LA :乳酸
GA :グリコール酸
ABA :AブロックとBブロックからなる3ブロック共重合体
Aブロック:乳酸とグリコール酸の共重合体
Bブロック:ポリエチレングリコール(PEG)
BSA :ウシ血清アルブミン
HSA :ヒト血清アルブミン
PVA :ポリビニルアルコール
D40 :デキストラン40,000
Claims (20)
- 活性物質を含有する重合体マトリックスを含んでなる微粒子の形の投薬形であって、前記重合体はABA3ブロック共重合体であって、そのAブロックは乳酸とグリコール酸からなる共重合体であり、そのBブロックはポリエチレングリコール鎖を表わし、前記活性物質は凝集しやすいポリペプチドであり、前記微粒子は、血清タンパク質、ポリアミノ酸、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、糖類、アミノ糖、アミノ酸、洗浄剤またはカルボン酸並びにこれらの添加剤の混合物を含んでなる群から選択する添加剤を含有している、前記投薬形。
- 前記添加剤を、血清アルブミン、ポリアミノ酸、アミノ酸、糖類、シクロデキストリン誘導体及び洗浄剤を含む群から選択する、請求項1に記載の投薬形。
- 前記添加剤を、デキストランとポリアミノ酸との混合物、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とアミノ酸との混合物、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とポリアミノ酸との混合物、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体とデキストランとの混合物またはデキストランとアミノ酸との混合物から選択する、請求項1に記載の投薬形。
- 前記重合体相中に添加剤としてカルボン酸を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の投薬形。
- 前記ABAブロックポリマーの分子量が5,000〜50,000ダルトン、好ましくは10,000〜30,000ダルトンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の投薬形。
- 前記ABA共重合体中のポリエチレングリコールの割合が、重合体の総量に関して、20〜50重量%、好ましくは30〜40重量%である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の投薬形。
- 前記ABA共重合体中の乳酸とグリコール酸の比が1:1〜5:1、好ましくは1.5:1〜4.5:1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の投薬形。
- 乳酸とグリコール酸の比が約4:1、好ましくは2:1である、請求項7に記載の投薬形。
- 前記添加剤が微粒子の総量に関して、0.5〜40重量%、好ましくは1〜30重量%の量で存在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の投薬形。
- ポリアミノ酸として、ポリアルギニンもしくはポリヒスチジン、特にポリ−L−アルギニンもしくはポリ−L−ヒスチジン、アミノ酸としてアルギニン、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸もしくはリシン、糖類として、トレハロース、蔗糖、マルトース、澱粉、マルトデキストリン、ラフィノース、アルギン酸塩もしくはデキストランを含有し、アミノ糖として、キトサン、または、洗浄剤もしくはトリグリセリドとして、Tween 20(商標)、Tween 80(商標)、Pluronic(商標)もしくはMiglyol(商標)を含有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の投薬形。
- 分子量20,000〜60,000、好ましくは40,000のデキストランを含有する、請求項10に記載の投薬形。
- 添加剤として、デキストランとポリアルギニンまたはポリヒスチジンの混合物、好ましくは、デキストラン40,000とポリ−L−アルギニンとの混合物またはデキストラン40,000とポリ−L−ヒスチジンとの混合物を含有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の投薬形。
- 添加剤として、血清タンパク質、好ましくはウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンを含有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の投薬形。
- 微粒子中のポリペプチドの含有量が、微粒子の総量に関して、0.01〜5重量%、好ましくは0.01〜3重量%である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の投薬形。
- 前記ポリペプチドとしてエリスロポイエチンを含有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の投薬形。
- 三重エマルション法の助けを用いるポリペプチドを含有する微粒子の製造方法であって、a)Aブロックが乳酸及びグリコール酸からなる共重合体であって、Bブロックがポリエチレングリコール鎖を表わす、ABA3ブロック共重合体を、水と混和しない、任意にカルボン酸を加えた、有機溶媒に溶解する工程、b)ポリペプチドの溶液または懸濁液が、更に血清タンパク質、ポリアミノ酸、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、糖類、アミノ糖、アミノ酸、洗浄剤並びにこれらの混合物を含む群より選択する添加剤を含むものである、前記溶液または懸濁液を加え、そして最初の均質化工程においてW/Oエマルションを製造する工程、c)安定剤を含有する水溶液中で前記得られたW/Oエマルションを分散させることによる第2の均質化工程においてW/O/Wエマルションを製造する工程、及びd)溶媒を蒸発させ、続いて微粒子を分離する工程、を含んでなる、前記製造方法。
- 第1の均質化工程において均質化機として、Ultra−Turraxを用い、30秒間の間隔をおいて、30秒間で1回または30秒間で2回分散させる、請求項16に記載の方法。
- 20〜25%までの水/有機相の重量比を選択する、請求項16または17に記載の方法。
- 全製造方法を0〜6℃の温度で行なう、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ポリペプチドを含有する微粒子の製造の間の凝集しやすいポリペプチドの凝集物の生成を避けるための、血清タンパク質、ポリアミノ酸、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、糖類、アミノ糖、アミノ酸、洗浄剤またはカルボン酸並びにこれらの添加剤の混合物を含む群から選択される医薬添加剤の使用。
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