JP2008110967A - Whitening agent containing cetraxate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、セトラキサートを含有する美白剤に関する。 The present invention relates to a whitening agent containing cetraxate.
シミ、そばかす、日やけ、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ、ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じるものである。メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノン等になり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。このような色素沈着症は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。 Pigmentations such as spots, freckles, sunburn, darkening due to skin inflammation and irritation, and skin melanosis due to drugs such as steroids are caused by excessive deposition of melanin on the skin. In cytoplasmic granule melanosomes in melanocytes, tyrosine is oxidized by tyrosinase, biosynthesis of dopa and dopaquinone, and dopaquinone becomes indolequinone and the like by auto-oxidation by ultraviolet rays, and melanin is biosynthesized through a complicated pathway. It has been known. Such pigmentation is particularly cosmetically unfavorable for women.
従来、ビタミンＣ及びビタミンＣ・Ｅを主薬とする製剤に、シミ、そばかす、日焼け・かぶれによる色素沈着症状の緩和等の効果が認められており、美白効果を高めるためにＬ−システインやビタミンＢ群を配合したものも見受けられる（例えば、非特許文献１参照）。これらのものが、皮膚の色素沈着症の予防・治療剤、又は美白剤として用いられてきたが、その効果の点で必ずしも満足できるものではなかった。 Conventionally, preparations containing vitamin C and vitamins C and E as the main drug have been found to be effective in reducing pigmentation symptoms due to spots, freckles, sunburn and rash, etc. L-cysteine and vitamin B to enhance the whitening effect Some are also blended (see Non-Patent Document 1, for example). These have been used as a preventive / therapeutic agent for skin pigmentation or as a whitening agent, but they are not always satisfactory in terms of their effects.
一方、胃炎・潰瘍治療薬であるセトラキサート塩酸塩は、
１）胃粘膜微小循環の改善を主作用とし、さらに胃粘膜内プロスタグランジン生合成増加作用や胃粘膜粘液の保持及び合成促進作用等の細胞保護作用とともに、
２）粘膜内でのペプシノーゲンの活性化抑制・生成抑制や抗カリクレイン作用による胃液分泌抑制等の攻撃因子抑制作用も併せ持ち、
防御・攻撃因子両面での作用により胃粘膜病変を治療する薬剤である（例えば、非特許文献２参照）。
On the other hand, cetraxate hydrochloride, a gastritis / ulcer treatment,
1) Mainly to improve gastric mucosal microcirculation, and further to protect cells such as gastric mucosal prostaglandin biosynthesis increase, gastric mucous mucus retention and synthesis promotion,
2) It also has an inhibitory action on attack factors such as suppression of activation and production of pepsinogen in the mucous membrane and suppression of gastric juice secretion by antikallikrein action,
It is a drug that treats gastric mucosal lesions by acting on both defense and attack factors (see, for example, Non-Patent Document 2).
これまでに、セトラキサートに美白作用があるということは知られていないが、セトラキサート内服における主代謝物がトラネキサム酸であること（例えば、非特許文献２参照）、トラネキサム酸単剤の内服において、色素沈着症の一種である肝斑の改善作用が報告されている（特許文献１）。
本発明者らは、胃炎・潰瘍治療薬であるセトラキサートの新たな薬理作用を探索すべく鋭意研究を重ねた。その結果、セトラキサート又はその塩が優れた美白作用を有することを見出した。 The inventors of the present invention have made extensive studies to search for a new pharmacological action of cetraxate, which is a therapeutic agent for gastritis and ulcer. As a result, it was found that cetraxate or a salt thereof has an excellent whitening effect.
従って、本発明は、これまで胃炎・潰瘍治療薬として用いられてきたセトラキサート又はその塩が、シミ、そばかす、日やけ、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ、ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症の予防及び／又は治療剤としても有用であることを初めて見出したものである。本発明により、新たな美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。 Therefore, in the present invention, cetraxate or a salt thereof, which has been used as a therapeutic agent for gastritis or ulcers so far, is a stain, freckles, sunburn, darkening due to skin inflammation or irritation, skin melanosis due to drugs such as steroids, etc. It has been found for the first time that it is also useful as a preventive and / or therapeutic agent for pigmentation caused by diseases causing pigmentation. According to the present invention, a new whitening agent and a preventive and / or therapeutic agent for pigmentation are provided.
すなわち本発明は、
１．セトラキサート又はその塩を含有する美白剤、
２．セトラキサート又はその塩がセトラキサート塩酸塩である上記１に記載の美白剤、
３．剤形が経口投与製剤である上記１．又は上記２．に記載の美白剤、
４．セトラキサート又はその塩を含有する色素沈着症の予防及び／又は治療剤、
５．セトラキサート又はその塩がセトラキサート塩酸塩である上記４．に記載の色素沈着症の予防及び／又は治療剤、
６．剤形が経口投与製剤である上記４．又は上記５．に記載の色素沈着症の予防及び／又は治療剤、である。
That is, the present invention
1. Whitening agent containing cetraxate or a salt thereof,
2. The whitening agent according to 1 above, wherein the cetraxate or a salt thereof is cetraxate hydrochloride,
3. The above 1. in which the dosage form is a preparation for oral administration. Or 2. Whitening agent, as described in
4). A prophylactic and / or therapeutic agent for hyperpigmentation containing cetraxate or a salt thereof,
5. 4. The above 4, wherein the cetraxate or a salt thereof is cetraxate hydrochloride. A preventive and / or therapeutic agent for pigmentation as described in
6). The above 4. in which the dosage form is a preparation for oral administration. Or 5. Or a preventive and / or therapeutic agent for pigmentation as described in 1. above.
本発明にかかるセトラキサート又はその塩は、後記実施例から明らかなように、優れた美白作用、色素沈着抑制作用を有するので、シミ、そばかす、日やけ、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ、ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症の予防及び／又は治療剤や美白剤として有用である。 The cetraxate or a salt thereof according to the present invention has an excellent whitening action and pigmentation-suppressing action, as will be apparent from the following examples, and therefore, such as stains, freckles, sunburn, darkening due to skin inflammation and irritation, steroids, etc. It is useful as a preventive and / or therapeutic agent or a whitening agent for pigmentation caused by a disease that causes pigmentation such as skin melanosis due to a drug.
本発明にかかるセトラキサート又はその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、公知の方法に基づき製造することができる。セトラキサートの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等を挙げることができるが、本発明においては、塩酸塩が好ましい。なお、セトラキサート塩酸塩（塩酸セトラキサート）は第１５改正日本薬局方に収載されている。 The cetraxate or its salt concerning this invention is a well-known compound, As a obtaining method, a commercial item may be used and it can manufacture based on a well-known method. Examples of the salt of cetraxate include hydrochloride, nitrate, sulfate and the like. In the present invention, hydrochloride is preferable. In addition, cetraxate hydrochloride (cetraxate hydrochloride) is listed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia.
本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤は、美白の他、シミ、そばかす、日やけ、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ、ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症の予防及び／又は治療を目的としている者に投与するものである。 The whitening agent and the pigmentation prevention and / or treatment agent of the present invention include pigments for whitening, spots, freckles, sunburn, darkening due to skin irritation and irritation, skin darkening caused by drugs such as steroids, etc. It is administered to those who aim to prevent and / or treat pigmentation caused by diseases that cause deposition.
本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤は、さらに公知の美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分を加えてもよい。これらの成分としては、例えば、Ｌ−システイン、その誘導体又はそれらの塩（Ｌ−システイン；Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン；Ｌ−ホモシステイン；Ｌ−システイン酸；Ｌ−ホモシステイン酸；Ｌ−システインスルフィン酸；Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン；Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン；シスチン（システインの二量体）等）、ハイドロキノン又はその誘導体（ハイドロキノン；ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース（アルブチン）等のハイドロキノン配糖体等）、グルコサミン又はその誘導体（グルコサミン；アセチルグルコサミン等のグルコサミンエステル類；グルコサミンメチルエーテル等のグルコサミンエーテル類等）、ヒノキチオール又はその誘導体（ヒノキチオール；ヒノキチオールグルコシド等のヒノキチオール配糖体等）、アゼライン酸、その誘導体又はそれらの塩（アゼライン酸；アゼライン酸モノアルキルエステル等のアゼライン酸モノエステル類；アゼライン酸ジアルキルエステル等のアゼライン酸ジエステル類等）、Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体又はそれらの塩（Ｌ−アスコルビン酸；Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸塩；Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキル又はモノアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のＬ−アスコルビン酸ジアルキルまたはジアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のＬ−アスコルビン酸トリアルキル又はトリアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビル硫酸、Ｌ−アスコルビル硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸硫酸エステル類；Ｌ−アスコルビルリン酸、Ｌ−アスコルビルリン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸リン酸エステル類等；Ｌ−アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体等）、トコフェロール類（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等）、トコトリエノール類（α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール等）、ユビキノン類（コエンザイムＱ６（ＣｏＱ６）、コエンザイムＱ７（ＣｏＱ７）、コエンザイムＱ８（ＣｏＱ８）、コエンザイムＱ９（ＣｏＱ９）、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）等）、カロチン類（カロテン、ルテイン、ビオラキサンチン、スピリロキサンチン、スフェロイデン等）、パントテン酸、その誘導体又はそれらの塩（パントテン酸；パントテニルアルコール；パントテニルエチルエーテル；アセチルパントテニルエチルエーテル；ベンゾイルパントテニルエチルエーテル；ジカルボエトキシパントテン酸エチルエステル；パンテテイン；パンテチン；ホスホパンテテイン等）、フラボン類（フラボン、アピゲニン、ルテオリン及びこれらの配糖体等）、イソフラボン又はその誘導体（イソフラボン；イソフラボン配糖体等）、フラバノン又はその誘導体（ナリンゲニン、エリオジクチオール、ナリンギン等）、カテキン類（カテキン、カテキンガラート、ガロカテキン等）、フラボノール類（ケンフェロール、クエルセチン、ミリセチン及びこれらの配糖体等）、グリチルリチン酸、その誘導体又はそれらの塩（グリチルリチン酸；グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸塩等）、グリチルレチン酸、その誘導体又はそれらの塩（グリチルレチン酸；グリチルレチン酸ステアリル等のグリチルリチン酸アルキルエステル類等）、コウジ酸、その誘導体又はそれらの塩（コウジ酸；コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート等のコウジ酸モノアルキルエステル類；コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエート等のコウジ酸ジアルキルエステル類等）、エラグ酸、その誘導体又はそれらの塩（エラグ酸；エラグ酸テトラメチルエーテル等のエラグ酸エーテル類；エラグ酸テトラアセタート、エラグ酸テトラベンゾアート等のエラグ酸アシル誘導体等）、グルタチオン、その誘導体又はそれらの塩（グルタチオン；Ｓ−ラクトイルグルタチオン等のＳ−アシルグルタチオン類；Ｎ，Ｓ−ジオクタノイルグルタチオンジステアリル、Ｎ，Ｓ−ジパルミトイルグルタチオンジセチル等のＮ，Ｓ−ジアシルグルタチオンジエステル類等）、トラネキサム酸又はその塩、レゾルシノール又はその誘導体（レゾルシノール；４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、５−メチルレゾルシノール等のアルキル化レゾルシノール；４−クロロレゾルシノール、４−ブロモレゾルシノール等のハロゲン化レゾルシノール等）、グリコーゲン、ヨクイニン又はその抽出物、ハマメリス又はその抽出物、ユキノシタ又はその抽出物、ジンコウ又はその抽出物、チャ又はその抽出物、イタドリ又はその抽出物、メリッサ又はその抽出物、タイム又はその抽出物、カワラヨモギ又はその抽出物、セイヨウノコギリソウ又はその抽出物、オトギリソウ又はその抽出物、セイヨウオトギリ又はその抽出物、シャクヤク又はその抽出物、ボタン又はその抽出物、スペインカンゾウ又はその抽出物、カンゾウ又はその抽出物、クワ又はその抽出物、マグワ又はその抽出物、シマグワ又はその抽出物、クララ又はその抽出物、ウワウルシ又はその抽出物、ヘラヤハズ又はその抽出物、ハリアミジ又はその抽出物、ヒジキ又はその抽出物、フシツナギ又はその抽出物、イワヒゲ又はその抽出物、ダルス又はその抽出物、ヤナギモク（オオバモク）又はその抽出物、エゾノネジモク又はその抽出物、フシスジモク又はその抽出物、イシモズク又はその抽出物、モウセンゴケ又はその抽出物、コモウセンゴケ又はその抽出物、ラベンダー又はその抽出物、オウレン又はその抽出物、ハトムギ又はその抽出物、イワナシ又はその抽出物、アメリカイワナシ又はその抽出物、パッション・フラワー又はその抽出物、クダモノトケイ又はその抽出物、ウォーターレモン又はその抽出物、トケイソウ又はその抽出物、月葉西番蓮又はその抽出物、蛇王藤又はその抽出物、杯葉西番蓮又はその抽出物、ワイルドパンジー又はその抽出物、ニオイスミレ又はその抽出物、スミレ又はその抽出物、コスミレ又はその抽出物、ノジスミレ又はその抽出物、ニョイスミレ又はその抽出物、ツクシスミレ又はその抽出物、シロスミレ又はその抽出物、エゾノタチツボスミレ又はその抽出物、ネパールスミレ又はその抽出物、シロバナスミレ又はその抽出物、マルバケスミレ又はその抽出物、フキスミレ又はその抽出物、タチツボスミレ又はその抽出物、地草果又はその抽出物、スミレサイシン又はその抽出物、ツボスミレ又はその抽出物、威霊仙又はその抽出物、テッセン又はその抽出物、カザグルマ又はその抽出物、センニンソウ又はその抽出物、杜仲又はその抽出物、トゲミノマサキ又はその抽出物、ツリバナ又はその抽出物、アスパラガス又はその抽出物、イブキトラノオ又はその抽出物、エンドウ豆又はその抽出物、エイジツ又はその抽出物、オウゴン又はその抽出物、オノニス又はその抽出物、キイチゴ又はその抽出物、クジン又はその抽出物、ケイケットウ又はその抽出物、ゴカヒ又はその抽出物、サイシン又はその抽出物、サンザシ又はその抽出物、サンペンズ又はその抽出物、シラユリ又はその抽出物、センプクカ又はその抽出物、ソウハクヒ又はその抽出物、大豆又はその抽出物、茶又はその抽出物、トウキ抽出物、糖蜜又はその抽出物、ビャクレン又はその抽出物、ブナノキ又はその抽出物、ブドウ種子又はその抽出物、フローデマニータ又はその抽出物、ホップ又はその抽出物、マイカイカ又はその抽出物、モッカ又はその抽出物、羅漢果又はその抽出物、アロエ又はその抽出物、アルテア又はその抽出物、アルニカ又はその抽出物、アシタバ又はその抽出物、インチンコウ又はその抽出物、イラクサ又はその抽出物、ウコン又はその抽出物、オウバク又はその抽出物、カミツレ又はその抽出物、キンギンカ又はその抽出物、クレソン又はその抽出物、コンフリー又はその抽出物、サルビア又はその抽出物、シコン又はその抽出物、シソ又はその抽出物、シラカバ又はその抽出物、トウキンセンカ又はその抽出物、ニワトコ又はその抽出物、ホオウ又はその抽出物、ムクロジ又はその抽出物、レンゲソウ又はその抽出物、ヨモギ又はその抽出物、ユーカリ又はその抽出物、ノイバラ又はその抽出物、イチョウ又はその抽出物、ヤシャジツ又はその抽出物、ジコッピ又はその抽出物、ミクロメルムミヌツム（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｍｉｎｕｔｕｍ）又はその抽出物、ミクロメルム プベセンス（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）又はその抽出物、バハクジ又はその抽出物、ボウカ又はその抽出物、スズメウリ又はその抽出物、ラズベリー又はその抽出物、カキョク又はその抽出物、胎盤抽出物等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの成分は１つのもののみを配合してもよく、また、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤には、公知の「美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分」以外の成分を、さらに加えてもよい。 The whitening agent and the preventive and / or therapeutic agent for pigmentation of the present invention may further contain a component showing a known whitening effect and a component that enhances the whitening effect. Examples of these components include L-cysteine, its derivatives or salts thereof (L-cysteine; N-acetyl-L-cysteine; L-homocysteine; L-cysteic acid; L-homocysteic acid; L-cysteine. Hydroquinone such as sulfinic acid; S-sulfino-L-cysteine; S-sulfo-L-cysteine; cystine (a dimer of cysteine), hydroquinone or a derivative thereof (hydroquinone; hydroquinone-β-D-glucose (arbutin)) Glycosides, etc.), glucosamine or derivatives thereof (glucosamine; glucosamine esters such as acetylglucosamine; glucosamine ethers such as glucosamine methyl ether), hinokitiol or derivatives thereof (hinokitiol; hinokitiol glucoside, etc.) Etc.), azelaic acid, derivatives thereof or salts thereof (azelaic acid; azelaic acid monoesters such as azelaic acid monoalkyl ester; azelaic acid diesters such as azelaic acid dialkyl ester), L-ascorbic acid, derivatives thereof or the like Salts thereof (L-ascorbic acid; L-ascorbate such as sodium L-ascorbate, magnesium L-ascorbate, potassium L-ascorbate, calcium L-ascorbate; L-ascorbic acid monostearate, L- Ascorbic acid monopalmitate, ascorbic acid monoalkyl or monoalkenyl esters such as L-ascorbic acid monooleate; L-ascorbic acid distearate, L-ascorbic acid dipalmitate, L-ascorbic acid dioleate, etc. L-ascorbic acid trialkyl or trialkenyl esters; L-ascorbic acid tristearate, L-ascorbic acid tripalmitate, L-ascorbic acid trioleate and the like L-ascorbic acid trialkyl or trialkenyl esters; L-ascorbyl sulfate; L-ascorbyl sulfate such as sodium L-ascorbyl sulfate, potassium L-ascorbyl sulfate, magnesium L-ascorbyl sulfate, calcium L-ascorbyl sulfate; L-ascorbyl phosphate, sodium L-ascorbyl phosphate, L-ascorbyl phosphate L-ascorbic acid phosphates such as potassium acid, magnesium L-ascorbyl phosphate, calcium L-ascorbyl phosphate, etc .; ascorbic acid glycosides such as L-ascorbic acid glycoside) Tocopherols (alpha-tocopherol, beta-tocopherol, .gamma.-tocopherol, .delta.-tocopherol and the like), tocotrienols (alpha-tocotrienol, beta-tocotrienol, .gamma.-tocotrienol, .delta.-tocotrienol, etc.), ubiquinones (Coenzyme Q 6 (CoQ 6), coenzyme Q 7 (CoQ 7), coenzyme Q 8 (CoQ 8), coenzyme Q 9 (CoQ 9), coenzyme Q 10 (CoQ 10) or the like), carotenes (carotene, lutein, violaxanthin, Spyri b xanthine , Spheroidene, etc.), pantothenic acid, its derivatives or salts thereof (pantothenic acid; pantothenyl alcohol; pantothenyl ethyl ether; acetyl pantothenyl ethyl ether; benzoyl pantothenyl ethyl ether; Carboethoxy pantothenic acid ethyl ester; pantethein; pantethine; phosphopantethein, etc., flavones (flavones, apigenin, luteolin and glycosides thereof, etc.), isoflavones or derivatives thereof (isoflavones; isoflavone glycosides, etc.), flavanone or Derivatives thereof (naringenin, eriodictyol, naringin, etc.), catechins (catechin, catechin gallate, gallocatechin, etc.), flavonols (kaempferol, quercetin, myricetin and their glycosides), glycyrrhizic acid, its derivatives or Their salts (glycyrrhizic acid; glycyrrhizic acid salts such as dipotassium glycyrrhizinate and monoammonium glycyrrhizinate), glycyrrhetinic acid, its derivatives or their salts (glycyrrhetinic acid; glycyrrhetin) Glycyrrhizic acid alkyl esters such as stearyl acid), kojic acid, derivatives thereof or salts thereof (kojic acid; kojic acid monobutyrate, kojic acid monocaprate, kojic acid monopalmitate, kojic acid monostearate, etc.) Alkyl esters; kojic acid dibutyrate, kojic acid dipalmitate, kojic acid dialkyl esters such as kojic acid distearate, etc.), ellagic acid, its derivatives or salts thereof (ellagic acid; ellagic acid tetramethyl ether, etc.) Ellagic acid ethers; Ellagic acid acyl derivatives such as ellagic acid tetraacetate and ellagic acid tetrabenzoate), glutathione, derivatives thereof or salts thereof (glutathione; S-acylglutathiones such as S-lactoylglutathione; N , S-Geo Tanoylglutathione distearyl, N, S-diacylglutathione diesters such as N, S-dipalmitoylglutathione dicetyl), tranexamic acid or a salt thereof, resorcinol or a derivative thereof (resorcinol; 4-n-butylresorcinol, 4- Alkylated resorcinols such as isoamylresorcinol, 4-cyclohexylresorcinol, 5-methylresorcinol; halogenated resorcinols such as 4-chlororesorcinol, 4-bromoresorcinol, etc.), glycogen, yokuinin or an extract thereof, hamamelis or an extract thereof, yukinoshita Or extract thereof, ginkgo or extract thereof, tea or extract thereof, itadori or extract thereof, melissa or extract thereof, thyme or extract thereof, Chinese mugwort or extract thereof, Achillea millet or its extract, Hypericum or its extract, Hypericum or its extract, Peonies or its extract, Button or its extract, Spanish licorice or its extract, Licorice or its extract, Mulberry or its extract , Mugwa or an extract thereof, shimuwa or an extract thereof, clara or an extract thereof, walnut or an extract thereof, Herayahaz or an extract thereof, scallop or an extract thereof, cypress or an extract thereof, fushitsunagi or an extract thereof, Or an extract thereof, a dull or an extract thereof, a willow moku or a extract thereof, an ezonomemok or an extract thereof, a fusjimok or an extract thereof, a shimozuku or an extract thereof, a moss or an extract thereof, a moss or an extract thereof, Lavender or its extract, Ouren or its extract, pearl barley or its extract, sardine or its extract, American sardine or its extract, passion flower or its extract, Kudamonotokei or its extract, water lemon or its extract, Passiflora or its extract Product, moon leaf west lotus or extract thereof, snake king or extract thereof, goblet west lotus or extract thereof, wild pansy or extract thereof, iois violet or extract thereof, violet or extract thereof, cosme Or an extract thereof, a violet violet or an extract thereof, a violet violet or an extract thereof, a tsukusu violet or an extract thereof, a moss violet or an extract thereof, an Ezonotachibo violet or an extract thereof, a Nepal violet or an extract thereof, a white violet or an extract thereof , Malvake violet or extract thereof, fuchsia or extract thereof Tachitsubosum or its extract, ground grass or its extract, Sumiresaicin or its extract, Tsubosumire or its extract, Wei Sen or its extract, Tessen or its extract, Kazaguruma or its extract, Ginseng or its extract Product, Tochu or its extract, Togeminomasaki or its extract, Ribana or its extract, Asparagus or its extract, Ibukitorano or its extract, Pea or its extract, Age or its extract, Ogon or its Extract, Ononis or extract thereof, raspberry or extract thereof, Kujin or extract thereof, Kaiketo or extract thereof, gokahi or extract thereof, Saisin or extract thereof, Hawthorn or extract thereof, Sunpens or extract thereof , Shirayuri or its extract, Sempukuka or its extract, Soha Japanese cypress or its extract, soybean or its extract, tea or its extract, Japanese persimmon extract, molasses or its extract, beechlen or its extract, beech tree or its extract, grape seed or its extract, flow demanita Or an extract thereof, hops or an extract thereof, mica or an extract thereof, mokka or an extract thereof, Rakan fruit or an extract thereof, aloe or an extract thereof, Altea or an extract thereof, Arnica or an extract thereof, Ashitaba or an object thereof Extract, Ginseng or its extract, nettle or its extract, Turmeric or its extract, Duck or its extract, Chamomile or its extract, Kingfish or its extract, Watercres or its extract, Comfrey or its extract , Salvia or extract thereof, sicon or extract thereof, perilla or extract thereof, birch or extract thereof Extract, Toki-Senka or its extract, Elderberry or its extract, Panax or its extract, Mukuroji or its extract, Astragalus or its extract, Artemisia or its extract, Eucalyptus or its extract, Neubara or its extract , Ginkgo or its extract, Yashajits or its extract, Dikoppi or its extract, Micromelum minutum or its extract, Micromelum pubescens or its extract, Bakuji or its extract, Examples include, but are not limited to, the above-described ones, such as bouca or extract thereof, sparrow cucumber or extract thereof, raspberry or extract thereof, oyster or extract thereof, and placenta extract. Only one of these components may be blended, or two or more may be blended in combination. Components other than the well-known “component showing whitening effect and component enhancing whitening effect” may be further added to the whitening agent and preventive and / or therapeutic agent for pigmentation disease of the present invention.
本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤は、経口的又は非経口的に投与（服用）することができ、投与に際しては、セトラキサート又はその塩に、適当な製剤添加物を加え製剤化することもできる。経口的に投与できる製剤（経口投与製剤）の剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤（細粒を含む）、顆粒剤、トローチ剤等の固形製剤、液剤（シロップ剤を含む）ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、非経口的に投与できる製剤（非経口投与製剤）の剤形としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができる。本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤は、剤形として経口投与製剤であることが好ましい。また、本発明にかかるセトラキサート又はその塩は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤等の化粧料組成物に配合することもできる。 The whitening agent and the preventive and / or therapeutic agent for pigmentation of the present invention can be orally or parenterally administered (taken), and upon administration, an appropriate formulation additive is added to cetraxate or a salt thereof. In addition, it can be formulated. Examples of dosage forms of orally administrable preparations (oral administration preparations) include solid preparations such as tablets, capsules, powders (including fine granules), granules, lozenges, liquid preparations (including syrup preparations), etc. The dosage form can be mentioned. In addition, dosage forms of preparations that can be administered parenterally (parenteral preparations) include extracts, plasters, spirits, suppositories, suspensions, tinctures, ointments, poultices, liniments, lotions. And dosage forms such as agents, aerosols, eye drops and injections. The whitening agent and the preventive and / or therapeutic agent for pigmentation of the present invention are preferably a preparation for oral administration as a dosage form. Moreover, the cetraxate or its salt concerning this invention can also be mix | blended with cosmetics compositions, such as a lotion, a cream, a lotion, an emulsion, a foaming agent, a foundation, a pack agent, and a skin cleansing agent.
製剤化は、公知の製造技術により行なうことができる。製剤化にあたり、製剤中に加えられる製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができる。これらの製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。例えば、本発明にかかる美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤の剤形が錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができる。また、剤形が散剤又はカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として使用することができる。 Formulation can be performed by a known production technique. In formulation, formulation additives added to the formulation include excipients, binders, disintegrants, lubricants, fluidizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, moisturizing (wetting) agents, Preservatives, solvents, solubilizers, preservatives, corrigents, sweeteners, dyes, fragrances, propellants and the like can be mentioned. These formulation additives may be appropriately selected within a range not impairing the effects of the present invention, and an appropriate amount may be added. For example, when the dosage form of the whitening agent or pigmentation prevention and / or treatment agent according to the present invention is a tablet, magnesium aluminate metasilicate or magnesium oxide is stabilized using lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient. As the agent, hydroxypropylcellulose or the like can be used as a coating agent, and magnesium stearate or the like can be used as a lubricant. In addition, when the dosage form is a powder or capsule, lactose or purified sucrose is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, hydroxypropyl cellulose, etc. Can be used as a binder.
本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤は、服用者の性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等により、適宜検討を行ない、適当な投与（服用）量を決めればよい。例えば内服で、セトラキサート又はその塩がセトラキサート塩酸塩の場合、このものの１回投与量は、通常、５０ｍｇ〜８００ｍｇであり、１００ｍｇ〜４００ｍｇが好ましく、これを１日に１〜４回投与すればよい。本発明の美白剤、色素沈着症の予防及び／又は治療剤の剤形が、経口固形製剤で、セトラキサート又はその塩がセトラキサート塩酸塩の場合には、１回投与量中に含有されるセトラキサート塩酸塩の含有量は、通常、５０ｍｇ〜８００ｍｇであり、１００ｍｇ〜４００ｍｇが好ましい。 The whitening agent and the pigmentation prevention and / or treatment agent of the present invention should be appropriately examined according to the sex, age, symptoms, administration (medication) method, frequency of administration (medication), administration (medication) time, etc. It is only necessary to determine the appropriate dose. For example, in the case of internal use, when cetraxate or a salt thereof is cetraxate hydrochloride, the single dose of this is usually 50 mg to 800 mg, preferably 100 mg to 400 mg, and this may be administered 1 to 4 times a day. . When the dosage form of the whitening agent, the prevention and / or treatment agent for pigmentation of the present invention is an oral solid preparation and cetraxate or a salt thereof is cetraxate hydrochloride, cetraxate hydrochloride contained in a single dose The salt content is usually 50 mg to 800 mg, preferably 100 mg to 400 mg.
以下に、試験例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（試験例１）色素沈着抑制効果
１．試験方法
１．１ 紫外線（ＵＶＢ）照射時間の検討
６週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）を２匹用いて、紫外線（ＵＶＢ）照射時間を検討した。すなわち、１匹のモルモットを腹位に固定し、背部正中線をはさんで左右対称に、２ｃｍ×２ｃｍの正方形の紫外線照射部位を各３箇所の計６箇所設けた。紫外線照射部位以外を遮光し、ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝社製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）照射を行った。照射時間は８、１０、１２、１４、１６、１８分とし、翌日照射部位の皮膚反応（紅斑の有無および程度）を観察した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(Test Example 1) Pigmentation inhibitory effect Test Method 1.1 Examination of Ultraviolet (UVB) Irradiation Time Using two 6-week-old female Kwl: A-1 brown guinea pigs (SPF), the ultraviolet (UVB) irradiation time was examined. That is, one guinea pig was fixed in the abdominal position, and 6 squares of 2 cm × 2 cm square ultraviolet irradiation sites were provided in total symmetrically across the back midline. Light was shielded from areas other than the ultraviolet irradiation region, and ultraviolet (UVB) irradiation was performed from a distance of 40 cm using five SE lamps (wavelength 250 to 350 nm, FL20S · E, manufactured by Toshiba Corporation). The irradiation time was 8, 10, 12, 14, 16, 18 minutes, and the skin reaction (presence / absence and degree of erythema) of the irradiated site was observed the next day.
次に他の１匹のモルモットを用いて、皮膚反応がみられた最小時間と皮膚反応がみられなかった最大時間の間をさらに１５秒間隔に照射時間を設定し、先と同様にして、８箇所の照射部位を設けた後、皮膚反応を観察して、本試験での紫外線（ＵＶＢ）照射時間を１２分３０秒間に定めた。
１．２ 試験検体
下記投与量になるように注射用水に溶解し、試験検体を調製した。
検体（１）：対照（無添加）
検体（２）：セトラキサート塩酸塩（第一製薬社製） ７５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
１．３ 紫外線照射
６週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）４匹を１群にわけ検討した。すなわち、紫外線照射日（試験検体投与開始日、２日目および４日目：紫外線照射回数計３回）に、固定板を用いてモルモットを腹位に固定した。モルモット背部正中線をはさんで左右どちらかの２ｃｍ×２ｃｍの正方形１箇所を紫外線照射部位とし、紫外線照射部位以外は遮光した。ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝社製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）を１２分３０秒間照射した。試験検体は、試験期間（２８日間）中、１日２回経口投与した。なお、試験検体の投与は、紫外線照射日では紫外線照射後に、色素沈着の判定日は判定後に行った。
１．４ 色素沈着の判定
試験検体投与開始日の検体投与前（紫外線照射前）、投与開始後１４日、２１日、２８日に、照射部位を色彩色差計（ＣＲ−３００、ミノルタ社製）を用いてＬ値（明度）を測定し、ΔＬ値（観察日のＬ値−紫外線照射前のＬ値）を求めた。ΔＬ値が大きいほど、効果が高いことを示す。
２． 試験結果
表１にセトラキサート塩酸塩を投与した場合におけるΔＬ値を示す。
表１
表１から明らかなように、セトラキサート塩酸塩投与群（検体２）は、対照群（検体１）と比較して有意な色素沈着抑制作用を示した。すなわち、セトラキサート塩酸塩は、優れた美白作用を有することがわかった。
Next, using another guinea pig, the irradiation time was set at 15 second intervals between the minimum time when the skin reaction was observed and the maximum time when the skin reaction was not observed. After providing eight irradiation sites, the skin reaction was observed, and the ultraviolet (UVB) irradiation time in this test was set to 12 minutes and 30 seconds.
1.2 Test sample A test sample was prepared by dissolving in water for injection so that the following dosage was obtained.
Sample (1): Control (no addition)
Specimen (2): Setraxate hydrochloride (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) 750 mg / kg / day
1.3 Ultraviolet irradiation Four 6-week-old female Kwl: A-1 brown guinea pigs (SPF) were examined in one group. That is, the guinea pig was fixed in the abdominal position using a fixing plate on the ultraviolet irradiation day (the test sample administration start date, the second and fourth days: the total number of times of ultraviolet irradiation was three times). One square 2 cm × 2 cm square on either side of the guinea pig back midline was used as an ultraviolet irradiation site, and other than the ultraviolet irradiation site was shielded from light. Ultraviolet rays (UVB) were irradiated for 12 minutes and 30 seconds from a distance of 40 cm using five SE lamps (wavelength: 250 to 350 nm, FL20S · E, manufactured by Toshiba). The test specimen was orally administered twice a day during the test period (28 days). The test specimen was administered after the ultraviolet irradiation on the ultraviolet irradiation day, and after the determination on the pigmentation determination day.
1.4 Determination of Pigmentation Before the sample administration (before ultraviolet irradiation) on the test sample administration start day, and on the 14th, 21st and 28th days after the start of the administration, the irradiation site was measured with a color difference meter (CR-300, manufactured by Minolta). Was used to measure the L value (lightness), and the ΔL value (L value on observation day-L value before ultraviolet irradiation) was determined. The larger the ΔL value, the higher the effect.
2. Test results Table 1 shows the ΔL values when cetraxate hydrochloride was administered.
Table 1
As is clear from Table 1, the group treated with cetraxate hydrochloride (Sample 2) showed a significant pigmentation inhibitory effect compared to the control group (Sample 1). That is, it was found that cetraxate hydrochloride has an excellent whitening effect.
（試験例２）メラノサイト増殖抑制効果
１．１ 試験方法
試験に使用した動物はＤＢＡ／２Ｎ系マウスであり、マウスの背部からＳＥランプによる紫外線（ＵＶＢ）を１日１回１５分間、１８日間照射を繰り返した。
(Test Example 2) Melanocyte Growth Inhibitory Effect 1.1 Test Method The animal used in the test was a DBA / 2N mouse, and ultraviolet rays (UVB) from an SE lamp were irradiated from the back of the mouse once a day for 15 minutes for 18 days. Was repeated.
試験検体はセトラキサート塩酸塩およびトラネキサム酸で、投与量はいずれも１５０ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙの混合液で、投与回数は１日２回、試験期間（１８日間）中経口投与した。
１．２ メラノサイト数の観察
紫外線誘発によるメラノサイト増殖活性化抑制効果を検討した。
The test specimens were cetraxate hydrochloride and tranexamic acid, both of which were mixed at a dose of 150 mg / Kg / day, and were orally administered twice a day for the test period (18 days).
1.2 Observation of the number of melanocytes The effect of inhibiting the proliferation of melanocytes by UV irradiation was examined.
評価は、最終照射翌日に耳介を摘出し、常法に従い、ＤＯＰＡ染色による標本を作製し、１ｍｍ２当たりのメラノサイト数を測定し、無処置群のメラノサイト数と比較し、抑制率を次式により求めた。 Evaluation is performed on the day after the final irradiation, the auricles are extracted, a DOPA-stained sample is prepared according to a conventional method, the number of melanocytes per mm 2 is measured, and compared with the number of melanocytes in the untreated group. Determined by
メラノサイト抑制率（％）＝（１−被験物質投与群／無処置群）×１００
・ 試験結果
表２にセトラキサート塩酸塩およびトラネキサム酸を投与した場合におけるメラノサイト抑制率を示す。
表２
試験検体（ｍｇ／Ｋｇ） メラノサイト抑制率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――
セトラキサート塩酸塩（１５０） ３５．１
トラネキサム酸（１５０） ３６．３
――――――――――――――――――――――――――――――
いずれの試験検体も優れたメラノサイト数の減少効果（メラノサイト増殖活性化抑制効果）がみられた。また、セトラキサート塩酸塩１５０ｍｇ／ｋｇを投与したときの効果は、その代謝物であるトラネキサム酸を１５０ｍｇ／ｋｇを投与した場合の効果と同等であった。
Melanocyte inhibition rate (%) = (1-test substance administration group / no treatment group) × 100
Test results Table 2 shows the melanocyte inhibition rate when cetraxate hydrochloride and tranexamic acid were administered.
Table 2
Test specimen (mg / Kg) Melanocyte inhibition rate (%)
――――――――――――――――――――――――――――――
Setraxate hydrochloride (150) 35.1
Tranexamic acid (150) 36.3
――――――――――――――――――――――――――――――
All of the test specimens showed an excellent effect of reducing the number of melanocytes (inhibition of melanocyte proliferation activation). Moreover, the effect when cetraxate hydrochloride 150 mg / kg was administered was equivalent to the effect when 150 mg / kg of its metabolite, tranexamic acid, was administered.
セトラキサート塩酸塩の効果が、その代謝物であるトラネキサム酸のみによるものであれば、メラノサイト抑制率はセトラキサート塩酸塩の方が低くなる。その理由として、トラネキサム酸を１５０ｍｇ／Ｋｇ投与した場合と同等の効果を得るためには、セトラキサートはその約１．６倍（Katagiri, et al., Journal of Health Science, Vol.51 No.2 2005 p.258）の２４０ｍｇ／Ｋｇの投与が必要とされるからである。従って、表２の結果から、セトラキサート塩酸塩の美白作用は、代謝物であるトラネキサム酸の作用のみによるものではなく、セトラキサート塩酸塩自体が、優れた美白作用を有することがわかった。 If the effect of cetraxate hydrochloride is solely due to its metabolite tranexamic acid, the melanocyte inhibition rate is lower with cetraxate hydrochloride. The reason is that in order to obtain the same effect as that obtained when 150 mg / Kg of tranexamic acid was administered, cetraxate was about 1.6 times as much (Katagiri, et al., Journal of Health Science, Vol. 51 No. 2 2005). This is because the administration of 240 mg / Kg of p.258) is required. Therefore, from the results in Table 2, it was found that the whitening action of cetraxate hydrochloride was not only due to the action of the metabolite tranexamic acid, but cetraxate hydrochloride itself had an excellent whitening action.
（製剤例）
１． 錠剤
１．１ 成分
１錠中 （ｍｇ）
セトラキサート塩酸塩 ２００
乳糖 １２０
ステアリン酸マグネシウム ５
トウモロコシデンプン ５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
１．２ 製法
上記の成分及び分量をとり、第１４改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
(Formulation example)
1. Tablet 1.1 In 1 tablet (mg)
Setraxate hydrochloride 200
Lactose 120
Magnesium stearate 5
Corn starch 50
Low-substituted hydroxypropylcellulose Appropriate amount 1.2 Production method The above ingredients and amounts were taken, and tablets were produced according to the section of “14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules“ Tablets ”.
２． 細粒剤
２．１ 成分
１包中 （ｍｇ）
セトラキサート塩酸塩 ２００
結晶セルロース ８０
アスパルテーム １０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
２．２製法
上記の成分及び分量をとり、第１４改正日本薬局方製剤総則「散剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
2. Fine granules 2.1 Ingredient 1 package (mg)
Setraxate hydrochloride 200
Crystalline cellulose 80
Aspartame 10
Low-substituted hydroxypropyl cellulose Appropriate amount 2.2 Production method The above ingredients and amounts were taken, and a fine granule was produced according to the section of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Powder”.
３． カプセル剤
３．１ 成分
１〜２カプセル中 （ｍｇ）
セトラキサート塩酸塩 ２００
ステアリン酸マグネシウム ３
トウモロコシデンプン ４０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量
３．２ 製法
上記の成分及び分量をとり、第１４改正日本薬局方製剤総則「散剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造した。
3. Capsule 3.1 In ingredient 1-2 capsule (mg)
Setraxate hydrochloride 200
Magnesium stearate 3
Corn starch 40
Hydroxypropylcellulose Appropriate amount 3.2 Manufacturing method Take the above ingredients and quantities, and manufacture fine granules according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules “Powder”, then fill into capsules to produce hard capsules did.
本発明にかかるセトラキサート又はその塩は、優れた色素沈着抑制作用を有するので、シミ、そばかす、日やけ、皮膚の炎症や刺激による黒ずみ、ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症の予防及び／又は治療剤、又は美白剤として有用である。
Since the cetraxate or a salt thereof according to the present invention has an excellent pigmentation inhibitory action, pigmentation such as spots, freckles, sunburn, darkening due to skin irritation and irritation, skin melanosis due to drugs such as steroids, etc. It is useful as an agent for preventing and / or treating pigmentation caused by a disease or the like, or a whitening agent.
Claims (6)
6. The preventive and / or therapeutic agent for pigmentation according to claim 4 or 5, wherein the dosage form is a preparation for oral administration.
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