JP2007538009A5

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Publication number: JP2007538009A5
Application number: JP2007511527A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-03
Publication date: 2008-06-19

Claims

被験者の脂肪やグルコース、コレステロールの代謝を調節するための製剤として使用する薬剤の製造のための、ホスホリパーゼ-A₂ IB阻害薬の使用であって、ここでこのホスホリパーゼ-A₂ IB阻害薬は、五員環と六員環を融合した部分を有する置換有機化合物またはその塩を含む、使用。
被験者の疾患 (体重関連疾患、インスリン関連疾患、コレステロール関連疾患、およびこれらの組合せから選択される)を治療するための製剤として使用する薬剤の製造のための、ホスホリパーゼA ₂ IB阻害薬の使用であって、ホスホリパーゼA₂IB阻害薬は五員環と六員環を融合した部分を有する置換有機化合物またはその塩から成る、使用。
食べられる食品とホスホリパーゼ-A₂ IB阻害薬とを含む食品組成で、このホスホリパーゼA₂ IB阻害薬は、五員環と六員環を融合した部分を有する置換有機化合物またはその塩から成る。
疾患が、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびこれらの組合せのうちいずれかである場合の、請求項２の発明。
ホスホリパーゼ-A₂ IB阻害薬が、1つまたは複数のヘテロ原子を含む五員環と六員環を融合したもので、このヘテロ原子は、この五員環または六員環の環構造内、または五員環と六員環それぞれの環構造内にある、請求項1〜４のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、次の化学式に示される化合物、またはその塩から成る、請求項1〜５のいずれかの発明：

ここでこの、五員環と六員環が融合したコア構造は飽和でも不飽和でもよく、R₁〜R₇ は次の群から独立して選択することができる：水素、酸素、イオウ、リン、アミン基、ハロゲン基、水酸基(−OH)、チオール基 (−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、アルケニル基、炭素環基、複素環基、アシルアミノ基、オキシミル基、ヒドラジル基、置換された置換基、およびこれらの組合せ。
R₁〜R₇のうち独立して選択される2つの隣り合う置換基間に別の環をもつことができ、この追加環は五員環、六員環、七員環のいずれかを独立に選び、また炭素環、複素環、あるいはこの組合せにすることができる、請求項６の発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、インドール化合物、またはその塩から成る、請求項1〜５のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、次の式から選択されるインドール化合物、またはその塩から成る、請求項1〜４のいずれかの発明：

ここで、それぞれの化学式について、R₁〜R₇ は次の基の中から独立に選択される：水素、酸素、イオウ、リン、アミン基、ハロゲン基、水酸基(−OH)、チオール基(−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、アルケニル基、炭素環基、複素環基、アシルアミノ基、オキシミル基、ヒドラジル基、置換された置換基、およびこれらの組合せ。
それぞれの化学式について、R₁〜R₇ のうち独立して選択される2つの隣り合う置換基間に別の環をもつことができ、この追加環は五員環、六員環、七員環のいずれかを独立に選び、また炭素環、複素環、あるいはこの組合せにすることができる、請求項９の発明。
次の条件を満たす、請求項6、7、9、または10のいずれかの発明：
R₁は水素、酸素、イオウ、アミン基、ハロゲン基、水酸基 (−OH)、チオール基(−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、アルケニル基、炭素環基、複素環基、置換された置換基の中から選択される；
R₂は水素、酸素、ハロゲン基、カルボニル基、アルキル基、アルケニル基、炭素環基、置換された置換基の中から選択される；
R₃は水素、酸素、イオウ、アミン基、水酸基 (−OH)、チオール基(−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、複素環基、アシルアミノ基、オキシミル基、ヒドラジル基、置換された置換基の中から選択される；
R₄とR₅はそれぞれ独立に、水素、酸素、イオウ、リン、アミン基、水酸基(−OH)、チオール基(−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、アルケニル基、複素環基、アシルアミノ基、オキシミル基、ヒドラジル基、置換された置換基の中から選択される；
R₆は水素、酸素、アミン基、ハロゲン基、水酸基 (−OH)、酸基、アルキル基、炭素環基、アシルアミノ基、置換された置換基の中から選択される；
R₇は水素、ハロゲン基、チオール基 (−SH)、カルボニル基、酸基、アルキル基、アルケニル基、炭素環基、置換された置換基の中から選択される。
R₁がアルキル基、炭素環基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜11のいずれかの発明。
R₂がハロゲン基、アルキル基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜12のいずれかの発明。
R₃がカルボニル基、アシルアミノ基、オキシミル基、ヒドラジル基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜13のいずれかの発明。
R₄とR₅がそれぞれ独立に、酸素、水酸基 (−OH)、酸基、アルキル基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜14のいずれかの発明。
R₆がアミン基、酸基、アルキル基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜15のいずれかの発明。
R₇が炭素環基、置換された置換基のいずれかである、請求項6、7、9〜16のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、次の化学式に示される化合物である、請求項1〜４のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、投与後または飲食後に、消化器官管腔内に集中して留まる、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、消化器官管腔内にある分泌ホスホリパーゼA₂ IBのカルシウム依存性の活性を阻害する、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が、膵臓分泌ホスホリパーゼA₂ IBの活性を阻害する、前述の請求項のいずれかの発明。
疾患が肥満である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患がインスリン抵抗性である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患がグルコース不耐性である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が高コレステロール血症である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が高トリグリセリド血症である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が2型糖尿病である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が、肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐性のうち2つ以上である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が肥満と2型糖尿病である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
疾患が代謝症候群である場合の、請求項２およびそれに従属する請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬が経口投与される場合の、請求項1、2およびそれらに従属する請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂ IB阻害薬の効果的な用量が、ホスホリパーゼA₂ IB活性の少なくとも約30%を阻害するのに足る、前述の請求項のいずれかの発明。
被験動物がヒトである、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂阻害薬が、リパーゼを基本的に阻害しない、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼA₂阻害薬が、ホスホリパーゼBを基本的に阻害しない、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼ阻害薬が、ホスホリパーゼA₂ の活性を阻害するけれども、リン脂質の代謝活性を有する他の消化器官ホスホリパーゼは基本的に阻害しない、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼ阻害薬が、ホスホリパーゼA₂ の活性を阻害するけれども、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンの異化活性を有する他の消化器官ホスホリパーゼは基本的に阻害しない、前述の請求項のいずれかの発明。
ホスホリパーゼ阻害薬が、ホスホリパーゼA₂ の活性を阻害するけれども、消化器官粘膜細胞に結合した他のホスホリパーゼは基本的に阻害しない、前述の請求項のいずれかの発明。