JP2007537153A - 細胞外基質蓄積の治療または防止 - Google Patents

Abstract

被験者の体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法は、そのような治療を必要とする被験者に、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ、その保存性変異体を含むペプチド剤、または組織におけるＬＫＫＴＥＴペプチドもしくはその保存性変異体の生成を刺激するペプチド剤を含む組成物を有効量投与するステップを含む。

Description

発明の背景
関連出願との相互参照
本願は、２００４年３月５日に出願された米国仮出願第６０／５４９，９１１号の利益を主張する。

発明の分野
この発明は、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療または防止する分野に関する。

背景技術の説明
体内組織、および心筋血管ならびに冠状血管を含む血管におけるプラークおよび細胞外基質の蓄積は、深刻で命を脅かす問題であり得る。そのような蓄積は、組織損傷、凝固異常、血管閉塞、不良または異常、および他の原因ならびに事象によるものであり得るが、それらに限定されない。所定の時間枠内において与えられると、そのようなプラークまたは閉塞を、しばしばほんの一時的ではあるものの減少させる、または排除する役割を果たし得る化合物、装置および処置は多くある。これらは、血管形成術、ステントなどの機械的装置、医薬品、および食事変更を含む。残念ながら、多くの場合、プラークおよび細胞外基質分子の閉塞性蓄積は、そのような処置の後でも続く（再狭窄）。

体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法に対する要望が、当該技術分野において残存している。

発明の概要
一局面によれば、被験者の体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法は、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を抑制するよう、そのような治療を必要とする被験者に、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ、その保存性変異体を含むペプチド剤、または前記組織におけるＬＫＫＴＥＴペプチドもしくはその保存性変異体の生成を刺激する刺激剤を含む組成物を有効量投与するステップを含む。

発明の詳細な説明
どの特定の理論にも見つけられることなく、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴまたはその保存性変異体を含む、チモシンベータ４（Ｔβ４、Ｔβ₄またはＴＢ４）などのアクチン隔離ペプチド、およびアクチン隔離ペプチドまたはペプチド断片を含む他の薬剤は、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積の反転または防止を促進する。

チモシンベータ４は最初、生体外での内皮細胞移動および分化の最中に上方制御されるタンパク質として識別された。チモシンベータ４は元々、胸腺から分離されたものであり、さまざまな組織において識別された４３アミノ酸、４．９ｋＤａ遍在性ポリペプチドである。内皮細胞分化および移動、Ｔ細胞分化、アクチン隔離、血管新生および創傷治癒における役割を含むいくつかの役割が、このタンパク質に帰されている。

この発明はまた、脳または神経組織などの体内組織における細胞外基質蓄積（たとえばプラーク蓄積）を治療し、防止し、抑制し、または減少させるためにも利用されてもよい。

いくつかのげっ歯類モデルにおいてＴβ４が血管形成を誘発し、炎症を抑えることができことが、すでに証明されている。Ｔβ４はまた、アクチンの重合を隔離して制御する。また、創傷の後でコラーゲン合成および他の細胞外基質分子を刺激する場合がある。しかしながら、冠状血管、および心臓弁や心中隔などの周囲組織の閉塞および再狭窄といった、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療する際に、そのような特性が有益である場合がある、という公知の指摘はまだない。血管形成を誘発し、炎症を抑え、アクチンを脱重合する能力は、ヒトの再狭窄および同様の兆候を治療する際に有用である。

アクチン結合モチーフおよびアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴを含むＴβ４および他のアクチン隔離ペプチドは、走化性内皮細胞を制御する。また、創傷治癒を加速させて、多数の主な炎症性サイトカイン（たとえばＩＬ−１Ｂα、ＩＬ−１８）およびケモカイン（たとえばＭＩＰ１−α₁、ＭＩＰ−１βおよびＭＩＰ２）を調節することができる。

内皮細胞が毛細血管へと分化するにつれて、または何らかの組織損傷に続いて、Ｔβ４のための遺伝子がオンになり、細胞および周囲組織内でＴβ４ｍＲＮＡおよびＴβ４のレベルが高くなる。Ｔβ４は治癒を加速させる。また、フィブリン、およびコラーゲンなどの他の細胞外分子に共有結合され得る。アミノ酸モチーフＬＫＫＴＥＴを含むＴβ４、Ｔβ４類似体、および他のアクチン隔離分子は、ステントに共有結合されると、および／または、血管形成術の前、最中および／または後に投与されると、再狭窄および狭窄を防止し、または反転させることができる。ＬＫＫＴＥＴモチーフを含むＴβ４および他のペプチドはまた、内皮細胞のための走化性因子および血管形成因子としても作用する。このため、冠状血管および周囲組織におけるプラークの蓄積を防止し、または減少させることができる。

慢性の創傷における、およびステントを利用する際の顕著な一問題は、損傷した組織における有り余る炎症性サイトカインの生成である。多数の主なサイトカインおよびケモカインを下方制御し、通常の動物および免疫抑制された動物において創傷治癒の過程を加速させるＴβ４の能力は、炎症、炎症性中間物質および白血球浸潤が関与してきた再狭窄を抑制することができる。目への損傷に関し、Ｔβ４が、多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤の著しい減少と、多数の炎症性サイトカインの明らかな減少とをもたらすことが既に実証されている。

この発明は、ステント植込術または血管形成術の後でそのような治療を必要とする被験者に起り得る生理学的損傷、炎症、コレステロール、または他の要因による、冠状血管および周囲組織、心臓弁ならびに心中隔におけるプラークの蓄積を、ここで述べるようなペプチド剤または刺激剤を治療上有効な量適用することによって防止し、治癒し、または減少させるための方法を提供する。

この発明は、ここで述べるようなペプチド剤または刺激剤を、狭窄または再狭窄を防止するために使用されるステントまたは他の医療装置もしくは分子に共有結合させるかまたは他の態様で結合させることを含む。

この発明は、狭窄または再狭窄を防止する冠状動脈バイパス手術の後で、ここで述べるようなペプチド剤または刺激剤を、フィブリン接着剤または同様の化合物といった生理学
的に受入れ可能な接着剤に共有結合させるかまたは他の態様で結合させることを含む。

この発明は、狭窄または再狭窄を防止する、または減少させる治療の経過中に、ここで述べるようなペプチド剤または刺激剤を治療上有効な量、定期的に部位に適用することを含む。

この発明は、狭窄または再狭窄を防止する血管形成術の前、最中および／または後に、ここで述べるようなペプチド剤または刺激剤を投与することを含む。

血管を通る血流の増加に影響を与えるために利用されてもよい装置および処置は、動脈ステント、静脈ステント、心臓カテーテル法、頚動脈ステント、大動脈ステント、肺ステント、血管形成術、心臓および／または他のバイパス手術および／または脳手術を含むが、それらに限定されない。ＬＫＫＴＥＴペプチドは、そのような装置および／または処置の１つ以上の利用の前、最中および／または後に投与可能である。

一実施形態によれば、この発明は、被験者の体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法であって、そのような治療を必要とする被験者に、ペプチド剤を含む組成物を有効量投与するステップを含み、ペプチド剤は、細胞外基質蓄積抑制作用を有するアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴまたはその保存性変異体を含むポリペプチドであってもよく、好ましくは、チモシンβ４、および／または、ＫＬＫＫＴＥＴ、ＬＫＫＴＥＴＱ、酸化Ｔβ４、Ｔβ４スルホキシド、Ｔβ４のＮ末端変異体、Ｔβ４のＣ末端変異体ならびにＴβ４の作動体または拮抗体を含むＴβ４アイソホーム、類似体または誘導体である。

この発明に従って使用され得る組成物は、細胞外基質蓄積抑制作用を有するアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴまたはその保存性変異体を含むか本質的にそれからなるチモシンβ４（Ｔβ４）などのペプチド剤、および／または、酸化Ｔβ４、Ｔβ４スルホキシド、Ｔβ４のＮ末端変異体、Ｔβ４のＣ末端変異体ならびにＴβ４の拮抗体を含むＴβ４アイソホーム、類似体または誘導体などのＴβ４以外のペプチド剤を含む。ここに引用により援用される国際出願連続番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／１７２８２は、この発明で利用され得るアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴおよびその保存性変異体と同様にこの発明に従って有用であり得るＴβ４のアイソホームを開示している。ここに引用により援用される国際出願連続番号ＰＣＴ／ＧＢ９９／００８３３（ＷＯ９９／４９８８３）は、この発明に従って利用され得る酸化チモシンβ４を開示している。この発明を主としてＴβ４およびＴβ４アイソホームに関して以下に説明するが、以下の説明は、細胞外基質蓄積抑制作用を有するアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ、ＬＫＫＴＥＴを含むかまたは本質的にＬＫＫＴＥＴからなるペプチドおよび断片、その保存性変異体、および／または、酸化Ｔβ４、Ｔβ４スルホキシド、Ｔβ４のＮ末端変異体、Ｔβ４のＣ末端変異体ならびにＴβ４の拮抗体を含むＴβ４アイソホーム、類似体または誘導体に等しく適用可能であるよう意図されている、ということが理解されるべきである。

一実施形態では、この発明は、ここで述べるようなペプチド剤を含む有効量の組成物に組織を接触させることにより、被験者の体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法を提供する。非限定的な例として、組織は、被験者の心臓弁および／または心中隔などの心臓組織、ならびに心筋血管および冠状血管などの血管から選択されてもよい。接触は直接的または全身的であってもよい。直接投与の例は、たとえば、組織、または組織と接触するステントもしくは他の装置を、ここで述べるようなペプチド剤を含む基質、接着剤、溶液、ローション、膏薬、ゲル、クリーム、ペースト、スプレー、懸濁液、分散液、ヒドロゲル、軟膏、または油と接触させることを含む。全身的投与は、たとえば、注射用の水といった医薬的に受
入れ可能な担体にここで述べるようなペプチド剤を含む組成物の吸入、および／または、静脈内、腹腔内および／または筋肉内注射を含む。

ここで述べるような、この発明で使用されるペプチド剤は、有効量投与されてもよい。たとえば、ここで述べるようなペプチド剤は、約０．０００１〜１，０００，０００マイクログラムの範囲内の服用量、好ましくは約０．０１〜５，０００マイクログラムの範囲内の量、より好ましくは約０．１〜５０マイクログラム、最も好ましくは約１〜３０マイクログラムの範囲内の服用量で投与されてもよい。

特定の好ましい一実施形態によれば、ここで述べるようなペプチド剤は、約０．１マイクログラム〜前記被験者の体重（ＢＷ）１ｋｇ当たり約１０ｍｇの範囲内の服用量で投与される。一実施形態によれば、ここで述べるようなペプチド剤は、前記被験者の体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇの服用量で静脈内に投与される。

この発明に従った組成物は単一の投与として毎日、隔日、隔週、隔月などに、投与日当たり１回または多数回の適用、たとえば投与日ごとに２、３、４回以上の適用で投与可能である。

多くのＴβ４アイソホームが既に識別されており、公知のＴβ４のアミノ酸配列への約７０％、または約７５％、もしくは約８０％以上の相同性を有している。そのようなアイソホームは、たとえば、Ｔβ４^ala、Ｔβ９、Ｔβ１０、Ｔβ１１、Ｔβ１２、Ｔβ１３、Ｔβ１４およびＴβ１５を含む。Ｔβ４と同様、Ｔβ１０およびＴβ１５アイソホームはアクチンを隔離することが既に証明されている。Ｔβ４、Ｔβ１０およびＴβ１５は、これらの他のアイソホームと同様、アクチン隔離または結合の仲介に関与していると思われるアミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴを共有している。Ｔβ４はアクチン重合を調節する（たとえばβチモシンは、自由なＧアクチンを隔離することによってＦアクチンを脱重合すると思われる）。アクチン重合を調節するＴβ４の能力は、ＬＫＫＴＥＴ配列を介してアクチンに結合する、またはアクチンを隔離するその能力によるものかもしれない。このため、Ｔβ４に関し、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴを有するＴβ４アイソホームを含む、抗炎症性の、および／または、アクチンを結合もしくは隔離する、またはアクチン重合を調節する他のタンパク質が、ここで述べるように、単独でまたはＴβ４との組合せで有効であるかもしれない。

ここで述べるようなＴβ４などのペプチド剤は、ホスファルジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐ１３−Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼβ）経路などの代謝酵素およびシグナル伝達酵素を上方制御することによって、組織に影響を与え得る。Ｐ１３−Ｋ）／Ａｋｔおよび下流のリン酸化された悪性でプロリンリッチのＡｋｔ生存キナーゼを上方調節することは、或る細胞を保護する。加えて、ここで述べるようなＴβ４およびＴβ４アイソホームまたはＴβ４の酸化型などのペプチド剤は、炎症性のＩＬ−１８などのサイトカインおよびＩＬ−８などのケモカイン、ならびにカスパーゼ２、３、８、９などの酵素を下方制御するそれらの能力により、或る細胞を保護する。ここで述べるようなＴβ４などのペプチド剤は、炎症性ケモカイン、サイトカインおよびカスパーゼの作用を低下させる。

このため、Ｔβ４^ala、Ｔβ９、Ｔβ１０、Ｔβ１１、Ｔβ１２、Ｔβ１３、Ｔβ１４およびＴβ１５などの公知のＴβ４アイソホーム、ならびにまだ識別されていないＴβ４アイソホームがこの発明の方法において有用であることが特に考えられる。そのように、Ｔβ４アイソホームは、ヒト被験者において実践される方法を含むこの発明の方法において有用である。この発明は従って、Ｔβ４、ならびにＴβ４アイソホームＴβ４^ala、Ｔβ９、Ｔβ１０、Ｔβ１１、Ｔβ１２、Ｔβ１３、Ｔβ１４およびＴβ１５と、医薬的に受入れ可能な担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。

加えて、適切な隔離、結合、可動化または重合アッセイにおいて実証され、または、たとえばＬＫＫＴＥＴなどのアクチン結合を仲介するアミノ酸配列の存在によって識別されるような、抗炎症作用および／またはアクチン隔離または結合能力を有し、もしくは、アクチンを可動化するかまたはアクチン重合を調節することができる他の薬剤もしくはタンパク質が、この発明の方法に同様に採用可能である。そのようなタンパク質は、たとえば、ゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）、プロフィリン、コフィリン、デパクチン、デナーゼル（Dnasel）、ビリン（vilin）、フラグミン、セベリン（severin）、キャッピングタンパク質、β−アクチニン、およびアキュメンチン（acumentin）を含んでいてもよい。そのような方法は被験者において実践されたものを含むため、この発明は、ここで述べるようなゲルゾリン、ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）、プロフィリン、コフィリン、デパクチン、デナーゼル、ビリン、フラグミン、セベリン、キャッピングタンパク質、β−アクチニン、およびアキュメンチンを含む医薬組成物をさらに提供する。このため、この発明は、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴおよびその保存性変異体を含むポリペプチドの使用を含む。

ここで使用されるように、「保存性変異体」という用語またはその文法的変形は、アミノ酸残基の、別の生物学的に同様の残基による置換を示す。保存性変形の例は、イソロイシン、バリン、ロイシンまたはメチオニンなどの疎水性残基を、別のものの代わりに置換すること、極性残基を、別のものの代わりに置換すること、たとえば、リシンの代わりにアルギニン、アスパラギン酸の代わりにグルタミン酸、アスパラギンの代わりにグルタミンを置換することなどを含む。

Ｔβ４はすでに多数の組織および細胞タイプに局在しており、このため、ここで述べるようなＴβ４または別のペプチド剤といったＬＫＫＴＥＴペプチドの生成を刺激する薬剤を、組織および／または細胞からのペプチド剤の生成を行なうために組成物に追加するかまたは含めることができる。そのような刺激剤は、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、塩基性線維芽細胞（ｂＦＧＦ）、チモシンα″１（Ｔα″１）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）などの成長因子のファミリーの構成要素を含んでいてもよい。より好ましくは、刺激剤は、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、または、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの他の構成要素である。

一実施形態によれば、被験者は、ここで述べるようなペプチド剤の被験者における生成を刺激する刺激剤で治療される。

加えて、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積の減少を助ける他の薬剤を、ここで述べるようなペプチド剤とともに投与するかまたは組成物に加えてもよい。たとえば、非限定的な意味で、ここで述べるようなペプチド剤を単独でまたは組合せて、有効量の以下の薬剤、すなわちキレート剤（たとえばＥＤＴＡ）などのプラーク減少剤、およびコレステロール減少剤、抗酸化物質、抗生物質、ＶＥＧＦ、ＫＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦβ、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＬ−１、プロチモシンα″および／またはチモシンα″１のいずれか１つ以上と組合せて投与または追加することが可能である。好ましくは、そのような他の薬剤は、０．０００１〜１，０００，０００マイクログラムの範囲の服用量で投与される。

この発明はまた、医薬的に受入れ可能な担体にここで述べるようなペプチド剤を治療上有効な量含む医薬組成物を含む。そのような担体は、ここに挙げるものを含む。

治療を提供する実際の服用量または試薬、製剤もしくは組成物は、被験者の大きさおよ
び健康を含む多くの要因に依存する場合がある。しかしながら、当業者は、使用する適切な服用量を決定するために、上述のＰＣＴ／ＵＳ９９／１７２８２およびそこに引用された引例に開示されているような、臨床服用量を決定するための方法および手法を説明する教示を用いることができる。

好適な製剤は、ここで述べるようなペプチド剤を約０．００１〜５０重量％の範囲内の濃度、より好ましくは約０．０１〜０．１重量％の範囲内、最も好ましくは約０．０５重量％の濃度で含んでいてもよい。

ここで述べる治療的アプローチは、被験者への従来の投与手法（たとえば直接投与、局所的注射、吸入、全身的投与などを含むがそれらに限定されない）を含む、ここで述べるようなペプチド剤の投与または送達のさまざまなルートを含む。ここで述べるようなペプチド剤を使用する、または含む方法および組成物は、医薬的に受入れ可能な非毒性賦形剤または担体との混和によって医薬組成物へと配合されてもよい。

この発明は、ここで述べるようなペプチド剤と相互作用し、それを増強し、または抑制する抗体の使用を含む。異なる抗原決定基特異性を有するプールされた単クローン抗体、および明確な単クローン抗体調合物から本質的になる抗体が提供される。単クローン抗体は、上述のＰＣＴ／ＵＳ９９／１７２８２に開示されたような当業者には周知の方法によって、タンパク質の断片を含む抗原から作られる。この発明で使用されるような抗体という用語は、単クローン抗体および多クローン抗体を含むよう意図されている。

さらに別の実施形態では、この発明は、遺伝子発現を調節する刺激剤を有効量投与することによって被験者を治療する方法を提供する。「調節する」という用語は、ここで述べるようなペプチド剤が過剰発現した場合の発現の抑制または抑圧と、ここで述べるようなペプチド剤が過少発現した場合の発現の誘発とを指している。「有効量」という用語は、ここで述べるようなペプチド剤の遺伝子発現を調節するのに有効な刺激剤の量を意味し、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積の減少を結果としてもたらす。ここで述べるようなペプチド剤の遺伝子発現を調節する刺激剤は、たとえばポリヌクレオチドであってもよい。ポリヌクレオチドはアンチセンス、三重化剤（triplex agent）、またはリボザイムであってもよい。たとえば、ここで述べるようなペプチド剤の構造遺伝子領域に、またはプロモータ領域に向けられたアンチセンスが利用されてもよい。ここで述べるようなペプチド剤の遺伝子発現を調節する刺激剤はまた、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であってもよい。

別の実施形態では、この発明は、ここで述べるようなペプチド剤の作用を調節する化合物を利用するための方法を提供する。ここで述べるようなペプチド剤の作用に影響を与える化合物（たとえば拮抗体および作動体）は、ペプチド、ペプチド模倣物（peptidomimetics）、ポリペプチド、化学化合物、亜鉛などのミネラル、および生物剤を含む。

ここに定義されているような刺激剤についてスクリーニングするための方法は、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を呈する組織を候補化合物と接触させるステップと、前記組織におけるＬＫＫＴＥＴペプチドの作用を測定するステップとを含み、前記組織における前記ペプチドの作用の増加は、前記候補化合物が無い対応する組織における前記ペプチドの作用のレベルと比較して、前記化合物が前記刺激剤を誘発できることを示している。

ここに定義されているようなペプチド剤についてスクリーニングするための方法は、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を呈する組織を候補化合物と接触させるステップと、前記組織における前記細胞外基質蓄積の減少を測定するステップとを含み
、前記組織における前記細胞外基質蓄積の減少は、前記候補化合物が無い対応する組織における細胞外基質蓄積と比較して、前記化合物が体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させることができることを示している。

(実施例１)
血管形成術の直後に、心臓カテーテル法によって、体重１ｋｇ当たり０．１ｕｇ〜１ｕｇのチモシンＢ４（ＴＢ４）を投与し、患者は次に、体重（ＢＷ）１ｋｇ当たり６００ｕｇ〜６ｍｇのＴＢ４を、１日に２〜４回、最大７日間の期間、静脈内に受ける。治療の量および期間は、血管形成術の際、および患者の最初の入院中の心電図検査および放射線撮像によって測定されたような、急性心筋梗塞後の心室障害の程度に依存する。

(実施例２)
血管形成術および／またはステント植込の直後に、心臓カテーテル法によって、ＢＷ１ｋｇ当たり０．１ｕｇ〜１ｕｇのＴＢ４を投与する。患者は次に、ＩＶ投与によって、ＢＷ１ｋｇ当たり６００ｕｇ〜６ｍｇを、１日に２〜４回、心筋梗塞(ＭＩ)後最大７日間の期間受ける。心筋の保護および再狭窄の減少が心電図検査によって測定され、放射線撮像または他の診断法によって監視される。

(実施例３)
プラーク形成による冠状動脈閉塞を減少させるため、ＴＢ４をＢＷ１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの服用量で、毎日、最大３０日間ＩＶ投与する。

Claims (18)

1. 被験者の体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させるための治療の方法であって、体内組織または体液搬送血管における前記細胞外基質蓄積を抑制するよう、そのような治療を必要とする被験者に、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴ、その保存性変異体を含むペプチド剤、または前記組織におけるＬＫＫＴＥＴペプチドもしくはその保存性変異体の生成を刺激する刺激剤を含む組成物を有効量投与するステップを含む、方法。
2. 前記ペプチド剤は、チモシンベータ４（Ｔβ４）、アミノ酸配列ＫＬＫＫＴＥＴ、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴＱ、Ｔβ４のＮ末端変異体、Ｔβ４のＣ末端変異体、Ｔβ４のアイソホーム、酸化Ｔβ４、またはＴβ４スルホキシドを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ペプチド剤は前記被験者に、前記被験者の体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇの範囲内の投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
4. 前記剤は前記組織への直接投与によって、または前記被験者への静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、吸入、経皮または経口投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記組成物は全身的に投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記組成物は直接投与される、請求項１に記載の方法。
7. 前記組成物は、基質、接着剤、溶液、ゲル、クリーム、ペースト、ローション、スプレー、懸濁液、分散液、膏薬、ヒドロゲル、または軟膏製剤から構成される、請求項１に記載の方法。
8. 前記ペプチド剤は組換または合成ペプチドである、請求項１に記載の方法。
9. 前記剤は抗体である、請求項１に記載の方法。
10. 前記ペプチド剤または前記刺激剤は、前記被験者における動脈ステント、静脈ステント、心臓カテーテル法、頚動脈ステント、大動脈ステント、肺ステント、血管形成術、バイパス手術、または脳手術のうちの少なくとも１つの利用と併せて投与される、請求項１に記載の方法。
11. 前記基質蓄積は、前記被験者の冠状血管、心臓弁、または心中隔のうちの少なくとも１つに存在するプラークを含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記ペプチド剤または前記刺激剤は、生理学的に受入れ可能な接着剤に結合されている、請求項１に記載の方法。
13. 前記ペプチド剤または刺激剤は、前記被験者における狭窄または再狭窄を治療し、防止し、抑制し、または減少させるよう、前記被験者に投与される、請求項１に記載の方法。
14. 前記ペプチド剤または前記刺激剤は、前記被験者における血管形成術の前、最中、または後のうちの少なくとも１つにおいて投与される、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１に定義されたような刺激剤についてスクリーニングするための方法であって、体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を呈する組織を候補化合物と接触さ
    せるステップと、前記組織におけるＬＫＫＴＥＴペプチドの作用を測定するステップとを含み、前記組織における前記ペプチドの作用の増加は、前記候補化合物が無い対応する組織における前記ペプチドの作用のレベルと比較して、前記化合物が前記刺激剤を誘発できることを示している、方法。
16. 前記ＬＫＫＴＥＴペプチドはチモシンベータ４である、請求項１５に記載の方法。
17. 請求項１に記載されたようなペプチド剤についてスクリーニングするための方法であって、組織または前記組織の体液搬送血管における細胞外基質蓄積を呈する前記組織を候補化合物と接触させるステップと、前記組織における前記細胞外基質蓄積の減少を測定するステップとを含み、前記組織における前記細胞外基質蓄積の減少は、前記候補化合物が無い対応する組織における細胞外基質蓄積と比較して、前記化合物が体内組織または体液搬送血管における細胞外基質蓄積を治療し、防止し、抑制し、または減少させることができることを示している、方法。
18. 前記ペプチド剤または前記刺激剤は、プラーク減少剤またはコレステロール減少剤の少なくとも１つと組合せて投与される、請求項１に記載の方法。