JP2007536318A5

JP2007536318A5 -

Info

Publication number: JP2007536318A5
Application number: JP2007512028A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2011-06-23
Anticipated expiration: 2025-05-06

Description

慢性及び非慢性痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの処置を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。

モルヒネのような古典的μ−オピオイドは強い痛みないし極めて強い痛みの治療に十分に有効である。しかしμ−オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター，特にＯＲＬ１レセプターも影響を与える場合が，有利である。というのは純粋なμ−オピオイドが所望されない副作用，たとえば便秘及び呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプターδ，κ及びＯＲＬ１はまた痛みの発生に関与する（非特許文献１）。

ＯＲＬ−１−レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に痛みの発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体を痛み，特に急性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体を痛み，特に急性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。

本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって痛み、特に慢性痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
本発明の別の対象は、次の記載及び実施例に記載されている様に本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体を製造する方法である。

Claims

そのラセミ化合物；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはその生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式Ｉ

｛式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、相互に無関係にＣＨ _３又はＨを示すが、Ｒ ^１及びＲ ^２は同時にＨを示さない、
Ｒ^３は非置換のフェニルを示し、
Ｒ^４は−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｎＲ^８
［式中、ｎは０、１、２、３、４、５又は６を示し、
Ｒ^６は、Ｈを示し、
Ｒ^７は、Ｈ又はＣＯＯＲ ^９を示し、
Ｒ^８は非置換のフェニル又はインドリルを示し、
Ｒ^９はＨを示す。］
を示し、
Ｒ^５は、Ｈを示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体。
そのラセミ化合物；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはその生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
２−［（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン酸−メチルエステル−塩酸塩；非極性ジアステレオマー、
２−［（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン酸−メチルエステル−塩酸塩；極性ジアステレオマー、
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−（３−フェニル−プロピル）−アミド−塩酸塩；非極性ジアステレオマー及び
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−（３−フェニル−プロピル）−アミド−塩酸塩；極性ジアステレオマー
を含む群から選ばれる、請求項１記載の置換されたシクロヘキシルカルボン酸−誘導体。
アルコキシメチル−ホスホニウム塩を、強塩基の存在下に式Ａ

（式中、Ｒ ^０１及びＲ ^０２は、請求項１記載のＲ ^１及びＲ ^２と同一の意味を有し，そして更に保護基を示すことができ、Ｒ ^３は請求項１に記載した意味を有する。）
で表わされる４−アミノシクロヘキサノンと反応させ、ついで適当な酸化剤で酸化し、脱水剤及び活性化剤の存在下に式Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ（式中、Ｒ ^４及びＲ ^５は請求項１に記載した意味を有する。）で表わされるアミンと反応させる、
請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体の製造方法。
式Ｂ

（式中、Ｓ ^１及びＳ ^２は保護基を示す）
で表わされる、保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンを、強塩基の存在下にアルコキシメチル−ホスホニウム塩と反応させ、適当な酸化剤で酸化し、脱水剤及び活性化剤の存在下に式Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ（式中、Ｒ ^４及びＲ ^５は請求項１に記載した意味を有する。）で表わされるアミンと反応させ、保護基を離脱し、式ＨＮＲ^０１Ｒ^０２（式中、Ｒ ^０１及びＲ ^０２は、請求項１記載のＲ ^１及びＲ ^２と同一の意味を有し，そして更に保護基を示すことができる。）で表わされる化合物の存在下にシアニドと反応させ、ついで式金属−Ｒ^３（式中、Ｒ^３は請求項１に記載した意味を有する。）で表わされる有機金属試薬と反応させる、請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体の製造方法。
請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体の少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体を痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。