JP2007535514A - 乾燥方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の方法は活性薬剤の保存に使用されるものであり、その方法は、下記工程:
a) 安定化剤の溶液中に活性薬剤を溶解/懸濁することにより、保存サンプルを調製する工程;
b) 凍結したり発泡して気泡を形成したりすることなく該保存サンプルが蒸発により溶媒を放出するような温度および圧力条件に該保存サンプルを供して、粘性液体を形成させる工程;および
c) 粘性液体が乾燥して高粘性液体を形成するような温度および圧力条件に該保存サンプルをさらに供する工程、
を含むが、ここでその安定化剤はガラス形成性ポリオールと第2成分とを含むものであって、該第2成分は、その第2成分の不在下でガラス形成性ポリオールを含む安定化剤を用いて得られる高粘性液体と比較して、工程c)において形成される高粘性液体の流動速度を低減するものである。
保存サンプルは、安定化剤の溶液中に活性薬剤を溶解/懸濁することにより作製される。安定化剤は、ガラス形成性ポリオールを含有する。好ましくはその安定化性ポリオールは、変性、凝集、または他の手段による活性の実質的損失を生じずに活性薬剤を保存することを可能にする。好ましくは、そのガラス形成性ポリオールは、グルコース、マルツロース、イソマルツロース、ラクツロース、スクロース、マルトース、ラクトース、イソマルトース、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトースおよびデキストランのような、炭水化物またはその誘導体である。
異なる混合物、ならびに種々の容器の形状および大きさを、同時に処理することができる。理想的には、用いる容器の大きさは、最初の混合物を含有し、その形成される固体の体積を収容するのに十分なものである。通常、これはガラス形成性材料の質量、容器の表面積、およびガラス形成の条件により決定される。ガラス形成性材料の質量は、実際には容器の単位表面積あたりの最小量に変換される粘性シロップを与えるのに十分な量でなければならない。この比率は、混合物間、および用いる容器の間で様々であるが、本明細書で説明する手順に従えば、当業者は経験的に容易に決定することができる。Wheaton成型バイアルおよびチューブカットバイアルなどの任意のバイアルを用いることができる。
安定化剤および活性薬剤を混合する溶媒は、水性溶媒、有機溶媒、またはその両方の混合物であってもよい。ガラスマトリックス形成性材料を溶解するのに十分な水性溶媒および疎水性物質を溶解するのに十分な有機溶媒を用いて、疎水性物質を含有するガラスを形成させることができる。
本発明の方法は、保存サンプルが凍結または発泡して気泡を形成することなく蒸発により該保存サンプルが溶媒を放出するような圧力および温度条件に、該保存サンプルを供することを含む。
本発明の方法のそれに続く段階は、保存サンプルが乾燥して高粘性液体を形成するまで溶媒を除去することを含む。第2の乾燥段階では、サンプルは凍結も発泡して気泡を形成することもない。高粘性液体を、好ましくはKarl Fischerの電量湿度分析装置を用いる測定値で、15、12、10、より好ましくは8、5、4、3、2または1%(w/w)以下の溶媒含量を有する材料と定義する。高粘性液体は、活性薬剤が4℃で少なくとも3、6、9、12または24ヶ月間、安定状態で保存され、かつこの期間にわたって、活性薬剤がその活性および/または抗原性および/または免疫原性の少なくとも40、50、60、好ましくは70、80、90、95%を保持できるような十分に低い溶媒含量を有する。好ましくは、高粘性液体は固形のおよび/または明澄な外観を有するが、脆弱な有機ガラスまたは中間的なゴム状態であり、2、4、または6日間、好ましくは2、3または4週間、より好ましくは2、4、6、8、10または12ヶ月間かけて非常にゆっくりと流動できる。極端にゆっくりとした流動を、高粘性液体を含む容器を倒置し、高粘性液体の流動が観察されるまで室温または4℃で静置することにより測定することができる。好ましい実施形態においては、高粘性液体は、倒置された状態で、2、4または6日後、好ましくは2、3または4週間後、より好ましくは2、4、6、8、10または12ヶ月後でも流動が認められないであろう。
本発明の方法は、任意の活性薬剤を保存するのに有用であるが、他の保存方法において活性および/または抗原性および/または免疫原性を失う不安定な活性薬剤の場合に特に有用である。
本発明の方法により乾燥された好ましい組合せを、さらなる抗原と組み合わせて組合せワクチンとしてもよい。そのさらなる抗原は乾燥させてもよいし、好ましくはその乾燥成分(高粘性液体)を再構成するのに用いることができる液体製剤であってもよい。本発明の活性薬剤と組み合わせるのに好ましいさらなる抗原としては、1種以上のジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、全細胞百日咳(Pw)、非細胞性百日咳(Pa)(以下に記載)、B型肝炎表面抗原、A型肝炎ウイルス、b型インフルエンザ菌多糖、髄膜炎菌多糖、髄膜炎菌血清型Bタンパク質、肺炎球菌多糖、肺炎球菌タンパク質または以下に列挙する抗原のいずれかが挙げられる。細菌性多糖を、以下に記載するように破傷風トキソイド、破傷風トキソイド断片C、ジフテリアトキソイド、CRM197、ニューモリシン、プロテインD(US6342224)などの担体タンパク質とコンジュゲート化することができる。
本発明のさらなる態様は、本発明の高粘性液体と製薬上許容し得る賦形剤を含む免疫原性組成物またはワクチンを含む。
本発明の別の態様は、活性薬剤、およびガラス形成性ポリオールと高粘性液体の流動速度を低減する第2成分とを含む安定化剤を含有する、高粘性液体である。そのような高粘性液体は、好ましくは、本発明の方法を用いて得られるか、または得られたものである。活性薬剤は、本発明の方法を用いる乾燥およびそれに続く再構成の後でもその活性および/または抗原性および/または免疫原性を維持するのが好ましい。活性薬剤の活性、抗原性もしくは免疫原性の少なくとも40、50、60、70、80、90、または95%が保持されるのが好ましい。これを、例えば、上記のような任意の好適な方法により決定することができる。
サンプルを、水にスクロースを溶解させて1%、5%、10%および20%溶液を得ることにより作製した。保存温度を1℃以内で調節することができ、コンデンサーの最終的な温度が-85℃であり、圧力をブリード弁により調節し、6個の熱電対を利用して生成物の温度を測定することができるHeto Drywinner 8-85凍結乾燥装置中に、サンプルを入れた。保存温度の設定を、処理過程を通じて15℃に維持した。圧力を、最初は200 mBarに低下させ、このレベルで10分間維持した後、圧力をさらに50 mBar、5 mBar、2.5 mBar、0.75 mBar、0.4 mBarおよび0.2 mBarに低下させた。各圧力レベルを20分間維持して、温度を平衡化させ、サンプルの温度を、熱電対を用いて読み取った。熱電対を、異なるスクロース濃度のサンプルに付着させた。表1に記録された温度はその温度の平均値である。
全てのサンプルは、存在するスクロースの濃度にかかわらず、1.66〜1.11 mbarで凍結した。様々な圧力において測定された温度は、3点曲線から予測されるものと非常に近かった。すなわちスクロースの存在は、様々な圧力でのサンプルの温度に対して大きな効果は示さない。
5%、10%、15%および25%のスクロースを含む保存サンプルを作製し、バイアルに添加した。サンプルを、処理過程を通じて15℃の温度設定で凍結乾燥装置に入れた。圧力を、最初は200 mBarに低下させてこのレベルで10分間維持し、脱気した後、圧力をさらに低下させた。圧力を2〜3時間にわたってさらに8 mbarに低下させ、その間、サンプルの内側の熱電対は、サンプルの温度が蒸発冷却によって4℃に低下したことを示していた。2〜3時間後、サンプルの温度は15℃に戻ったが、これは、これらの温度および圧力条件下での蒸発がほぼ完了したことを示している。サンプル内の活性薬剤ができる限りストレスに曝されないようにするため、本処理過程のこの段階において、サンプルを沸騰させて気泡を形成させたり凍結させたりはしなかった。サンプルは粘性液体の外観を有する。
そのようなサンプルは、気泡形成を伴う発泡または凍結と関連したストレスに供しなかった。この方法が、IPVを乾燥するのに用いられた場合に高いレベルで抗原保持をもたらすかどうかを判定するために、実験を行った。
実施例3に記載の方法を用いて乾燥されたサンプルを、4℃にて9ヶ月間保存した。サンプルを150 mM NaClを含む水中で再構成し、ELISAを用いて、3種のポリオウイルス株の抗原性の保持を評価した。各株に対して1つずつの、3種のモノクローナル抗体を別々のELISAにおいて用いて、再構成された保存サンプルにおける抗原保持の程度を評価した。保存前の同じバッチに由来する再構成サンプルについて、同様のELISAを行った。全ての結果を、乾燥していない参照サンプルと比較した。結果を、乾燥手順を行っていないサンプルについて得られた読み取り値の%として示す。
10匹のWistarラットの群に、実施例2に開示された方法を用いて、10%スクロースの存在下で乾燥して高粘性液体を形成させ、再構成させたIPVを、種々の希釈度で接種した。10匹のWistarラットのさらなる群に、同じ方法で調製したが乾燥していないIPVの参照サンプルを接種した。
10匹のWistarラットの群に、実施例2に記載のように10%スクロースまたは10%トレハロースの存在下で乾燥させた後で再構成させたIPVを、接種した。さらに10匹のWistarラットの群に、参照サンプルとして、乾燥していない等量のIPVを接種した。
分析はKarl Fischerの滴定測定装置(Aqua 30.00 - Elektrochemie Halle)で行った。サンプルの質量を測り、80℃に設定したオーブンに入れた。サンプルは、窒素ガスでフラッシュした後、ヒドラナル試薬(Riedel de Hahn)に添加して、電量分析により分析を行った。
サンプルは、Satorius WDS400を用いて120℃に設定したオーブンで60分を要する稼動により解析する。
Hib/IPVを含有するサンプルを、10%スクロース;9%スクロースおよび1%マンニトール;8%スクロースおよび2%マンニトール;7%スクロースおよび3%マンニトール;6%スクロースおよび4%マンニトール;または5%スクロースおよび5%マンニトールを含有する溶液中に懸濁した。それらのサンプルを凍結乾燥機内に置き、実施例2の方法を用いて乾燥させて高粘性液体を形成させた。簡単に説明すると、それらサンプルを200 mBar未満で10分間脱気し、8 mBarで4時間にわたり一次乾燥に供し、次いで0.1 mBarで1、2または3時間にわたり二次乾燥に供した。
乾燥サイクルが終了した後、サンプルを視覚的に検査した。5%スクロース/5%マンニトールのサンプルは結晶化していたが、他のサンプルは全て非晶質ガラスであった。
Claims (45)
- 下記工程:
a) 安定化剤の溶液中に活性薬剤を溶解/懸濁することにより、保存サンプルを調製する工程、および
b) 該保存サンプルを、該保存サンプルが凍結することまたは発泡して気泡を形成することなく蒸発により溶媒を放出するような温度および圧力条件に供して、粘性液体を形成させる工程、および
c) 前記粘性液体が乾燥して高粘性液体を形成するような温度および圧力条件に、前記保存サンプルをさらに供する工程、
を含み、ここで安定化剤が、ガラス形成性ポリオールと、工程c)において形成される高粘性液体の流動速度を低減する第2成分とを含むものである、活性薬剤の保存方法。 - 安定化剤が、ガラス形成性ポリオールとしてスクロースまたはトレハロースを含む、請求項1に記載の方法。
- 第2成分が、直鎖成分を好ましくは含む糖である、請求項1または2に記載の方法。
- 第2成分が、スクロースよりも少ない水分収着等温線プロフィールを有する糖である、請求項3に記載の方法。
- 第2成分が、マンニトール、ラフィノース、ラクチトール、ソルビトールおよびラクトビオン酸からなる群より選択される、請求項3または4に記載の方法。
- ガラス形成性ポリオールの第2成分に対する重量比(w/w)が6:1〜1:1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ガラス形成性ポリオールの第2成分に対する重量比(w/w)が4:1〜2:1である、請求項6に記載の方法。
- 安定化剤の濃度が15%未満である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において圧力を30 mbar以下に低下させる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)における保存サンプルの外部の温度が5℃〜37℃である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)における保存サンプルの外部の温度が5℃〜37℃である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)における保存サンプルの外部の温度が、工程b)における該温度よりも高い、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)における保存サンプルの外部の温度を、20℃を上回る温度に上昇させる、請求項12に記載の方法。
- 工程c)における圧力を、工程b)における圧力と比較して低下させる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)において圧力を1 mbar以下に低下させる、請求項14に記載の方法。
- 工程b)を4時間またはそれ以下の時間内に完了させる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)およびc)を、12時間またはそれ以下の時間内に完了させる、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 保存サンプルがフェノールレッドを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 保存サンプルを、溶媒をはじく内部表面を有する容器中で乾燥させる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、オリゴ糖、多糖-タンパク質コンジュゲートおよびオリゴ糖-タンパク質コンジュゲートからなる群より選択される分子を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 活性薬剤が、細胞、細胞成分組成物、細菌、ウイルス、ウイルス成分およびウイルス様粒子からなる群より選択される生物学的システムを含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 活性薬剤がIPV(不活化ポリオウイルス)を含む、請求項21に記載の方法。
- 活性薬剤がHib(b型インフルエンザ菌)の多糖またはオリゴ糖を含む、請求項21または22に記載の方法。
- 活性薬剤がC型髄膜炎菌の多糖またはオリゴ糖を含む、請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 活性薬剤がワクチンを含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 安定化剤および活性薬剤を含む高粘性液体であって、該安定化剤がガラス形成性ポリオールと該高粘性液体の流動速度を低減させる第2成分とを含み、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法によって得られるものであり、該活性薬剤の抗原性または活性が維持されている、前記高粘性液体。
- 安定化剤が、ガラス形成性ポリオールとしてスクロースまたはトレハロースを含む、請求項26に記載の高粘性液体。
- 第2成分が、直鎖成分を好ましくは含む糖である、請求項26または27に記載の高粘性液体。
- 第2成分が、スクロースよりも少ない水分収着等温線プロフィールを有する糖である、請求項28に記載の高粘性液体。
- 第2成分が、マンニトール、ラフィノース、ラクチトール、ソルビトールおよびラクトビオン酸からなる群より選択される、請求項28または29に記載の高粘性液体。
- ガラス形成性ポリオールの第2成分に対する重量比(w/w)が6:1〜1:1である、請求項26〜30のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- ガラス形成性ポリオールの第2成分に対する重量比(w/w)が4:1〜2:1である、請求項31に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤がタンパク質、ペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、オリゴ糖、多糖-タンパク質コンジュゲートおよびオリゴ糖-タンパク質コンジュゲートからなる群より選択される分子を含む、請求項26〜32のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤が細胞、細胞成分組成物、細菌、ウイルス、ウイルス成分およびウイルス様粒子からなる群より選択される生物学的システムを含む、請求項26〜33のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤がワクチンを含む、請求項26〜34のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤がIPVを含む、請求項26〜35のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤が細菌性多糖またはオリゴ糖を含む、請求項26〜36のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤が、好ましくは担体タンパク質にコンジュゲート化された、Hib(b型インフルエンザ菌)の多糖またはオリゴ糖を含む、請求項37に記載の高粘性液体。
- 活性薬剤が、好ましくは担体タンパク質にコンジュゲート化された、血清群C髄膜炎菌の多糖またはオリゴ糖を含む、請求項26〜38のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 溶媒をはじく内部表面を有する容器内に保持された、請求項26〜39のいずれか1項に記載の高粘性液体。
- 請求項26〜39のいずれか1項に記載の高粘性液体と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む、免疫原性組成物またはワクチン。
- 請求項26〜39のいずれか1項に記載の高粘性液体を水溶液中で再構成する工程を含む、ワクチンの製造方法。
- 前記水溶液が、ジフテリア(Diphtheria)抗原、破傷風(Tetanus)抗原および百日咳(Pertussis)抗原(無細胞または全細胞)を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記DTPワクチンが、水酸化アルミニウムを用いて少なくとも部分的にアジュバント化されている、請求項43に記載の方法。
- 第1の容器中に保持された請求項26〜39のいずれか1項に記載の高粘性液体と、第2の容器中の液体ワクチン成分とを含むキット。
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