JP2007531792A - 抗hivキヌクリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
a) R1、R2、R3、およびR5は、独立に、H、OH基、ハロ基、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、(C2-C6)アルケニル基、(C2-C6)アルキニル基、(C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、(C1-C6)アルキルチオ基、もしくは(C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、R1とR2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
b) X1が、NO2基、CN基、-N=O、(C1-C6)アルキルC(O)NH-、オキサゾリニル基、N(R6)(R7)、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、R6およびR7は、独立に、H、(C1-C6)アルキル基、(C2-C6)アルケニル基、(C3-C6)シクロアルキル基、((C1-C6)アルキル)基(ここで式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個のS、過酸化物ではないO、もしくはN(R8)を含み、さらにここで式中のR8は、H、O、(C1-C6)アルキル基、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である)であるか、あるいは、R6およびR7が、それらが結合しているNと共になって、任意にR1で置換され、また任意に1〜2個のS、過酸化物ではないO、もしくはN(R5)を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
c) YとZとが共になって、=O、-O(CH2)mO-、もしくは-(CH2)m-を形成する(ここでmは2〜4の数である)か、あるいは、YがHであってZがOR9もしくはSR9(ここでR9は、Hもしくは(C1-C4)アルキル基である)、
ならびに薬学的に許容されるそれらの化合物の塩の有効量を投与する方法を提供する。
(i) 錠剤 1 mg/錠
SP003 100.0
乳糖 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微細結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii) 錠剤 2 mg/錠
SP003 20.0
微細結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii) カプセル mg/カプセル
SP003 10.0
コロイド二酸化珪素 1.5
乳糖 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv) 注射液 1 (1mg/ml) mg/ml
SP003(遊離塩基) 1.0
リン酸水素二ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N 水酸化ナトリウム水溶液 適量
(pH 7.0〜7.5として調製)
注射用水 1mL程度
(v) 注射液 2 (10mg/ml) mg/ml
SP003(遊離塩基) 10.0
リン酸二水素ナトリウム 0.3
リン酸水素二ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01N 水酸化ナトリウム水溶液 適量
(pH 7.0〜7.5として調製)
注射用水 1mL程度
(vi) エアロゾル mg/缶
SP003 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記の処方は、薬学分野において公知である従来技術手順によって調製することができる。
化合物(4)を、T. Kanai, Heterocycles (1992) Vol. 34, No. 11, 2137の方法(上記にスキームAとして示した)を使って合成した。N,N-ビス-(トリメチルシリル)-4-ブロムアニリンは、Sigma-Aldrichから購入した。溶媒は標準的な方法で精製した。EI-Massスペクトルを、VG Tribid, Varian CH7 instrument上で記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析をアルミナシート(Merck)上のsilica gel 60 F254で行った。NMR分光:Bruker AMX300。化学シフトをppm単位で得た。
〔A. 方法論〕
生体外でのウイルスの増殖を研究するために、the GenPhar AV-FinderTM(商標)-HIV Drug Discovery Assayを使用した。このアッセイは、二つの構成部から成り、即ち、 (1) HIV-1 tatで活性化される分子スイッチと緑色蛍光蛋白質受容体遺伝子とを含んだ、クローンされた継代HeLa細胞株(cloned, continuous-passage HeLa cell line)、ならびに、 (2) HeLa細胞内に形質導入して、アッセイに使用するさらに高感受性のHIV-1指標細胞に転換するためのHIV-1受容体/補助受容体(CD4、CXCR4、CCR5)の三種の遺伝子のすべてを含んだ組み換え体アデノウイルス(rAd)ベクターである。この指標細胞は、HIV-1受容体遺伝子を過剰発現し、また、任意のHIV-1株もしくは単離HIV-1に容易に感染する。これまでのところ補助受容体の優先度には拘らずにすべてのHIV-1株を実験しており、また、HIV-1のすべてのサブタイプもしくは分岐群(clade)は、これらの指標細胞に感染すると考えられる。感染した細胞は輝度の高い蛍光を発し、潜在的な抗ウイルス剤によるウイルス増殖の阻害が容易に検知できるようになっており、また、標準的な研究室のプレート読取技術を用いて定量することができる。
〔1. HIV-1 IIBウイルスの増殖に対する作用。前投薬無し(図2)〕
化合物 (4-アミノ-フェニル)-(1-アザ-ビシクロ[2,2,2]オクタ-4-イル)-メタノン(SP003)の構造を、図1に示した。この化合物は、水に溶かすか、あるいは、特に指定しているときは硫酸亜鉛七水和物とアスコルビン酸と安息香酸ナトリウムとを含む処方(SP003A)として調製した。SP003は、投与濃度が1μM以下であった場合に、従来の抗ウイルス剤であるddIよりも高い効率でHIV-1 IIIBウイルスの増殖を阻害した(図2)。また、SPO1Aも非常に低い濃度でウイルス増殖を阻害した(図2)。興味深いことに、100μMを上限として実験したすべての濃度のSP003とSP003Aは、MTT細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を示さなかった。これとは対照的に、従来の抗ウイルス剤であるddI、AZT、3TCは、それぞれIC50値が89μM、161μM、71μMである毒性を示した。したがって、本発明に係る化合物の抗ウイルス性を、従来技術に係る抗ウイルス剤のそれと精確に比較できるようにするために、pMから10μMの範囲の濃度について評価した。
この研究では、SP003Aを用いた。24時間の前投薬の後、SP003Aは、ウイルス増殖に対してAZTよりも有効な作用を示した(図3)。
SP003による48時間の前投薬によって、50%のHIVウイルス増殖阻害率が、IC50値 0.03nMで示された(図4)。同様のプロトコールを用いたAZTでの実験では、HIV増殖をIC50値 30nMで用量依存的に阻害した。
予想されたように、AZTは、HIV MDR 769株の増殖に対しては有効な阻害を示さなかった(図5)。SP003は、HIV MDR 769ウイルスの増殖を60%阻害し、IC50値は0.01nMであった(図5)。
Claims (32)
- 感染性病原体に罹った疑いのあるもしくは罹った哺乳類を処置するための方法において、前記哺乳類に以下の構造式Iのキヌクリジン化合物
a) R1、R2、R3、およびR5が、独立に、H、OH基、ハロ基、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、(C2-C6)アルケニル基、(C2-C6)アルキニル基、(C1-C6)アルカノイル基、ハロ(C1-C6)アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、(C1-C6)アルキルチオ基、もしくは(C1-C6)アルカノイルオキシ基であるか、あるいは、R1とR2とが共に、メチレンジオキシ基となっており、
b) X1が、NO2基、CN基、-N=O、(C1-C6)アルキルC(O)NH-、オキサゾリニル基、N(R6)(R7)、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリール(C1-C6)アルキル基であって、ここで、 R6 および R7 は、独立に、H、(C1-C6)アルキル基、(C2-C6)アルケニル基、(C3-C6)シクロアルキル基、((C1-C6)アルキル)基(さらにここで式中のシクロアルキル基は、任意に1〜2個のS、過酸化物ではないO、もしくはN(R8)を含み、さらにここで式中のR8は、H、O、(C1-C6)アルキル基、(C3-C6)シクロアルキル基、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である)であるか、あるいは、R6およびR7が、それらが結合しているNと共になって、任意に R1 で置換され、また任意に1〜2個のS、過酸化物ではないO、もしくはN(R5)を含むような、五員環もしくは六員環である複素環またはヘテロアリール環を形成し、
c) YとZとが共になって、=O、-O(CH2)mO-、もしくは-(CH2)m-を形成する(ここでmは2〜4の数である)か、あるいは、YがHであってZがOR9もしくはSR9(ここでR9は、Hもしくは(C1-C4)アルキル基である)
である)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の有効量を、前記哺乳類に投与することを特徴とする方法。 - 前記病原体が、細菌もしくはウイルスであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記量が、前記病原体もしくはそのサブユニットの、前記哺乳類の細胞への侵入を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルスであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病原体が、レトロウイルスであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病原体が、HIVであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、生体外で接触されることを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 前記細胞が、生体内で接触されることを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物が、ヒトに投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、ウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 前記ヒトが、レトロウイルスに曝露していることを特徴とする、請求項9もしくは10に記載の方法。
- 前記ヒトが、HIV陽性であることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、AIDS患者であることを特徴とする、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- X1が、N(R6)(R7)であることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- X1が、NH2であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2、R3のうちのひとつもしくは二つが、H、もしくは(C1-C6)アルコキシ基であって、好ましくは(C1-C3)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- YとZとが共になって=Oであることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- YがOHであり、ZがHであることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2、およびR3が、Hであることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物が、経口投与されることを特徴とする、請求項1〜6または8〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物が、非経口投与されることを特徴とする、請求項1〜6または8〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物が、注射、輸液、吸入、もしくは吹送によって投与されることを特徴とする、請求項1〜6または8〜19または21のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式(I)の前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記担体が、溶液、懸濁液、もしくはゲルといった液体であることを特徴とする、請求項23記載の方法。
- 前記担体が、固体であることを特徴とする、請求項23記載の方法。
- 前記担体が、硫酸亜鉛七水和物を含むことを特徴とする、請求項22〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物が、(4-アミノ-フェニル)-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)メタノンであることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、組成物。
- 前記組成物が、剤型であることを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 感染性病原体に罹った疑いのあるもしくは罹った哺乳類を処置する医薬を調製するための、構造式Iの化合物の使用方法。
- 前記感染性病原体が、ウイルスもしくは細菌であることを特徴とする、請求項30記載の方法。
- 前記医薬が、生理学的に許容される担体を含むことを特徴とする、請求項30記載の方法。
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