JP2007531537A - アポリポタンパク質a−iおよびアポリポタンパク質a−imilanoをコードする組換えアデノ随伴ウイルスベクターによる血管疾患の予防および処置 - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、the National Heart,Lung and Blood Instituteにより与えられた助成金番号HL−60898に従って、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、血管疾患の処置に関し、より詳細には、アポリポタンパク質A−I(「ApoA−I」)またはApoA−IMilanoによる血管疾患の処置に関する。
冠動脈性心臓疾患は、米国における主な死亡原因であり、喫煙に関連した死亡原因である。喫煙は、心臓に対して顕著な、有害な影響をもたらし、そしてタバコの煙の中の毒素は、動脈内にプラークを形成させ、このプラークは、しばしば、アテローム硬化症を引き起こす。アテローム硬化症は、動脈硬化の数種の型のうちの1つであり、動脈壁(例えば、冠状動脈、頚動脈、大動脈、回腸大腿動脈)の肥厚および硬化によって特徴付けられる。長期にわたり、この物質は肥厚し、硬化し、そして最終的に、動脈を遮断するかもしくは大幅に狭める。6,100万人を超える米国人が、高血圧、冠動脈性心臓疾患、卒中、うっ血性心不全および他の状態を含む、何らかの形態の心臓血管疾患に罹患する。2,600人を超える米国人が、毎日、心臓血管疾患が原因で死亡している(33秒ごとに約1人死亡している)。
アテローム硬化症を防止するための組成物および方法が、本明細書中に記載される。この組成物および方法は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターを提供する工程およびrAAVベクターを哺乳動物に送達する工程を含む。本発明は、アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)またはApoA−IMilanoをコードするrAAVベクターを形質導入する工程をさらに包含する。本発明は、ApoA−IまたはApoA−IMilanoをコードする精製されたrAAVベクター、およびrAAV−ApoA1またはrAAV−ApoA1 milanoによって遺伝子的に改変された宿主細胞を含む。
本明細書中に引用される全て刊行物は、あたかも完全に示されるかのように、その全体が参考として援用される。特に明記されない限り、本明細書中で使用される技術的用語および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology、第2版、J.Wiley & Sons(New York、NY 1994);March、Advanced Organic Chemistry Reactions、Mechanisms and Structure、第4版、J.Wiley & Sons (New York、NY 1992);ならびにSambrookおよびRussel、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor、NY 2001)は、本願において使用される多くの用語に対する一般的な指針を当業者に提供する。
以下の実施例は、ApoA−IMilanoをコードするrAAVベクターを使用してアテローム硬化症を処置する遺伝子治療の成功を実証する。これらの実施例は、インビボ(筋肉内注射またはrAAV形質導入造血前駆細胞の移植のいずれか)で、ベクターの成功をさらに実証する。これらの例は、例示の目的にのみ関し、本発明は、これらの実施例に記載されない多くの方法において実施され得る。
(組換えアデノ関連ウイルスベクター)
本発明のrAAVベクターの構築を、宿主細胞の2つの異なるプラスミドでの共トランスフェクションによって完了した。rAAVビリオンを、種々のAAV血清型に由来するプラスミドで調製した。第1のプラスミドの各々において、ApoA−IMilanoを、2つのシス作動性AAV ITRの間にはさんだ。AAV repタンパク質およびAAVcapタンパク質は、AAVのrepタンパク質およびcapタンパク質についてのウイルスオープンリーディングフレームをコードする第2のプラスミドにより、トランスで提供された。1つのビリオンにおいて、第1のプラスミドゲノムは、AAV血清型2に由来し、そして第2のプラスミドは、AAV血清型2に由来した(Rep2Cap2)。第2のビリオン(rAAV5)において、第1のプラスミドゲノムは、AAV血清型5に由来し、そして第2のプラスミドは、AAV血清型5に由来した(Rep5Cap5)。第3のビリオン(rAAV1)において、第1のプラスミドゲノムは、AAV血清型2に由来し、そして第2のプラスミドは、AAV血清型2およびAAV血清型1に由来する(Rep2Cap1)。第4のビリオン(rAAV7)において、第1のプラスミドゲノムは、AAV血清型2に由来し、そして第2のプラスミドは、AAV血清型2およびAAV血清型7に由来する(Rep2Cap7)。第5のビリオン(rAAV8)において、第1のプラスミドゲノムはAAV血清型2に由来し、そして第2のプラスミドゲノムは、AAV血清型2およびAAV血清型8に由来する(Rep2Cap8)。第6のビリオン(rAAV9)において、第1のプラスミドゲノムは、AAV血清型2に由来し、第2のプラスミドは、AAV血清型2およびAAV血清型9に由来する(Rep2Cap9)。他のビリオンは、当業者に理解されるように、本発明の一部として容易に実施され得る。
(動物手順)
8〜12週齢のApoA−I欠損マウス(Jackson Laboratoryから入手;Bar Harbor,ME)を、ウイルス導入のために使用した。マウスを、rAAVの尾静脈内注射および後脚への筋肉内注射のために拘束した。血液サンプルを、眼窩後採血(retro−orbital bleeding)により得、ここで、動物をイソフルレンで安楽死させた。実験動物の使用は、CSHS Institutional Animal Care and Uses Committeeのガイドラインに従った。
(ApoA−IMilanoをコードするrAAVベクターは、動物モデルにおいて抗アテローム発生特性を示す)
ApoA−IMilanoをコードするrAAVベクターの抗アテローム発生特性を、ホモ接合体トランスジェニックアポリポタンパク質E(「ApoE」)−/−マウスにおいて試験した。これらのマウスは、高脂肪食餌を与えた場合、大血管アテローム性斑を発達させる。アテローム発生において中心的役割を果たす泡沫細胞は、骨髄由来のマクロファージから生じ、野生型骨髄細胞の移植は、ApoE−/−マウスにおいてアテローム硬化症の発症を予防することが示されている。この研究において、形質導入した骨髄細胞の移植は、アテローム硬化症の発達から防護するという仮説を、試験した。ApoA−IMilano形質導入骨髄細胞の移植の、アテローム硬化症の程度の低減における効力を、直接の筋肉内ベクター注射と比較した。直接の筋肉内ベクター注射は、ApoA−IMilanoの循環中への直接的な分泌をもたらす。
(動物モデルにおいて実証される、筋肉内注射またはrAAV形質誘導骨髄細胞の移植によるアテローム発生の長期的阻害)
ApoA−IMilanoをコードするrAAVベクターのアテローム硬化症の遺伝子治療へのインビボの有効性を、試験した。特に、筋肉内注射またはrAAV形質導入骨髄細胞の移植のいずれかの後の、これらのベクターの有効性を、試験した。
(rAAV−ApoA−IMilanoの骨髄移植(translant))
10,000,000のApoE−/−骨髄細胞を、rAAV−ApoA−IMilanoで、5000の感染効率(MOI)で、一晩形質導入し(37℃、IL−3 10ng/ml、IL−6 10ng/mlおよびSCF 1ng/ml)、洗浄し(3回)、そして尾静脈を介して6〜8週齢の致死的に放射線照射したApoE−/−マウスに(1100cGy、2回に分けて)移植した。高脂肪食餌を、全ての処置群について、手順の3週間後に開始した。野生型骨髄を移植したApoE−/−マウスを、実験のポジティブコントロールとして使用した。図13参照。
(rAAV−ApoA−IMilanoの筋肉内注射)
筋肉内注射について、6〜8週齢のApoE−/−マウスに、1〜5×1012ベクターゲノム/kgを(2×50μLを腓腹筋(Gastrocnemeus muscle)中に)注射した。高脂肪食餌を、注射の2週間後に開始した。図14参照。
Claims (35)
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターを保有する細胞であって、アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)、ApoA−IMilano、ApoA−1もしくはApoA−IMilanoのフラグメント、またはApoA−1もしくはApoA−IMilanoの誘導体をコードする外来遺伝子をさらに含む、細胞。
- 前記外来遺伝子がApoA−IMilanoである、請求項1に記載の細胞。
- 請求項1に記載の細胞であって、前記rAAVベクターが、以下:
(i)前記外来遺伝子を含む第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
のプロセスによって生成され、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、細胞。 - 請求項3に記載の細胞であって、前記第2のプラスミドが、あるAAV血清型に由来するAAVレスキュー構成要素およびAAVパッケージング構成要素をさらに含み、該血清型が、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、細胞。
- 前記細胞が幹細胞である、請求項1に記載の細胞。
- 前記細胞が多能性幹細胞である、請求項1に記載の細胞。
- 前記細胞が骨髄細胞である、請求項1に記載の細胞。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターであって、以下:
(a)アポリポタンパク質A−I(ApoA−I);
(b)ApoA−IMilano;
(c)(a)もしくは(b)のフラグメント;または
(d)(a)もしくは(b)の誘導体、
をコードする外来遺伝子を含む、ベクター。 - 前記外来遺伝子がApoA−IMilanoである、請求項8に記載のベクター。
- 請求項8に記載のベクターであって、該rAAVベクターが、以下:
(i)前記外来遺伝子を含む第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
のプロセスによって生成され、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、ベクター。 - 請求項10に記載のベクターであって、前記第2のプラスミドが、あるAAV血清型に由来するAAVレスキュー構成要素およびAAVパッケージング構成要素をさらに含み、該血清型が、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、ベクター。
- 組成物であって、以下:
組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターであって、アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)、ApoA−IMilano、ApoA−IもしくはApoA−IMilanoのフラグメント、またはApoA−IもしくはApoA−IMilanoの誘導体をコードする外来遺伝子をさらに含む、ベクター;および
キャリア、
を含有する、組成物。 - 前記ベクターが哺乳動物への送達のために処方されている、請求項12に記載の組成物。
- 前記外来遺伝子がApoA−IMilanoである、請求項12に記載の組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記rAAVベクターが、以下:
(i)前記外来遺伝子を含む第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
のプロセスによって生成され、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、組成物。 - 請求項15に記載の組成物であって、前記第2のプラスミドが、あるAAV血清型に由来するAAVレスキュー構成要素およびAAVパッケージング構成要素をさらに含み、該血清型が、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、組成物。
- 哺乳動物における状態を処置する方法であって、以下:
アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)、ApoA−IMilano、ApoA−IもしくはApoA−IMilanoのフラグメント、またはApoA−IもしくはApoA−IMilanoの誘導体をコードする外来遺伝子を含む組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターを提供する工程;および
該哺乳動物に、該状態を処置するのに十分な量の該rAAVベクターを送達する工程、
を包含する、方法。 - 前記外来遺伝子がApoA−IMilanoである、請求項17に記載の方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記rAAVベクターが、以下:
(i)前記外来遺伝子を含む第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
のプロセスによって生成され、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、方法。 - 請求項19に記載の方法であって、前記第2のプラスミドが、あるAAV血清型に由来するAAVレスキュー構成要素およびAAVパッケージング構成要素をさらに含み、該血清型が、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記状態が、冠動脈性心臓疾患、動脈硬化症、アテローム硬化症、アテローム発生、血管炎症、サイトカインもしくは他の分泌産物の異常なレベルでの放出、炎症反応もしくは免疫応答の抑制もしくは悪化、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項17に記載の方法。
- 前記状態の処置に十分な量が、前記哺乳動物1kgあたり約1×1010ベクターゲノム〜該哺乳動物1kgあたり約1×1014ベクターゲノムである、請求項17に記載の方法。
- 前記ベクターが、前記哺乳動物に、筋肉内送達されるか、静脈内送達されるか、または筋肉内送達かつ静脈内送達される、請求項17に記載の方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記rAAVベクターを提供する工程が、一定量の該rAAVベクターで多能性幹細胞に形質導入する工程をさらに包含し、そして該rAAVベクターを送達する工程が、該多能性幹細胞を前記哺乳動物に移植する工程をさらに包含する、方法。
- 前記細胞が骨髄細胞である、請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物における疾患状態を処置するためのキットであって、以下:
アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)、ApoA−IMilano、ApoA−IもしくはApoA−IMilanoのフラグメント、またはApoA−IもしくはApoA−IMilanoの誘導体をコードする外来遺伝子を含む、一定量の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクター;および
該哺乳動物における状態を処置するために該量のrAAVベクターを使用するための、指示書、
を備える、キット。 - 前記外来遺伝子がApoA−IMilanoである、請求項27に記載のキット。
- 請求項27に記載のキットであって、前記rAAVベクターが、以下:
(i)前記外来遺伝子を含む第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
のプロセスによって生成され、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、キット。 - 請求項29に記載のキットであって、前記第2のプラスミドが、あるAAV血清型に由来するAAVレスキュー構成要素およびAAVパッケージング構成要素をさらに含み、該血清型が、AAV1、AAV2、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、キット。
- 請求項27に記載のキットであって、前記状態が、冠動脈性心臓疾患、動脈硬化症、アテローム硬化症、アテローム発生、血管炎症、サイトカインもしくは他の分泌産物の異常なレベルでの放出、炎症反応もしくは免疫応答の抑制もしくは悪化、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、キット。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項27に記載のキット。
- 前記ベクターが多能性幹細胞へと形質導入される、請求項27に記載のキット。
- 前記細胞が骨髄細胞である、請求項33に記載のキット。
- rAAVベクターを調製する方法であって、以下:
(i)アポリポタンパク質A−I(ApoA−I)、ApoA−IMilano、ApoA−IもしくはApoA−IMilanoのフラグメント、またはApoA−IもしくはApoA−IMilanoの誘導体をコードする外来遺伝子を含む、第1のプラスミドを提供する工程、
(ii)該第1のプラスミドに相補的であり、かつレスキューおよびパッケージングのための構成要素を含む第2のプラスミドを提供する工程、
(iii)該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとを宿主細胞に同時トランスフェクトする工程、および
(iv)該同時トランスフェクトされた宿主細胞から一定量の該rAAVベクターを生成する工程、
を包含し、ここで、該第1のプラスミドと該第2のプラスミドとの対が、該rAAVベクターが特定の組織型への送達を目標とするように選択される、方法。
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