JP2007530674A - 連続注入によって投与されるメラノコルチン−4受容体(mc4r)アゴニストペプチドの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者における体重減少を誘発する方法を提供する。さらに、本発明は、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者における肥満症治療の方法を提供する。さらにまた、本発明は、肥満治療用薬剤を製造するためのMC4Rアゴニストペプチドの使用であって、薬剤は連続注入によって投与される使用を提供する。
Description
メラノコルチン−4受容体(MC4R)は、Gタンパク質結合受容体(GPCR)である。MC4Rは、これが内因性メラノコルチン刺激ホルモン(MSH)および視床下部のアグーチ関連タンパク質ペプチド(AGRP)から受けるシグナルを媒介する。前者のペプチドは、視床下部の弓状核のニューロンによって産生されるプロオピオメラノコルチン(POMC)前駆体タンパク質からプロセスされる。これらのペプチドは、MC4受容体に対する競合的完全アゴニストである。逆に、AGRPは、同じ受容体の競合的アンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれかであることが報告されている。また、この内因性メッセンジャーは、視床下部のニューロンによって産生され、放出されるが、POMCを合成するものとは異なる。合わせると、メラノコルチン系は、エネルギー均衡を調節する、ニューロンの視床下部ネットワークの一部である。
ネガティブ・エネルギー均衡によって特徴づけられる生理学的状態の間に、AGRPシグナリングが増強され、かつPOMCシグナリングが減少されることが提唱されてきた。さらに、これらの反応は、ネガティブ・エネルギー均衡を修正するのに関与すると考えられる。具体的には、AGRPシグナリングは、MSHシグナリング以上に優位であり、交感神経系の活性の減少を経て食欲の増強およびエネルギー消費の減少を生じる。
肥満症の病因学および病態生理学は、鋭意研究の対象となっている。MC4RまたはPOMC遺伝子の突然変異をもつ珍しい例の肥満個体および肥満齧歯類が存在する。また、AGRP導入遺伝子を過剰発現した肥満マウスが存在する。痩せた表現型を産生する過剰発現のPOMCの例は存在しない。これにより、MC4Rがそのアゴニストに連続的に曝露される間に除感作される可能性が高くなる。実際に、これらのアゴニストに慢性的に曝露されるによってダウンレギュレートされる多くの例のGPCRが存在する。
少なくとも1週間の、MSHアゴニスト・メラノタンII(MT−II)の毎日の末梢投与により、齧歯類における体重増加が減少することから、ペプチドの末梢注射が、視床下部におけるMC4受容体をトリガーすること、および痩せた表現型を実現することができることを示している。さらに、このような研究では、間欠投与後に脱感作を示さない。これらのペプチドは短い半減期を有し、かつ断続的に投与されるのみであり、受容体もまれに占有されるのみであるため、何らかのダウンレギュレーションまたは脱感作を防げなかったことが分かる。
MC4受容体を誘発し、受容体を占有させた状態にしながら、受容体のダウンレギュレーションまたは脱感作を伴わないように投与することができるアゴニストを見いだすことが必要とされる。この必要性を満たすことにより、体重減少を誘発し、肥満症(体に対して主要な衰弱効果を有する疾患)を克服する手段が提供される。
本発明は、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者の体重減少を誘発する方法を提供する。さらに、本発明は、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを患者に連続注入することを含む、患者の肥満症治療の方法を提供する。さらにまた、本発明は、肥満症治療用薬剤を製造するためのMC4Rアゴニストペプチドの使用であって、薬剤は連続注入によって投与される使用を提供する。
本発明は、同じ質量のMC4Rアゴニストペプチドが(1)毎日1回の皮下へのボーラス投与、または(2)連続皮下注入によって、2つの異なる方法を使用して患者に送達されるときに、ペプチドは、断続的よりも連続的に投与されたときにずっと有効であることを証明する。これらのデータは、MC4受容体を、ダウンレギュレーションまたは脱感作を伴わずにアゴニストにより連続的に占有することができることを示唆する。
そのうえ、低い注入速度、たとえば約2μg/hrのAc−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2を皮下環境へ注入することは、AGRPによる競合を克服する量で視床下部の受容体と首尾よく結合するペプチドの代謝および希釈を達成するために十分となる。
さらにまた、連続注入によるペプチドの送達により、MC4受容体は連続的に占有された状態となる。これは、ボーラス投与に関連する問題の解決において重要となる。たとえば、MC4Rアゴニストペプチドの半減期は短いため、ボーラス投与直後にはペプチドは分解し、占有するアンタゴニストまたはインバースアゴニストに対して受容体は開放した状態となる。アンタゴニストまたはインバースアゴニストによって占有されると、体重減少は誘発されない可能性があり、逆に、体重増加が誘発される可能性もある。しかしながら、MC4Rアゴニストペプチドの連続注入においては、受容体はアゴニストで占有された状態となる。さらに、ボーラス投与によって生じる勃起陰茎などの潜在的副作用を回避することができる。
本願明細書において開示および主張する本発明の目的に関して、以下に用語が定義される。
MC4Rアゴニストペプチドの「連続注入」は、長期間の間の患者に対するペプチドの制御された非経口的送達をいう。ペプチドの投与は、ポンプ、デポー、坐薬、ペッサール、経皮パッチまたはたとえば、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内もしくは動脈内投与を使用するその他の局所的投与(頬側、舌下腺、スプレー、軟膏、クリーム、またはゲルなど)を介した送達によって達成してもよいが、これらに限定されるわけではない。
体内にMC4Rアゴニストペプチドを送達するポンプは、患者の体内に移植してもよい。あるいは、患者は、カテーテル、針、またはいくつかのその他の結合手段を経て患者の体に付着された外部ポンプを着用してもよい。患者に薬剤を送達するために適したいずれのポンプを使用してもよい。例には、米国特許第6,659,982号に開示したものなどのポンプを含む。
デポーは、MC4Rアゴニストペプチドを含み、かつ時間とともにペプチドを送達する生体適合性ポリマー系である。例には、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソーム、ヒドロゲル、またはその他の重合体インプラントを含む。デポーによるアゴニストの送達のための好ましい期間は、1週間、2週間、および1月の期間を含む。必要に応じて、ペプチドの連続送達のために、もう一つのデポーが患者に送達される。
また、MC4Rアゴニストペプチドの半減期が延長されるように操作することによっても、受容体に対するMC4受容体アゴニストの連続送達が生じる。このような修飾は、アルブミン、抗体および抗原などの大きなタンパク質か、または脂肪酸、ポリエチレングリコール(PEG)重合体、およびその他の薬剤を連結することによって半減期を増大し得る化学修飾との抱合を含む。
本発明に利用される「MC4Rアゴニストペプチド」は、MC4受容体に対して親和性を有する任意のアゴニストペプチドを含む。例には、以下の当技術分野において開示されたMC4Rアゴニストを含むが、これらに限定されるわけではない:米国特許第5,674,839号;国際公開公報第01/52880号;国際公開公報第03/006604号;国際公開公報第00/36136号;国際公開公報第01/00224号;国際公開公報第01/13112号;国際公開公報第00/58361号;米国特許第6,613,874号;国際公開公報第02/26774号;国際公開公報第99/54358号;国際公開公報第01/74844号;国際公開公報第02/18437号;国際公開公報第98/27113号;国際公開公報第01/05401号;米国特許第5,731,408号;および国際公開公報第01/85930号(これらは、本願明細書に参照により援用される)。
もう一つの態様において、本発明に使用するMC4Rアゴニストペプチドは、以下の構造式Iおよびこれらの薬理学的に許容される塩によって表される。
式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
であり、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
R9は、(CH2)pまたは(CH3)2C−であり、
pは、1または2であり、
R10は、NHであるか、または非存在であり、
R7は、5もしくは6員ヘテロアリールまたは任意にR4で置換された5もしくは6員ヘテロアリール環であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
R8は、フェニル、Xで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、
R11は、−C(O)または−CH2であり、
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−であり、および
Lは、−S−S−または−S−CH2−S−である。
式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
R9は、(CH2)pまたは(CH3)2C−であり、
pは、1または2であり、
R10は、NHであるか、または非存在であり、
R7は、5もしくは6員ヘテロアリールまたは任意にR4で置換された5もしくは6員ヘテロアリール環であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
R8は、フェニル、Xで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、
R11は、−C(O)または−CH2であり、
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−であり、および
Lは、−S−S−または−S−CH2−S−である。
本発明において使用されるMC4Rアゴニストペプチドの好ましい群は、以下の構造式IIの化合物およびこれらの薬理学的に許容される塩を含む:
式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
であり、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q −、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−である。
式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール−(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q −、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−である。
本発明において使用されるもう一つの好ましい群のMC4Rアゴニストペプチドは、WがGluであるか、または非存在であり、R4がHまたはCH3であり、XがH、Cl、F、またはBrであり、およびR5がNH2またはOHである、構造式IIの化合物である。
さらにもう一つの好ましい群のMC4Rアゴニストペプチドは、WがGluであるか、または非存在であり、R1がH−、Ac−、Arg−、Ac−Arg−、またはAc−D−Arg−であり、mが1または2であり、pが1であり、およびR5がNH2またはOHである、構造式IIの化合物である。
本発明において使用される好ましい化合物は、Wは非存在であり、R1がAc−であり、mが2であり、pが1であり、およびR5がNH2である、構造式IIのMC4Rアゴニストペプチドである。
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、WがGluであり、R1がAc−Arg−であり、mが1であり、pが1であり、およびR5がNH2である、構造式IIのMC4Rアゴニストペプチドである。
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、Wは非存在であり、R1がHであり、mが2であり、pが1であり、およびR5がNH2である、構造式IIのMC4Rアゴニストペプチドである。
本発明において使用されるもう一つの好ましい化合物は、Wは非存在であり、R1がArg−であり、mが2であり、pが1であり、およびR5がOHである、構造式IIのMC4Rアゴニストペプチドである。
本発明において使用される最も好ましい化合物は、WがGluであり、R1がAc−D−Arg−であり、mが1であり、pが1であり、およびR5がNH2である、構造式IIのMC4Rアゴニストペプチドである。
本発明において使用されるMC4Rアゴニストペプチドの代わりの好ましい群は、以下の構造式IIIおよびこれらの薬理学的に許容される塩によって表される。
式中、
Wは、単結合、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、またはPheであり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4NH−C(NH)NH2、Tyr−βArg、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−Dab、Ac−Dap、N−スクシニル−Tyr−Arg、N−プロピオニル、N−バレリル、N−グルタリル−Tyr−Arg、N−ブチリル、
であり、
式中、
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、Tyr、または−NH−Tyr−C(O)CH3であり、
R3は、C1−C4直鎖状または分枝アルキル、Ser、Ile、Arg、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、−H、−CH3、または−(CH2)1−3(CH3)であり
Xは、−H、−Cl、−F、−Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、−Ser−Pro−NH2、−Lys−Pro−NH2、−Ser−OH、−Ser−Pro−OH、−Lys−Pro−OH、−Arg−Phe−NH2、−Glu−NH2、−NHR、または−ORであり、式中Rは、−CH3または−(CH2)1−3(CH3)である。
式中、
Wは、単結合、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、またはPheであり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4NH−C(NH)NH2、Tyr−βArg、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−Dab、Ac−Dap、N−スクシニル−Tyr−Arg、N−プロピオニル、N−バレリル、N−グルタリル−Tyr−Arg、N−ブチリル、
式中、
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、Tyr、または−NH−Tyr−C(O)CH3であり、
R3は、C1−C4直鎖状または分枝アルキル、Ser、Ile、Arg、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、−H、−CH3、または−(CH2)1−3(CH3)であり
Xは、−H、−Cl、−F、−Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、−Ser−Pro−NH2、−Lys−Pro−NH2、−Ser−OH、−Ser−Pro−OH、−Lys−Pro−OH、−Arg−Phe−NH2、−Glu−NH2、−NHR、または−ORであり、式中Rは、−CH3または−(CH2)1−3(CH3)である。
本発明において使用されるMC4Rアゴニストペプチドは、以下の表に一覧を記載した化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
本発明において使用される好ましい群は、化合物番号48、52、132、137、および155を有するMC4Rアゴニストペプチドを含む。より好ましくは、化合物番号52および137からなる群である。本発明において使用されるより好ましい化合物は、化合物番号137であり、MC4Rアゴニストペプチドとして、名称Ac−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2によって示される。本発明において使用される最も好ましい化合物は、化合物番号52であり、MC4Rアゴニストペプチドとして、名称Ac−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2によって示される。
本願明細書に使用される「C1−C4直鎖状または分枝のアルキル」とは、完全に飽和した、かつ非置換である、1〜4炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。「C3−C7シクロアルキル」は、3〜7炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環をいう。「C1−C4直鎖または分枝のヘテロアルキル」は、完全に飽和され、かつ非置換であり、また少なくとも1つの「ヘテロ原子」を含む、1〜4炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素をいう。「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄である。「C3−C7ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの「ヘテロ原子」を含む3〜7炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環をいう。C1−C4直鎖または分枝のアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分枝のヘテロアルキル、およびC3−C7ヘテロシクロアルキルは、カルボニル、スルホニル、またはスルホンアミドなどの別の官能基に対する置換基の属を記載するための、属の修飾因子として使用してもよい。たとえば、「C3−C7シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合された3〜7炭素原子を有する飽和した、非置換の炭化水素環の属をいう。
「C8−C14二環式アリール」は、ナフタレンなどの、8〜14炭素原子を有する、2つまたは3つの共に融合された炭化水素環をいう。C8−C14二環式アリール環系は、少なくとも1つの芳香環を有する。「5または6員のヘテロアリール」は、5または6原子を有する単環式の芳香環であって、その中の1〜4原子がヘテロ原子である芳香環をいう。「8〜14員の二環式ヘテロアリール」環は、8〜14原子、少なくとも1つの芳香環、および1〜4ヘテロ原子を有する、2つまたは3つの共に融合された炭化水素環をいう。
フェニル、ベンジル、ベンゾイル、C8−C14二環式アリール、5または6員のヘテロアリール、または8〜14員の二環式ヘテロアリールは、非置換であっても、またはC1−C4直鎖もしくは分枝のアルキル、F、Cl、Br、−OH、メトキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、もしくはベンジルオキシメチルで置換されていてもよい。さらにまた、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、C8−C14二環式アリール、5または6員のヘテロアリール、および8〜14員の二環式ヘテロアリールは、カルボニル、スルホニル、またはスルホンアミドなどの別の官能基に対する置換基の属を記載するための、属の修飾因子として使用してもよい。たとえば、「C8−C14二環式アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合された8〜14炭素原子を有する二環式アリール環の属をいう。
修飾されたアミノ酸は、アミノ酸とそれに対する修飾の周りの括弧によって示される(たとえば、(4−Cl−D−Phe)は、フェニルアラニンのD異性体上の4−クロロ修飾である)。構造式I、構造式II、および構造式IIIに示された部分に関して、一文字命名は、定義されたとおりであり、これらの文字に対応する一文字アミノ酸をいうのではない。
上述の3文字略語の前の文字「D」(たとえば「D−Phe」)は、アミノ酸のD型を意味する。一文字略語がアミノ酸に使用されるときは、「d」は、アミノ酸のD型を命名するための文字に先行する(たとえば、dF=D−Phe)。
「アミノアルコール」は、C末端のカルボニル基をメチル基に還元させることによって修飾されたアミノ酸である。アミノアルコールは、一般命名法「Xaaアルコール」によって意味され、式中、Xaaは、カルボニル基が除去された特定のアミノ酸である。例示のために、「Serアルコール」は、H2N−CH(CH2OH)−COOHのSerアミノ酸構造に対して、構造H2N−CH(CH2OH)−CH2OHを有する。
本願明細書に使用される「単結合」は、特定された位置にアミノ酸を含まない構造をいう。一方の側のその位置に隣接したカルボニルと他方の側のその位置に隣接したアミンとが互いにペプチド結合を形成するように、アミノ酸がその位置に無いことを示すために使用される。
「*」は、DおよびL−異性体が可能である。
「Ac」は、アセチル(すなわち−C(O)CH3)をいう。
「Orn」は、オルニチンをいう。
「hCys」は、ホモシステインをいう。
「hArg」は、ホモアルギニンをいう。
「Lys」(ipr)は、リジン(N−イソプロピル)をいう。
「Cit」は、シトルリンをいう。
「nLeu」は、ノルロイシンをいう。
「Me」は、メチルをいう。
「OMe」は、メトキシをいう。
「Cya」は、システイン酸をいう。
「Dap」は、ジアミノプロピオニルをいう。
「Dab」は、ジアミノブチリルをいう。
「薬理学的に許容される塩」は、実質的に哺乳類に対して毒性がない、構造式I、構造式II、または構造式IIIの化合物の塩をいう。典型的な薬理学的に許容される塩は、塩がミネラルもしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基と本発明の化合物の反応によって調製されたものを含む。このような塩は、それぞれ酸付加塩および塩基付加塩として公知である。塩が全体として薬理学的に許容される限り、および対イオンが全体として塩に望まれない品質に寄与しない限り、本発明の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは重要な性質がないないことが、認識されるはずである。
薬理学的「酸付加塩」は、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editors James Swarbrick and James C. Boylan, Vol. 13 (1996), 「Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption.」に記載されているものなどの、薬理学的酸と式Iの化合物の遊離塩基形成反応によって形成される塩である。具体的塩形態には、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4−クロロベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、d−グルコン酸塩、d−グルクロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、dl−乳酸塩、マレイン酸塩、d−リンゴ酸塩、l−リンゴ酸塩、マロン酸塩、d−マンデル酸塩、l−マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、d−酒石酸塩、l−酒石酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
薬理学的「塩基付加塩」は、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、前記に記載されているものなどの、薬理学的塩基と式Iの化合物の遊離酸形成反応によって形成される塩である。具体的塩形態には、カルシウム塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、リジン塩、マグネシウム塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびトロメタミン(Tris、Trizma)塩を含むが、これらに限定されるわけではない。
「活性成分」という用語は、構造式I、構造式II、および構造式IIIによって一般的に記載されているMC4Rアゴニストペプチド、並びにこのような化合物の塩を意味する。
「薬理学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が、組成物のその他の成分に適合性でなければならず、かつこれらのレシピエントに臨床的に有害ではないことを意味する。本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に利用できる成分を使用して、当技術分野において公知の手順によって調製される。
「アゴニスト」という用語は、MC4受容体に対して親和性を有し、MC4受容体を含む細胞、組織、および生物体の体重減少と関連する測定可能な生物活性を生じるいずれの分子をも含む。これと同様の方法で、「インバースアゴニスト」は、MC4受容体に対して親和性を有し、MC4受容体を含む細胞の固有活性の減少を生じ、かつMC4受容体を含む細胞、組織、および生物体の体重増加と関連するいずれの分子をも含む。「アンタゴニスト」という用語は、MC4受容体の生物活性を部分的もしくは完全に遮断する、阻害する、または中和するいずれの分子をも含む。このような活性を測定するアッセイ法は、当技術分野において周知である。
「体重減少」という用語は、患者の質量の何らかの減少を含む。体重減少は、患者による質量全体の減少または、あるいは、患者による体脂肪量の減少を含んでいてもよい。
「肥満症」という用語は、肥満または肥胖症とも呼ばれ、体脂肪の過剰な蓄積であり、通常、体が使用するよりも多くのカロリー消費によって生じる。次いで、過剰なカロリーは、脂肪または脂肪組織として貯蔵される。適度であるならば、特に筋肉質の、または大きな骨の固体では、過体重が必ずしも肥満症であるというわけではない。しかし、一般に、体重が、最適を超えて20パーセント以上では、肥満症と関連する傾向がある。
「被検体」または「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトである。それにもかかわらず、イヌおよびネコなどのコンパニオン・アニマル、ラット、マウス、サル、およびモルモットなどの実験動物、並びにウシ、ヒツジ、ブタ、およびウマなどの家畜を含むその他の哺乳類が、被検体または患者であってもよい。
「有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを必要とする患者」という用語は、主張される病的状態もしくはこれらの続発症に罹患している患者か、または医用診断によって定まる、すなわち主治医によって定まるそのリスクが認識された患者のいずれかである。
本願明細書に使用される「治療すること」、「治療」および「療法」という用語は、疾患、状態、または障害と戦う目的のための患者の対応および介護をいう。治療することは、症候もしくは合併症の発症を予防して、症候もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を排除するためのMC4Rアゴニストペプチドの投与を含む。従って、肥満症治療には、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを必要とする患者における摂食の阻害、体重増加の阻害、および体重減少を誘発することを含む。
治療は、治療的療法、予防的療法および防止的療法を含んでいてもよい。「防止的療法」の例は、ターゲットされる病的状態または障害の予防または軽減である。治療を必要とするものは、すでに障害をもつもの、並びに障害を有しやすいもの、または障害が予防されているものを含む。
「治療上有効な量」は、体重減少を誘発するために必要なMC4Rアゴニストペプチドの最小量である。また、被検体に投与されるペプチドの「有効な量」は、疾患または状態の型および重症度、並びに健康、年齢、性、体重および薬物に対する寛容性被検体の一般的な特徴に依存する。レシピエント患者の医師は、関連した環境を考慮して投与する治療用量を決定する必要がある。
治療上有効な量は、疾患または状態の発症に感受性であると考えられる患者に対して予防的に投与することができる。また、このような量は、予防的に患者に投与したときに、媒介される状態の重症度を防げるか、または軽減するのに有効であることができる。本発明の化合物を利用する投与計画は、投与の経路、レシピエントの従来の病歴、治療される病的状態または症候、治療される状態/症候の重症度、並びにレシピエント患者の年齢および性を含む(しかし、これらに限定されるわけではない)種々の要因を考慮して、医学的または獣医学的技術の当業者によって選択される。しかし、投与される治療用量は、関連した環境に照らして主治医によって決定されることが理解される。
一般に、本発明の化合物の有効な最小1日量は、約0.01mgを上回る。典型的には、有効な最大1日量は、約1000mgを上回らない。より好ましくは、有効な最小1日量は、約0.05mg〜50mg間、より好ましくは0.1mg〜10mgの間である。最も好ましくは、本発明におけるMC4Rアゴニストペプチドの有効な最小1日量は、約2μg/kgを上回り、かつ約20μg/kgを上回らない。正確な用量は、「用量を調整する」の医学技術における標準的実務方法に従って決定してもよく、すなわち、レシピエントには、最初に低用量の化合物を投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に用量を増大する。所望の用量は、1回用量、または適切な間隔で投与される分割量として提示してもよい。
本発明に使用されるペプチドは、化学的に合成してもよい。このような合成のための方法は、当技術分野において周知である。
実施例1:MC4Rアゴニストペプチドの連続注入対毎日の皮下注射の比較
この種の実験のためには、2つの溶液を調製する。最初に、5mL 50%のデキストロース溶液(Biomeda)を45mLの注射用滅菌水に希釈することによって5%のデキストロース溶液を調製する。このデキストロース溶液は、後に「媒体」と称する。第二に、皮下に投与されるMC4Rアゴニストペプチド(「P1」)の保存液は、1.75mgのP1を2mLの媒体に溶解することによって調製する。次いで、この保存液を、その媒体を使用して0.088mg/mLに希釈する。この溶液は、後にP1sc溶液と称する。P1sc溶液および媒体は、両方とも3日ごとに新たに調製し、実験の全体にわたって無菌の蓋を被せたバイアル中で4℃にて貯蔵する。MC4Rアゴニストペプチドの別々の溶液を11.1mgのP1を3mLの媒体に溶解することによって[3.7mg/mL]、浸透ポンプを使用して連続注入するために調製する。この溶液は、後のP1p溶液と称する。10個のALZET(登録商標)ミニ浸透ポンプ(実験動物に材料を連続的に送達する移植可能なインフュージョンポンプ;モデル2002、0.5μL/時間で14日繰り出す)には、無菌技術を使用して200μL P1p(n=5)または媒体(n=5)溶液を充填して、ラットへの移植に備えて37℃にて無菌0.9%塩類溶液中で一晩準備刺激させる。
この種の実験のためには、2つの溶液を調製する。最初に、5mL 50%のデキストロース溶液(Biomeda)を45mLの注射用滅菌水に希釈することによって5%のデキストロース溶液を調製する。このデキストロース溶液は、後に「媒体」と称する。第二に、皮下に投与されるMC4Rアゴニストペプチド(「P1」)の保存液は、1.75mgのP1を2mLの媒体に溶解することによって調製する。次いで、この保存液を、その媒体を使用して0.088mg/mLに希釈する。この溶液は、後にP1sc溶液と称する。P1sc溶液および媒体は、両方とも3日ごとに新たに調製し、実験の全体にわたって無菌の蓋を被せたバイアル中で4℃にて貯蔵する。MC4Rアゴニストペプチドの別々の溶液を11.1mgのP1を3mLの媒体に溶解することによって[3.7mg/mL]、浸透ポンプを使用して連続注入するために調製する。この溶液は、後のP1p溶液と称する。10個のALZET(登録商標)ミニ浸透ポンプ(実験動物に材料を連続的に送達する移植可能なインフュージョンポンプ;モデル2002、0.5μL/時間で14日繰り出す)には、無菌技術を使用して200μL P1p(n=5)または媒体(n=5)溶液を充填して、ラットへの移植に備えて37℃にて無菌0.9%塩類溶液中で一晩準備刺激させる。
20匹のラットをこの実験のために選択してある。10匹のラットを簡単にイソフロラン(3%、Abbott Laboratories)で麻酔する。それぞれの麻酔ラットには、無菌技術を使用してALZET(登録商標)ポンプを移植する。ラットを5匹のラットの4群に分ける(2群はポンプを含み、2群はポンプなし)。実験試料は、以下の通りにラットに投与する:
それぞれのラットを最初に計量し、QNMR(定量的核磁気共鳴)を使用して、それぞれの動物について、体組成の測定を行う。体重は、14日間毎日測定し、体重の蓄積の変化を算出する。体組成は、研究終了後に再び測定する。
上記した手順などを使用して、下記の表2、3および4に示した結果が達成され得る。
加えて、それぞれの動物の摂食(動物が一日に食べる食品の質量)を14日の実験の間、毎日測定する。この研究の結果を下記の表5に示す。
ラットにおけるP1の連続皮下注入により、毎日1回、等量のP1[0.044mg/kg]をボーラス投与することによって有効性が改善した。媒体処置群および毎日1回投薬したラットにおいて、P1を注入したラットにおける持続的な体重減少が有意に増進する。また、ペプチドを連続注入したラットの体脂肪量減少について、毎日の投薬においては有効性の改善が見られるが、注入した群と毎日投薬した群との間には有意的な差は生じなかった。
上記したものなどの実験は、その他のMC4Rアゴニストに対して、および異なる時間の間行ってもよい。たとえば、別のペプチド(「P2」)を投与する7日研究を行ってもよい。皮下投与されるMC4Rペプチドの保存液は、2mgのP2を2mLの媒体に溶解することによって調製する。次いで、この保存液を、媒体を使用して0.1mg/mLに希釈する。この溶液は、後にP2sc溶液と称する。P2sc溶液および媒体は、両方とも3日ごとに新たに調製し、実験の全体にわたって無菌の蓋を被せたバイアル中で4℃にて貯蔵する。P2 MC4Rペプチドの第二の溶液は、5mgのP2を2.4mLの上記で調製した媒体に溶解することによって調製する。この溶液は、後にP2p溶液と称する。10個のALZET(登録商標)ミニ浸透ポンプ(モデル2001、1.0μL/時間で7日繰り出す)には、無菌技術を使用して200μL P2(n=4)または媒体(n=4)溶液を充填して、ラットへの移植に備えて37℃にて無菌0.9%塩類溶液中で一晩準備刺激させる。
16匹のラットをこの実験のために選択してある。10匹のラットを簡単にイソフロラン(上記で調製した)で麻酔する。それぞれの麻酔ラットには、無菌技術を使用してALZET(登録商標)ポンプを移植する。ラットを4匹のラットの4群に分ける(2群はポンプを含み、2群はポンプなし)。実験試料は、以下の通りにラットに投与する:
体重は7日間毎日測定し、体重の蓄積の変化を算出する。
上記した手順などを使用して、下記の表7に示した結果が達成され得る。
加えて、それぞれの動物の摂食(動物が一日に食べる食品の質量)を7日の実験の間、毎日測定する。この研究の結果を下記の表8に示す。
ラットにおけるP2の連続皮下注入は、P1研究の結果を支持する。毎日1回、等量のP2[0.05mg/kg]をボーラス投与することによって有効性が改善した。媒体処置群および1日1回投薬したラットにおいて、P2を注入したラットにおける持続的な体重減少が有意に増進する。
Claims (17)
- 患者の体重減少を誘発する方法であって、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを必要とする患者に連続注入によって投与することを含む方法。
- 患者の肥満症の治療方法であって、有効な量のMC4Rアゴニストペプチドを必要とする患者に連続注入によって投与することを含む方法。
- 該MC4Rアゴニストペプチドは、ポンプを使用して投与される請求項1または2記載の方法。
- 該MC4Rアゴニストペプチドは、デポーを使用して投与される請求項1または2記載の方法。
- 該MC4Rアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
[式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
R9は、(CH2)pまたは(CH3)2C−であり、
pは、1または2であり、
R10は、NH−であるか、または非存在であり、
R7は、5もしくは6員ヘテロアリールまたは任意にR4で置換された5もしくは6員ヘテロアリール環であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
R8は、フェニル、Xで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、
R11は、−C(O)または−CH2であり、
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−であり、および
Lは、−S−S−または−S−CH2−S−である。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
[式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)−C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるROである。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
[式中、
Wは、単結合、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、またはPheであり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4NH−C(NH)NH2、Tyr−βArg、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−Dab、Ac−Dap、N−スクシニル−Tyr−Arg、N−プロピオニル、N−バレリル、N−グルタリル−Tyr−Arg、N−ブチリル、
式中、
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、Tyr、または−NH−Tyr−C(O)CH3であり、
R3は、C1−C4直鎖状または分枝アルキル、Ser、Ile、Arg、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、−H、−CH3、または−(CH2)1−3(CH3)であり
Xは、−H、−Cl、−F、−Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、−Ser−Pro−NH2、−Lys−Pro−NH2、−Ser−OH、−Ser−Pro−OH、−Lys−Pro−OH、−Arg−Phe−NH2、−GluNH2、−NHR、または−ORであり、式中Rは、CH3または−(CH2)1−3(CH3)である。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、
Ac−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、
Arg−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−OH、
Ac−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、または
Ac−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 - 該MC4Rアゴニストペプチドは、Ac−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 肥満治療用薬剤を製造するためのMC4Rアゴニストペプチドの使用であって、該薬剤が連続注入によって投与される使用。
- 該薬剤が、ポンプを使用して投与される請求項10記載の使用。
- 該薬剤が、デポーを使用して投与される請求項10記載の使用。
- 該MC4Rアゴニストペプチドが、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項10〜12のいずれかに記載の使用。
[式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル−、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
R9は、(CH2)pまたは(CH3)2C−であり、
pは、1または2であり、
R10は、NHであるか、または非存在であり、
R7は、5もしくは6員ヘテロアリールまたは任意にR4で置換された5もしくは6員ヘテロアリール環であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
R8は、フェニル、Xで任意に置換されたフェニル環、またはシクロヘキシルであり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、
R11は、−C(O)または−CH2であり、
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−であり、および
Lは、−S−S−または−S−CH2−Sである。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項10〜12のいずれか1項記載の使用。
[式中、
Wは、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、Phe、Lys、Leu、Cyaであるか、または非存在であり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4CH3、−C(O)(CH2)1−4NHC(NH)NH2、Tyr−βArg−、Ac−Tyr−β−hArg−、グルコノイル−Tyr−Arg−、Ac−ジアミノブチリル−、Ac−ジアミノプロピオニル−、N−プロピオニル−、N−ブチリル−、N−バレリル−、N−メチル−Tyr−Arg−、N−グルタリル−Tyr−Arg−、N−スクシニル−Tyr−Arg−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)−、R6−SO2NHC(O)CH2CH2C(O)Arg−、R6−SO2NHCH2CH2CH2C(O)−、C3−C7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、C8−C14二環式アリールスルホニル、フェニル−(CH2)qC(O)−、C8−C14二環式アリール(CH2)qC(O)−、
式中
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、−NH−TyrC(O)CH3、R6SO2NH−、Ac−Cya−NH−、Tyr−NH−、HO−(C6H5)−CH2CH2C(O)NH−、またはCH3−(C6H5)C(O)CH2CH2C(O)NH−であり、
R3は、C1−C4直鎖または分枝アルキル、NH2−CH2−(CH2)q−、HO−CH2−、(CH3)2CHNH(CH2)4−、R6(CH2)q−、R6SO2NH−、Ser、Ile、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R6は、フェニルまたはC8−C14二環式アリールであり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、H、C1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、または(C6H5)−CH2−O−CH2−であり、
Xは、H、Cl、F、Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、NH2−Pro−Ser−、NH2−Pro−Lys−、HO−Ser−、HO−Pro−Ser−、HO−Lys−、−Serアルコール、−Ser−Proアルコール、−Lys−Proアルコール、HOCH2CH2−O−CH2CH2NH−、NH2−Phe−Arg−、NH2−Glu−、NH2CH2RCH2NH−、RHN−、またはRがC1−C4直鎖状もしくは分枝のアルキルであるRO−である。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、以下の式のペプチドおよびこれらの薬理学的に許容される塩である請求項10〜12のいずれか1項記載の使用。
[式中、
Wは、単結合、Glu、Gln、Asp、Asn、Ala、Gly、Thr、Ser、Pro、Met、Ile、Val、Arg、His、Tyr、Trp、またはPheであり、
R1は、−H、−C(O)CH3、−C(O)(CH2)1−4NH−C(NH)NH2、Tyr−βArg、グルコノイル−Tyr−Arg、Ac−Dab、Ac−Dap、N−スクシニル−Tyr−Arg、N−プロピオニル、N−バレリル、N−グルタリル−Tyr−Arg、N−ブチリル、
式中、
R2は、−H、−NH2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)(CH2)1−4CH3、Tyr、または−NH−Tyr−C(O)CH3であり、
R3は、C1−C4直鎖状または分枝アルキル、Ser、Ile、Arg、
であり、
qは、0、1、2、または3であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
R4は、−H、−CH3、または−(CH2)1−3(CH3)であり
Xは、−H、−Cl、−F、−Br、メチル、またはメトキシであり、および
R5は、−NH2、−OH、グリシノール、−Ser−Pro−NH2、−Lys−Pro−NH2、−Ser−OH、−Ser−Pro−OH、−Lys−Pro−OH、−Arg−Phe−NH2、−GluNH2、−NHR、または−ORであり、式中Rは、−CH3または−(CH2)1−3(CH3)である。] - 該MC4Rアゴニストペプチドは、シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、
Ac−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、
Arg−シクロ[hCys−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys] OH、
Ac−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2、または
Ac−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項10〜12のいずれか1項記載の使用。 - 該MC4Rアゴニストペプチドが、Ac−D−Arg−シクロ[Cys−Glu−His−D−Phe−Arg−Trp−Cys]−NH2である請求項10〜12のいずれかに記載の使用。
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