JP2007527248A - グルコースレベルを測定するための方法 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 生体中のグルコースレベルを測定するための装置（１００）は、体の表面に付される電極配列（５、６）を具備する。グルコースレベルは、電気信号に対する電極配列（５、６）の応答から導かれる。２つの温度センサ（１５、２２）が、装置（１００）内の異なる位置に配置される。温度センサの信号は、本装置の精度を改善するために較正および測定中に用いられる。さらなる精度の向上が、較正中の補間を用いることによって達成される。また、装置の移動に起因するシフトを補償する方法が適用される。本装置は、グルコースレベルの高次導関数の限界値に基づいて高血糖症または低血糖症を予測するのに用いられることもできる。
【選択図】 図２

Description

本発明は、グルコースを測定する装置に関し、そのような装置を較正し操作する方法に関し、グルコースを測定する方法に関する。

生きている組織のグルコースは、センサ配列、具体的には電極配列を患者の皮膚に付し、適切な電気信号に対する電極の応答を測定することによって、皮膚への侵入を伴うことなく測定できることが知られている。そのような技術は、WO 02/069791に記載されており、これの開示は、本明細書に全て含まれる。

このタイプの装置がグルコースを良好に観測できるとしても、明確な手順に従った注意深い較正が必要であり、高精度の結果を得るために規定された条件で実施されることが必要である。

このタイプの装置の１つの重要な目的は、患者のグルコースレベルがある限界を超えるであろうときを予想することである。具体的には、低血糖症または高血糖症の可能性を、患者や同伴者がそのような状態を未然に防ぐために適切な処置を取れるように、早期に予想することが望ましい。

よって、本発明の第１の側面における目的は、生きている組織内でのグルコースレベルをより正確に測定することを可能とする上記のタイプの装置および方法を提供することである。

この目的は、請求項１、２６の装置および方法によって達成される。

本発明のこの側面によれば、少なくとも２つの温度が測定される。第１の温度は、装置が体の動作時用の位置に配置されたときに、体の皮膚温度および環境温度に、第２の温度と異なる形態で依存する。これによって、皮膚温度と環境温度の両方の影響を補償することが可能となる。このことは、詳細な説明で述べるように、両方の温度が、センサ配列によって測定される信号に対して異なる形態で影響を与えるため、有利である。

第２の側面では、第１の側面の目的が、装置の較正を改良することによって達成される。２つの異なる較正メカニズムはが提案される。これらは、一方を、または組み合わせて用いられることができる。

これら２つのメカニズムでは、本装置は、通常動作において、グルコースレベルをタイプＦ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）の関数から計算することを前提とされている。ここで、Ｆは、入力値ｓ₁・・・ｓ_Nおよび較正パラメータａ₀・・・ａ_Mに依存する。

較正の段階において、一連の参照値ｇ（ｔ_i）が、例えば、従来のグルコース測定によって、時刻ｔ_iにおいて取得される。同じ段階において、一連の未加工入力値ｓ_j（ｔ’_i）が時刻ｔ’_iにおいて測定される。時刻ｔ’_iは、概して、時刻ｔ_iと必ずしも一致していない。次いで、２３パラメータａ₀・・・ａ_Mの少なくとも一部が、これらの測定値から、関数Ｆによって得られた値を参照値とまたは参照値から得られた値と比較することによって導き出される。

多くの場合、入力値ｓ（ｔ’_i）が測定された回数は、参照値ｇ（ｔ_i）の回数より大幅に大きい。よって、最初のメカニズムでは、全てのデータを完全に活用するために、時刻ｔ’_iでのグルコースレベルｇの予想（補間）が、参照値ｇ（ｔ_i）から計算される。次いで、入力値ｓ_j（ｔ’_i）について関数Ｆによって計算された値の偏差、および時刻ｔ’_jでの予想されるグルコースレベルが、パラメータａ₀・・・ａ_Mを変化させることによって最小化される。これにより、較正されたパラメータが得られる。

第２のメカニズムでは、「シフト補正」が、較正段階で実行される。この目的のために、本装置が較正の間に体に関連してシフトまたは移動した時刻τ_iが検出される。このようなシフトは、一般に、測定された信号を変化させる。関数Ｆによって得られた値を、上記のように参照値または参照値から導き出された値と比較した際、少なくとも１つのパラメータａ₀が、和

によって置換される。ここで、ｂ_i（ｔ）はτ_i＜ｔ＜τ_i+1の場合は１（または他のゼロでない定数）であり、それ以外の場合は０である。詳細な説明で説明するように、このことは、シフトの影響を補償することを可能とする。

あらゆる場合において、例えば本装置のオン後の度に再較正のステップを実施することが有利であるかもしれない。このステップにおいて、パラメータの１つが、関数Ｆによって計算されたグルコースレベルと参照計測からのグルコースレベルの間の最適な一致を発見するために再較正される。参照計測は、例えば、侵入性の計測のような従来の計測とすることができる。このことは、本装置の取り外しまたは再装着によって発生するオフセットを補償することを可能とする。

他の側面において、本発明の目的は、高血糖症または低血糖症の可能性の、早期かつ信頼のおける予測を提供することが可能な装置および方法を提供することである。この目的は、請求項１６および３７の装置および方法によって実現される。

これらの様々な側面およびメカニズムは、組み合わせて、または個別に用いられることができる。

本発明、および上記した以外の目的ついての以下の詳細な説明を熟考することにより、本発明はより良く理解され、上記以外の目的は明確となるであろう。このような説明は、添付の図面を参照している。

装置
図１は、患者のグルコースレベルを測定するための装置１００の断面図を示している。図１の装置は、電極板２によって一方を封止された筐体を具備する。ディスプレイ３が、電極板２と反対側に配置される。電子回路が、電極板２とディスプレイ３との間に配置される。

電極板２は、電気的に絶縁性の基板４を具備する。絶縁層５ａおよび環状電極６によって覆われているストリップ電極５は、絶縁基板４の外側面７上に配置されている。絶縁基板４の内側面８は接地電極９により覆われている。複数のスルーコンタクト１０は、環状電極６を接地電極９に接続する。さらなるスルーコンタクト１１は、ストリップ電極５の一端を内側面８上に配置されたコンタクトパッド１２に接続する。

第１の温度センサ１５が、接地電極９上に、直接に熱的接触して配置されている。スルーコンタクト１０の多数によって、接地電極９が、環状電極６の温度、従って検体の温度に追随することが保証される。検体の表面は、点線１６により示されている。

リード１８が設けられて、接地電極９、コンタクトパッド１２、第１の温度センサ１５を電子部品の組み立て品（assembly）を形成するプリント回路基板１９上に配置された電子回路に接続する。プリント回路基板１９が、有利な形態としては、本装置の電極板２の実質的に反対側に配置される。回路に電源を供給するバッテリー２１が、プリント回路基板１９と電極板２との間に配置される。

第２の温度センサ２２が、プリント回路基板１９上に、直接に熱的接触して配置される。

本センサの電極５、６、９の形状は、WO 02/069791の図２、４を参照して記載されているものとすることができる。この記載は、参照することによって本明細書に組み込まれる。

図２は、装置１００の回路のブロック回路図を示している。この回路は、サイン波信号または他の周期的信号を生成するための信号源としての電圧制御発振器（ＶＣＯ）を具備する。この信号は、２つの増幅器３２、３３に供給される。第１の増幅器３２の出力は、抵抗Ｒ１を介して信号経路３４に接続される。共振回路３５は、直列接続されたインダクタンスＬおよびキャパシタＣを具備し、信号経路３４と接地との間に接続される。第２の増幅器３３の出力は、抵抗Ｒ２を介して信号経路３６に接続される。第２の信号経路３６は、第１の信号経路３４と実質的に同じとすることができるが、共振回路３５の代わりに参照抵抗としての抵抗Ｒ３を具備する。

信号経路３４、３６の両方が、測定回路３７に供給される。測定回路３７は、両方の信号の振幅Ａおよび（または）それらの相互の位相シフトＰｈｉを決定する。相対的な振幅Ａは、例えば第２の信号経路３６の振幅単位の第１の信号経路の振幅とすることができる。ここで、これらの振幅は、サイン波のピーク値である。

測定回路３７の出力信号は、マイクロプロセッサ３８に供給される。マイクロプロセッサ３８は、ＶＣＯ３１の動作も制御する。

マイクロプロセッサ３８は、また、第１、第２の温度センサ１５、２２からの第１、第２の温度信号Ｔ１、Ｔ２をサンプル化する。マイクロプロセッサ３８は、また、ディスプレイ装置３、使用者が制御可能な入力装置４０、外部コンピュータへのインターフェース４１を制御する。メモリ４２が、較正パラメータ、測定結果、さらなるデータ、マイクロプロセッサ３８のためのファームウェアを格納するために設けられる。メモリ４２の少なくとも一部は、不揮発性である。

図２の装置のインダクタンスＬは、コイル、および（または）キャパシタＣのリードと電極によって生成されることができる。インダクタンスの値は、適度な正確さで一般的に求められる。

図２の装置のキャパシタＣは、ストリップ電極５と環状電極６との間に形成され、検体のプローブのために用いられる。この目的のために、電極が、図１に示すように対象の皮膚１６上に配置される。

患者の皮膚に良好で永続的に接触しているために、本装置は、有利な形態としては腕または脚に取り付けられ、適当なホルダまたはリストバンド４３が設けられる。

電極の配置は、それらによって生成される電場が検体および測定対象の体液に達するように選択される。有利な形態として、キャパシタの電極のうちの少なくとも１つが、キャパシタＣが主に容量性負荷となり、この容量性負荷の容量および損失がＶＣＯ１の周波数における検体の電気的特性に依存するように、電気的に絶縁される。

まとめると、図１および図２に示す装置は、
電極５、６を具備する電極配列またはセンサ配列と、
電気信号に対するセンサ電極または電極配列の応答を測定し、これからグルコースレベルを導き出すための要素３１乃至３３、３７、３８を含む処理回路と、
を具備する。

また、この装置は、少なくとも２つの温度センサ１５、２２を具備してもよい。これらのセンサの信号は、体の皮膚温度、環境温度に、異なる形態で依存する。これらの温度の両方が、グルコースレベルを測定する際に考慮に入れることができる。

動作の基本原理
本装置の動作の基本原理は、WO 02/069791に記載されている。

患者の体液内のグルコース濃度を測定するために、マイクロプロセッサ３８は、例えば、ＶＣＯ１の周波数掃引からなる測定サイクルを開始することができる。この掃引は、共振回路５の予想される共振周波数ｆ０を超えた周波数ｆ_maxから開始し、共振周波数ｆ０未満の周波数ｆ_minまで変化する（またはこの逆）。典型的な周波数は、WO 02/069791において与えられている。この掃引の間、２つの信号経路３４、３６の電気的特性は、異なる形態で変化する。測定回路Ａによって決定された振幅は、WO 02/069791に記載されているように、特性周波数ｆ０において最小ａ₀まで減少する。同時に、またはこれと近い時刻に、位相シフトｐｈｉはゼロを通過する。

マイクロプロセッサ３８は、患者の組織の生理学的な状態を示す入力値として、Ａ０および（または）ｆ０、または本装置の周波数応答を示す他のパラメータを測定する。Ａ０および（または）ｆ０の入力値に加えて、マイクロプロセッサ３８は、さらなる入力値として温度値Ｔ１、Ｔ２を測定する。適当な較正データを用いて、グルコースレベルが、これらの入力値から求められることができる。

このような較正データは、当業者に知られている方法を用いて直接的に決定されることができる。しかしながら、以下では、本明細書に記載のタイプの装置、較正を用いたグルコースレベルの決定のための、幾つかの有利な技術が提示される。

一般に、マイクロプロセッサ３８は、以下のタイプの公式
ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M） （１）
を用いてＮ個の測定された入力値ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N（Ｎ＞０）からグルコースレベルｇ（またはこれを示すパラメータ）を求める。関数Ｆは、Ｍ＋１個のパラメータａ₀，ａ₁，・・・ａ_M（Ｍ≧０）を有する。これらの幾つかは較正実験から求められなければならない。

測定された入力値ｓ_ｉは、例えば振幅Ａ０、対応する周波数ｆ０、温度Ｔ１、Ｔ２から直接的にまたは間接的に求められる。入力値は、例えば、最新の測定値または時間平均値または所定数の最新の測定値のメジアンとすることができる。

有利な実施形態では、値ｓ₁＝Ａ０、ｓ₂＝ｆ０、ｓ₃＝Ｔ１、ｓ₄＝Ｔ２が用いられる。

関数Ｆは、経験的なものであっても良いし、関係するメカニズムの物理的性質を記述するモデルに少なくとも一部が基づいていても良い。

グルコースレベルｇと測定値ｓ_ｉとの関係が線形であるとする仮定の下では、
ｇ＝ａ₀＋ａ₁・ｓ₁＋ａ₂・ｓ₂＋・・・ａ_N・ｓ_N （２ａ）
を得る。ここで、Ｍ＝Ｎである。

等式（２ａ）はパラメータａ_ｊだけでなく入力値ｓ_ｉにおいても線形である利点を有する。これにより、評価だけでなく較正もが簡略化される。しかしながら、より精緻なモデルももちろん用いることができる。

温度補償
皮膚の最表面層の電気特性、したがって信号Ａ０、ｆ０は、グルコースレベルだけでなく、皮膚およびこれより下方の組織の温度Ｔｓおよび環境の温度Ｔｅにも依存する。これは、これらの特性が、皮膚およびこれより下方の組織内の血液の量に依存し、ひいては皮膚の温度に影響するという事実に少なくとも一部起因する。よって、第１の近似が温度センサＴ１からの信号から導き出すことができる皮膚温度を測定することが有利である。

しかしながら、皮膚温度は、皮膚およびこれより下方の組織内の血液の量の関数だけではなく、環境温度Ｔｅの関数でもある。よって、第１の近似を温度センサＴ２からの信号から導き出すことができる環境温度を測定することが有利である。

よって、装置１００は、有利な形態としては、少なくとも２つの温度センサＴ１、Ｔ２を備えている。温度センサＴ１、Ｔ２の信号は、Ｔ１、Ｔ２の測定値が温度Ｔｓ、Ｔｅを示すように、温度Ｔｓ、Ｔｅに異なる形態で依存する。よって、入力値ｓ_iのうちの少なくとも１つは、第１の温度センサ１５から導き出されるべきであり、入力値ｓ_iのうちの別の１つは第２の温度センサ２２の信号から導き出されるべきである。

有利な形態としては、一方の温度センサは、他方のセンサよりも電極５、６に（ひいては患者の体に）近い。例えば、第１の温度センサ１５は筐体１の電極５、６と同じ側に配置され、第２の温度センサ２２は、反対側に配置される。

測定された値は、電気回路の温度にも依存する。なぜなら、電圧源、Ａ／Ｄコンバータ、他の回路は、一般に温度に依存するからである。よって、回路温度Ｔｃを示す温度を測定することが有利であるかも知れない。本実施形態では、これは、温度Ｔ２について特に当てはまり、すなわち第２の温度センサ２２からの信号を用いることによって、回路温度Ｔｃの変化が考慮されることができる。しかしながら、回路温度Ｔｃを専門に測定するためのさらなる第３の温度センサが、設けられも良い。

較正
以下では、本装置の較正のための有利な方法が記載される。

ａ）パラメータの決定
本装置の基本的な較正が新たな患者ごとに必要である。

基本較正の第１のステップでは、患者は、構成段階を経る。較正段階において、グルコースレベルが、時刻ｔ₁乃至ｔ_Kにおける一連のＫ個の参照値ｇ（ｔ₁），ｇ（ｔ₂），・・・ｇ（ｔ_k）を取得するために、例えば従来の患者への侵入を伴う方法等の、別の測定方法によって、繰り返し測定される。同じ周期において、入力値ｓ_iが時刻ｔ’₁乃至ｔ’_LにおけるＬ個の時刻において繰り返し測定される。ここで、ＬはＫより大きくてもよい。全ての測定値ｓ_i（ｔ’_j）（ｉ＝１・・・Ｎ、ｊ＝１・・・Ｌ）が、例えば本装置のメモリ４２内に格納される。

広い範囲の測定条件に亘って正確且つ有用なパラメータを導き出すために、血中グルコースレベルｇ、環境温度Ｔｅは、較正段階の間に変化させられる。例えば、環境温度は、例えば屋内および屋外での測定を実行することによって、少なくとも５℃、好ましくは１０℃にわたって変化させられる。また、グルコースレベルは、例えば患者に菓子を食べさせ且つインシュリンを遅らせたり（または）減じたりすることによって、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌにおいて変化させられる。

較正段階は、例えば、２日に亘ることができ、１日当たり１０個の参照値を含むことができる。数個の参照値が、上記のように変化させられる期間に亘って、グルコースレベルおよび（または）温度がこれらの出来事を完全に記録するために、記録されるべきである。

２日の集中的な較正段階に代えてまたはこれに加えて、例えば１５日の期間に亘る広範な較正が実施されてもよい。このことは、本装置が特定の使用者に対して「適合」することを可能とする。この広範な較正段階の間、参照測定が、より少ない頻度の間隔ではあるが、再び集中的に実行される。

較正段階の間に保存されたデータは、パラメータａ_iの少なくとも一部についての適切な値を発見するために用いられることができる。この目的のために、等式（１）の関数Ｆによって得られた値が、参照値ｇ（ｔ_i）またはこれから導き出された値に対して比較される。そして、この比較によって最も近い一致を与えられるパラメータａ_iが決定される。

最も簡単な手法では、パラメータａ_iは、従来の最小２乗フィッティングアルゴリズムから得ることができる。適切なアルゴリズムは、当業者によって知られており、例えばCambridge University Pressの１９９２年の第２版、１５章のPress, Teukolsky, Vetterling, Flａ_Nneryによる“Numerical Recipes in C”に記載されている。関数Ｆを時刻ｔ₁乃至ｔ_kにおいて評価するために、ｔ₁乃至ｔ_kに最も近い時刻における入力信号ｓ_iが要求される。

しかしながら、この簡単な手法は、利用可能な情報の一部しか活用していない。具体的には、これは、時刻ｔ₁乃至ｔ_kを除く時刻ｔ’_jでの入力値ｓ_i（ｔ’_j）の測定によって得られた情報を無視している。

より進んだ手法では、参照値ｇ（ｔ_i）が、測定時刻ｔ₁，・・・ｔ_k間の時刻、より詳しくは時刻ｔ’₁・・・ｔ’_Lの全てにおける実際のグルコースレベルの予測（補間）を計算するために用いられる。次に、対応する入力値ｓ_iについての関数Ｆの値からのこの予測の偏差が計算され、パラメータａ_iを変化させることによって総偏差が最小化される。

体内のグルコースレベルの様々な経験的、準経験的、理論的なモデルが、予測（補間）を計算するために用いられることができる。

このモデルを考慮に入れて、取り得る較正の手順は、以下のステップに基づく。

ステップ１：患者は、上記の構成段階を経る。較正段階では、Ｋ個の参照値ｇ（ｔ_i）とＬ×Ｎ個の入力値ｓ_j（ｔ’_i）が測定され、保存される。

ステップ２：等式（１）が、測定された参照値ｇ（ｔ_i）・・・ｇ（ｔ_K）に対して、各時刻ｔ_iにおいて
ｆ_i＝Ｆ（ｓ₁（ｔ₁）・・・ｓ_N（ｔ_i），ａ₀・・・ａ_M） （３）
を評価し且つｆ_iをｇ（ｔ_i）と比較することによってフィッティングされる。時刻ｔ_iにおけるｓ_j（ｔ_i）が（ｔ’_kのいずれもがｔ_iにぴったりと一致していないために）既知でない場合、ｔ_iに近い少なくとも１つのｔ’_kについての測定された入力値ｓ_j（ｔ’_k）からの値ｓ_j（ｔ_i）の推定値が用いられることができる。そして、パラメータａ₁・・・ａ_Mが変化させられて、値ｆ_i乃至ｇ（ｔ_i）間の総偏差が最小である一連のパラメータを、例えば全てのｆ_iの２乗の和を最小とすることによって、見つける。この基本的なフィッティングプロセスは、後述のステップ３におけるパラメータａ_iについての一連の出発値を提供する。

ステップ３：全ての時刻ｔ’_iについての対応する時刻ｔ’_iでの予測Ｓからの偏差
Ｆ（ｔ’_i）＝Ｆ（ｓ₁（ｔ’_i）・・・ｓ_N（ｔ’_i），ａ₀・・・ａ_M） （４）
が、パラメータａ_iを変化させることにより最小化される。これは、例えば、各時刻ｔ’_iについて予測されるグルコース値の分布Ｓ（ｔ’_i）を決定し、予測された分布Ｓ（ｔ’_i）を値Ｆ（ｔ’_i）と比較することにより偏差ｄ_iを計算することによって、達成されることができる。図４のモデルにおいて、適切な偏差ｄ_iは、例えば、

を数的に最小化することによって見出される。対応する方法は、当業者によって知られており、例えば、上記の本“Numerical Recipes in C”の１０章に記載されている。

ステップ２は、ステップ３が他の何らかの方法から得られた出発値、例えば典型的な値である場合、またはステップ３がパラメータの出発値を要求しないアルゴリズムを用いる場合、任意であることに留意されねばならない。または、ステップ３は、ステップ２からの結果が直接用いられる場合、省略できる。

また、等式（５）乃至（７）は、有利な例であるが、他の適切な記述によって置換されても良いことに留意されねばならない。

例えば、簡単な範囲を提供する予測Ｓを用いる代わりに、時刻ｔ’_iでのあるグルコース値が観測される確率を表す確率密度Ｓ（ｇ，ｔ’_i）を提供する予測が用いられることができる。このような確率は、例えば、参照値ｇ（ｔ_j）のときの時刻ｔ’_iでのグルコースレベルがある値となる確率を予測する経験的または準経験的なモデルから導かれることができる。参照値とは別に、適切なモデルが、例えば患者の生理学的なパラメータ（例えば体重）、および較正段階での出来事（例えば食料摂取、インシュリン投与等）を、予測の精度を上げるために考慮に入れることができる。

等式（７）は、予測Ｓからの関数Ｆの偏差を得るための他の適切なあらゆる測定によって代えられてもよい。具体的には、ある偏差ｄ_iの確率が既知の場合、Ｄについての公式が、その最小値が統計的に最も高い確率を有する一連のパラメータと一致するように定義される必要がある。より詳しくは、上記の“Numerical Recipes in C”を参照されたい。

好ましくは、較正は、図３に示すシステムを用いて実行される。このシステムにおいて、外部コンピュータ１０２は、インターフェース４１を介して本装置１００と接続されることができる。コンピュータ１０２は、装置１００に、較正プロセスを開始するよう命ずる。これを受けて、装置１００は、コンピュータから取り外され、上記のステップ１を実行するために患者に取り付けられることができる。次に、参照値ｇ（ｔ_i）がコンピュータ１０２に入力され、測定された入力値ｓ_j（ｔ’_i）が、インターフェース４１を介してコンピュータ１０２に転送される。上記のステップ２、３がコンピュータ１０２内で実行され、その結果得られたパレメータａ_iが装置１００に転送される。装置１００は、計算されたパラメータａ_iの性能の最終検査の後、通常動作が可能な状態になる。

コンピュータ１０２の能力が装置１００に直接組み込まれるとしても、この用途の利便性および計算能力のために、別個のコンピュータシステムを用いることが、概して、有利である。

ｂ）較正中のシフト補正
上記の基本的な較正の間、患者の移動または他の出来事によって、装置１００の患者の体に対する位置が変化し得る。このタイプの移動は、多くの場合、信号の変化につながり、この変化は補償されるべきである。

このようなシフトを考慮するために、上記の較正ステップの間、補助パラメータａ₀₀，ａ₀₁，・・・ａ_0Pを導入することが有利である。ａ₀が関数Ｆにおいて（等式（２）の例でのように）純粋に加法的なパラメータであると仮定すると、上記の等式（３）、（４）は、
ｆ_i＝Ｆ（ｓ₁（ｔ_i）・・・ｓ_N（ｔ_i），０，ａ₁・・・）＋
ａ₀₀・ｂ₀（ｔ_i）＋・・・＋ａ_0P・ｂ_P（ｔ_i） （３’）
および
Ｆ（ｔ’_i）＝Ｆ（ｓ₁（ｔ’_i）・・・ｓ_N（ｔ’_i），０，ａ₁・・・ａ_M）＋
ａ₀₀・ｂ₀（ｔ’_i）＋・・・＋ａ_0P・ｂ_P（ｔ’_i） （４’）
によって置換される。ここで、関数ｂ_i（ｔ）は、時刻ｔが範囲τ₁・・・τ_i+1内にない限り０であり、ある場合１である。

換言すれば、関数Ｆの加法的パラメータは、０に（または、同様に他の固定値に）設定され、時間間隔τ₀・・・τ₁においてパラメータａ₀₀で置換され、時間間隔τ₁・・・τ₂においてパラメータａ₀₁で置換される。

時刻τ₀およびτ_Pは、較正段階の開始および終了時刻であり、他の時刻τ_iは、較正段階中の装置１００の「シフト」が検出された時刻である。このようなシフトは、例えば、（振幅Ａ₀または周波数ｆ₀のような）入力値ｓ_iの少なくとも１つが、連続する２つの測定中にある閾値Δｓ_iを超える値分変化するため、検出されることができる。このような「シフト」をどのように検出するかは、「測定中のシフト補正」の項で述べる。

等式（３）、（４）の代わりに等式（３’）、（４’）を用いることによって、パラメータａ₀₀・・・ａ_0Pおよびａ₁・・・ａ_Mが、先の項で記載したステップ２、３を用いて決定されることができる。次いで、パラメータａ₁・・・ａ_Mは、本装置の通常動作の間に用いられることができる。

加法的パラメータａ₀については、このパラメータは、パラメータａ₀₀・・・ａ_0Pのメジアンまたは平均にほぼ近似されることができるが、好ましくは後述の「再較正」の項で記載するように、後の再較正測定から決定される。

加法的パラメータａ₀₀・・・ａ_0Pを用いる代わりに、乗法的パラメータも、この種の補正に用いられることができる。この場合、等式（３’）、（４’）は、それ相応に変更されねばならない。

より一般的には、較正中の装置１００の「シフト」または移動の補償は、等式（３）、（４）中のパラメータの少なくとも１つ、例えばａ₀を

で置換することによって達成される。ここで、ｂ_i（ｔ）はτ_i＜ｔ＜τ_i+1の場合は１であり、そうでない場合は０である。このように置換されるパラメータは、本装置のシフトに対して最も敏感なパラメータである。

多くの場合、この方法を関数Ｆ中の１つの加法的または乗法的パラメータに適用すれば十分である。（定義：パラメータａは、ｆ’がａから独立であるとして関数ｆ（ａ，・・・）がａ＋ｆ’（・・・）で書き換え可能な場合、加法的である。パラメータａは、ｆ’’がａから独立であるとして関数ｆ（ａ，・・・）がａ・ｆ’’（・・・）で書き換えられる場合、乗法的である。

通常動作
本装置の較正後、パラメータａ₀・・・ａ_Mの全てまたは少なくとも大半が知得される。WO 02/069791に記載されているような非常に簡単な装置においては、全てのパラメータが較正中に完全に決定されることができ、次いで等式（１）が、通常動作中に測定された入力値ｓ_i（ｔ）からグルコースレベルを決定するために用いられることができる。

しかしながら、以下では、本装置の精度を改善することを可能とする幾つかの付加的なステップが記載される。

ａ）再較正
上記の較正ステップの後、シフト補正が全く必要でないと仮定、すなわち本装置が患者の体上の固定位置に保持されていると仮定すると、全てのパラメータａ_iが知得される。

本装置の体に対するシフトが補償されるべきである場合、加法的または乗法的なパラメータａ₀のような少なくとも１つのパラメータが、較正の間に不正確に決定される。なぜなら、本装置は、較正中または較正と通常の測定との間に移動させられていたかも知れないからである。この場合、定期的な動作の間に、例えば装置を体に付した後に１日当たり１回、再較正測定を実行することが有利である。

再較正測定は、簡単な実施形態では、グルコースレベルｇ（ｔ₀）を従来の手段で１回計測することからなる。このグルコースレベルは、装置１００に、再較正を実行するためのコマンドと共に入力される。

再較正の実行を命じられると、マイクロプロセッサ３８は、
ｇ（ｔ₀）＝Ｆ（ｓ₁（ｔ₀）・・・ｓ_N（ｔ₀），ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M） （９）
の解法または最適な符合を、パラメータの１つ、多くの場合加法的または乗法的なパラメータａ₀を変化させることによって、見出す。

等式（９）を解くために、入力値ｓ₁（ｔ₀）・・・ｓ_N（ｔ₀）が、時刻ｔ₀での１つの測定値、または時刻ｔ₀付近の複数の測定値の平均、またはメジアン、または補間から導き出される。パラメータａ₁乃至ａ_Mが既知であると仮定すると、パラメータａ₀が、例えば当業者によって既知の根発見アルゴリズムによって数的に計算されることができる。

対応する再較正手段は、例えば、マイクロプロセッサのためのファームウェアプログラムとして実現されることができる。

ｂ）通常動作中のシフト補正
上記の「較正中のシフト補正」の項で述べたように、装置１００の体に対する移動または「シフト」は、測定された信号を変化させ得る。上記のように較正または再較正測定から全てのパラメータが知得されたとしても、このようなシフトは、これ以降の測定を無効にし得る。

これを回避するために、装置１００のマイクロプロセッサ３８は、有利な形態としては、このようなシフトを検出するようプログラムされている。この目的のために、少なくとも１つの信号値ｖ（ｔ）が監視されることができる。信号値ｖ（ｔ）は、少なくとも１つの入力値ｓｉ（ｔ）から直接または間接的に導き出され且つ装置１００が患者の体に対して移動したときの特性のシフトを示すあらゆる値である。

具体的には、信号値ｖ（ｔ）は、以下の１つとすることができる。

・入力値ｓ_i（ｔ）の１つ；例えば、周波数ｆ₀または振幅Ａ₀が、これらの両方が装置１００が移動させられたときに変化を示すため、用いられることができる。

・等式（１）中の関数Ｆから導き出されたグルコースレベルｇ。この値も本装置が移動させられたときに変化を示す。

・関数Ｆの評価中に生成され且つ装置１００が移動させられたときに容易に検出される変化を示すあらゆる中間結果。

図５は、時刻ｔｓにおいて装置１００が患者の体に沿って移動させられたときの信号値の典型的なシフトを示している。図から分かるように、この出来事の前後で、信号値は、完全に連続的である（例えば、線形である）一方、時刻ｔｓの前後の測定値の間に急な変化がある。

このタイプのシフトを検出するために、以下の３つのステップが任意の時刻ｔで実行される。

・ステップ０：複数のこれまでの信号値ｖからの補外として、補外された信号値ｖ_ext（ｔ）を計算する。有利な形態として、ｖ_ext（ｔ）は、ｔ−Δｔより過去の信号値ｖのみから計算される。Δｔは、ウィンドウ長さであり、例えば１回の測定が１分ごとに実行される場合、５分である。

・ステップ１：１つ以上の現在の信号値ｖから実際の信号値ｖ_act（ｔ）を求める。有利な形態として、ｖ_act（ｔ）は、時間ウィンドウｔ−Δｔおよびｔ内の信号値のメジアンまたは平均から計算される。

・ステップ２：実際の信号値ｖ_act（ｔ）を補外された信号値ｖ_ext（ｔ）と比較し、値の差がある閾量分であった場合に「シフト」が生じたとものとみなす。この閾量は、雑音により誘起される連続する信号間の典型的な変動より大きい必要があり、例えば、ｖ（ｔ）＝ｆ₀（ｔ）が用いられる場合にＶ（ｔ）の典型的な値の５％オーダーである。変化が閾量を超えた場合、シフト補正手順が開始される。

シフト補正手順は、以下のステップを含む。

・ステップ３：シフトの正確な時刻ｔｓを決定する。これは、例えば、所定数の最近の信号値ｖ（ｔ）、例えば上記の時間ウィンドウｔ−Δｔおよびｔ内の値を繰り返し、そして連続する値ｖ（ｔ_i）とｖ（ｔ_i-1）の最大の変化を探すことによって、行われることができる。

・ステップ４：より過去の値の補外（例えば上記の補外ｖ_ext（ｔ））から、およびシフトの時刻ｔｓ後に測定された値から、シフト補正Δｖを導き出す。例えば、
間隔ｔｓ・・・ｔ内の信号値のメジアンまたは平均と、
補外ｖ_ext（ｔ）と、
の間の差または比が計算され、シフト補正Δｖとして用いられることができる。差が用いられる場合、シフト補正は、ｖに加算されるべき加法的な補正であるし、そうでない場合、値ｖに乗じられるべき乗法的補正である。

・ステップ５：その後の測定されたグルコース値を補正するためにシフト補正を用いる。このステップの具体的な実施は、信号値ｖ（ｔ）の定義に依存する。例：
信号値ｖ（ｔ）が、ｆ₀（ｔ）またはＡ₀（ｔ）のような入力値ｓ_i（ｔ）と等しい場合、その後の測定された入力値は、ｓ_i（ｔ）＋Δｖ（加法的補正）によって、またはｓ_i（ｔ）・Δｖ（乗法的補正）によって、これらを評価するために関数Ｆに挿入する前に補正される必要がある。

信号値ｖ（ｔ）が関数Ｆから評価されたグルコース値ｇ（ｔ）と等しい場合、Δｖは戻り関数値（returned function value）に付加されるか、これによって乗ぜられることができる。または、Ｆが加法的または乗法的パラメータａ₀を有している場合、このパラメータはΔｖを加算するか乗算することによって補正されることができる。

他のタイプの信号値ｖ（ｔ）に対する補正も、関数Ｆが時刻ｔｓの前後で同じ結果を戻すように、入力値、パラメータ、中間結果、または関数Ｆの戻り値を補正することによって実現されることができる。

上記のステップ０乃至５は、装置１００のマイクロプロセッサ３８内の適切なファームウェアによるシフト補正中で実現されることができる。概して、シフト補正は、
・患者の体に沿った装置１００の移動を、例えば上記のステップ０乃至２または信号値の急なシフトを決定できる他のあらゆる方法に基づいて、検出すること、
・測定されたグルコースレベルに対するシフトへの影響を、例えば上記のステップ４に基づいて割り出すこと、
・シフト後に測定されたグルコースレベルを、割り出された影響を補償するために補正すること、
を実行できる必要がある。

ステップ０乃至３で用いられる信号値は、ステップ４、５で用いられるものと同じであることが必須ではないことに留意される必要がある。ステップ０乃至３において装置の小さな移動をも検出するためにｆ₀およびＡ₀のような未加工の入力値を用いることは有利である一方、関数Ｆの戻り値またはステップ４、５内の加法的または乗法的なパラメータに対して補正を行うことの方が容易であり得る。

範囲の監視
上記のように、装置１００の重要な目的は、患者のグルコースレベルがある安全性限界を超えるであろう時点を予測することである。

この目的のために、マイクロプロセッサ３８は、グルコースレベルｇが下限ｇ_minを下回りそうな最も早い時点、および（または）上限ｇ_maxを上回りそうな最も早い時点を予測することを試みる、ソフトウェアによって実現される予測器を具備している。ｇ_minの典型的な値は、ほぼ５０乃至８０ｍｇ／ｄｌ程度であり、例えば７０ｍｇ／ｄｌであり、ｇ_maxの典型的な値は、１６０ｍｇ／ｄｌ超であり、例えば２５０ｍｇ／ｄｌである。

最悪のケースの予測ｇ（ｔ）がｇ_minに達することが予測される時刻ｔ２を計算する代わりに、Δｔを例えば２０分の「安全マージン」に固定して時刻ｔ＋Δｔでの最悪のケースの予測を行い、この最悪のケースの予測ｇ（ｔ＋Δｔ）を、例えば下側の閾値ｇ_minと比較することも可能である。最悪のケースの予測が、この閾値を下回った場合、警告が発せられる。

このタイプの監視は、装置１００内で用いられることができるが、生体のグルコースレベルを繰り返し測定するための検出器を有する他のあらゆるタイプの装置内でも用いられることができる。具体的には、この予測は、低血糖症（ｇ（ｔ）＜ｇ_min）または高血糖症（ｇ（ｔ）＞ｇ_max）までの最悪ケースでの時刻がある閾時刻を下回った場合に警告を発するために用いられることができる。

備考
当業者にとって明白であるように、上記した方法は、図１、図２に示した装置と異なる装置、例えば（上記の温度補償を行うことが第２の温度センサを付加することを要することを考慮に入れて）WO 02/069791に示されているあらゆる装置と共に用いられることができる。

本発明のほとんどの側面、例えば、温度補償、シフト補正または様々な較正方法は、他のタイプのセンサ、例えば光学センサまたは誘導性センサを用いた装置と共に行うことができる。

本発明の好適な実施形態が、本明細書に示し且つ記載されたが、本発明は、それらに限定されず、他の様々な形態で実施されることでき且つ請求の範囲の範疇内で実施されることができることが、明確に理解される。

図１は、グルコースレベルを測定するための装置の断面図である。 図２は、図１の装置のブロック回路図である。 図３は、本装置を較正するための装置である。 図４は、較正法の有利な側面を図示している。 図５は、装置を置き換えた際の信号シフトを示している。 ２次導関数についての限界値有りのとき、無しのときのグルコースレベルの最悪の予測を図示している。

Claims (41)

1. 生体中のグルコースレベルを測定するための装置であって、
   前記体の表面に付されるセンサ配列（５、６）と、
   前記センサ配列の応答を測定し、それから前記グルコースレベルを導き出すための処理回路（３１乃至３３、３７、３８）と、
   少なくとも第１、第２の温度センサ（１５、２２）と、
   を具備し、前記第１の温度センサの信号は、前記体の皮膚温度および環境温度に、前記第２のセンサの信号と異なる形態で依存する、装置。
2. 前記第１の温度センサ（１５）は、前記第２の温度センサ（２２）よりも前記センサ配列（５、６）に近い、請求項１の装置。
3. 第１の側面と第２の側面とを有する筐体（１）をさらに具備し、前記センサ配列（５、６）が前記第１の側面上に配置され、前記第１の温度センサ（１５）が前記第１の側面に配置され、前記第２の温度センサが前記第２の側面に配置される、先行するいずれかの請求項の装置。
4. 前記第１の温度センサ（１５）が前記センサ配列に直接に熱的接触している、先行する請求項のいずれかの装置。
5. 電子回路の組み立て品（１９）をさらに具備し、前記第２の温度センサ（２２）が前記組み立て品と熱的接触している、先行する請求項のいずれかの装置。
6. 特に先行する請求項のいずれかにおいて、生体内のグルコースレベルを測定するための装置であって、
   前記体の表面に付されるセンサ配列（５、６）と、
   前記センサ配列の応答を測定し、それから前記グルコースレベルを導き出すための、Ｆを測定されたＮ≧１個の入力値に依存する関数とし、前記関数ＦがＭ＋１（Ｍ≧０）個の較正パラメータａ₀・・・ａ_Mを有するものとして、グルコースレベルｇを、
   ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
   から計算するよう適合された、処理回路（３１乃至３３、３７、３８）と、
   所定の較正段階中の時刻ｔ’_iにおいて記録された一連の入力値ｓ_j（ｔ’_i）および前記較正段階中の時刻ｔ_iにおいて測定された一連の参照値ｇ（ｔ_i）を格納し、且つこれらから、関数Ｆによって前記入力値から得られた値を前記参照値または前記参照値から導かれた値と比較することによって前記パラメータａ_iのうちの少なくとも一部を導き出す、較正手段（３８、１０２）と、
   を具備する装置。
7. 前記較正手段（１０２）が、時刻ｔ’_iにおけるグルコースレベルの予測値Ｓからの前記値の偏差
   Ｆ（ｔ’_i）＝Ｆ（ｓ₁（ｔ’_i）・・・ｓ_N（ｔ’_i），ａ₀・・・ａ_M）
   を最小化することによって、前記パラメータａ_iのうちの少なくとも一部を計算するよう適合され、前記予測値が前記参照値ｇ（ｔ_i）から導かれる、請求項６の装置。
8. 前記較正手段（１０２）は、Ｓ_min（ｔ’_i）およびＳ_max（ｔ’_i）を時刻ｔ’_iにおけるグルコースレベルの最小値および最大値として、偏差
   

   

   を最小化するよう適合されている、請求項７の装置。
9. 前記較正手段（１０２）が、前記値ｄ_iの絶対値の和を最小化するよう較正されている、請求項８の装置。
10. 前記較正手段（１０２）が、
    前記較正段階において前記装置が前記体に対してシフトした際の時刻τ₁・・・τ_Pを検出し、
    関数Ｆによって得られた値を前記参照値ｇ（ｔ_i）または前記参照値ｇ（ｔ_i）から導かれた値と比較し
    ｂ_i（ｔ）をτ_i＜ｔ＜τ_i+1の場合に１とし、それ以外の場合に０とし、τ₀およびτ_P+1を前記較正段階の開始および終了時刻として、前記パラメータの少なくともパラメータａ₀を、
    

    

    によって置換する、
    よう適合されている請求項６乃至９のいずれかの装置。
11. 再較正ステップを実行するための再較正手段（３８）をさらに具備し、
    前記再較正ステップにおいて、前記関数Ｆから計算された前記グルコースレベルと参照測定からのグルコースレベルとの間の最適な一致を発見するために前記パラメータの１つが変化させられる、
    請求項６乃至１０のいずれかの装置。
12. 特に先行する請求項のいずれかにおいて、生体内のグルコースレベルを測定するための装置であって、
    前記体の表面に付されるセンサ配列（５、６）と、
    前記センサ配列の応答を測定し、それから前記グルコースレベルを導き出すための、ｇをグルコースレベルとし、Ｆを測定されたＮ≧１個の入力値ｓ₁・・・ｓ_Nに依存する関数とし、前記関数ＦがＭ＋１（Ｍ≧０）個の較正パラメータａ₀・・・ａ_Mを有するものとして
    ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
    からグルコースレベルを計算するよう適合された、処理回路（３１乃至３３、３７、３８）と、
    前記体に対する前記装置の移動を検出し、前記シフトの前記測定されたグルコースレベルに対する影響を決定し、前記シフト後の前記測定されたグルコースレベルを前記決定された影響を補償するよう補正するためのシフト補正（３８）と、
    を具備する装置。
13. 前記シフト補正（３８）が、前記入力値ｓ_iのうちの少なくとも１つから導かれた信号値ｖ中のシフトを監視することによって前記移動を検出するよう適合されている、請求項１２の装置。
14. 前記シフト補正が（３８）が、前記移動の前に測定された信号値の補外（ｖ_ext（ｔ））を前記移動後に測定された少なくとも１つの信号値と比較することによって、前記シフトの前記測定されたグルコースレベルへの影響を決定するよう適合されている、請求項１２または１３のいずれかの装置。
15. 前記シフト補正（３８）が、前記補外（ｖ_ext（ｔ））と前記移動後に測定された信号値の少なくとも１つとの差または比を計算することによって、前記シフトの前記測定されたグルコースレベルに対する影響を決定するよう適合されている、請求項１４の装置。
16. 特に先行する請求項のいずれかにおいて、生体内のグルコースレベルを測定するための装置であって、
    前記グルコースレベルｇ（ｔ）を繰り返し測定するための処理回路（３１乃至３３、３７、３８）を具備する検出器と、
    グルコースレベルを予測するための予測器と、
    具備し、
    

    

    の一方または両方を満たすべきことを考慮しながら前記グルコースレベルの予測値を計算するよう設計されている装置。
17. 前記予測器が、グルコースレベルが上限または下限に達するまでの最悪ケースの時刻を計算し、前記最悪ケースの時刻が所定の閾時刻より小さい場合に警告を発するよう設計されている、請求項１６の装置。
18. 前記処理回路（３１乃至３３、３７、３８）が、ｇをグルコースレベルとし、Ｆを測定されたＮ≧１個の入力値ｓ₁，ｓ₂・・・ｓ_Nに依存する関数とし、前記関数ＦがＭ＋１（Ｍ≧０）個の較正パラメータａ_0，ａ₁・・・ａ_Mを有するものとして
    ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
    から前記グルコースレベルｇを計算するよう適合されている、先行する請求項のいずれかの装置。
19. パラメータａ₀が、関数Ｆ内の加法的または乗法的パラメータである、請求項１８の装置。
20. 前記処理回路（３１乃至３３、３７、３８）が、ｇ＝ａ₀＋ａ₁・ｓ₁＋ａ₂・ｓ₂＋・・・ａ_N・ｓ_Nから前記グルコースレベルｇを計算するよう適合されている、請求項１８または１９のいずれかの装置。
21. 前記測定された入力値のうちの少なくとも１つが、前記センサ配列（５、６）の応答を示すものである、請求項１８または１９のいずれかの装置。
22. 前記センサ配列（５、６）と接続された信号経路（３４）に周波数掃引を印加するための信号源（３１）と、
    前記信号経路（３４）中の信号が最小となる時点および前記信号経路中の位相シフトがゼロを通過する時点の一方または両方における特性周波数（ｆ０）および振幅（Ａ０）の一方または両方を測定するための検出器（３７）と、
    を具備し、
    前記測定された入力値ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_Nが、前記特性周波数（ｆ０）および振幅（Ａ０）の一方または両方を示す値を具備する、請求項１８乃至２１のいずれかの装置。
23. 少なくとも第１、第２の温度センサ（１５、２２）をさらに具備し、前記第１の温度センサ（１５）の信号は、前記体の皮膚温度（Ｔｓ）および環境温度（Ｔｅ）に、前記第２のセンサ（２２）の信号と異なる形態で依存し、前記測定された入力値ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_Nが前記第１、第２の温度センサからの信号（Ｔ１、Ｔ２）を具備する、請求項１８乃至２２のいずれか１項の装置。
24. 前記装置を前記体に取り付けるためのホルダ（５２）を具備する先行する請求項のいずれかの装置。
25. 前記センサ配列（５、６）が、少なくとも１つ、特に少なくとも２つの電極（５、６）を伴った電極配列を具備し、前記処理回路が、前記電極配列に信号を印加するための少なくとも１つの信号源（３１）と、前記信号に対する前記電極配列からの応答を検出するための信号検出器（３７）と、を具備する、先行する請求項のいずれかの装置。
26. 生体中のグルコースレベルを測定するための方法であって、
    センサ配列（５、６）を前記体の表面に付す工程と、
    前記センサ配列の応答を測定し且つそれらから少なくとも１つの第１の値（Ａ０、ｆ０）を導き出す工程と、
    第１、第２の温度センサを用いて少なくとも第２、第３の値（Ｔ１、Ｔ２）を測定する工程と、
    前記第１、第２、第３の値から、較正パラメータ（ａ₀・・・ａ_M）を用いて前記グルコースレベルを計算する工程と、
    を具備し、前記第２の値（Ｔ１）は前記体の皮膚温度および環境温度に前記第３の値（Ｔ２）と異なる形態で依存する、方法。
27. 生体中のグルコースレベルを測定するための装置を操作するための方法であって、
    前記装置は、前記体に付されるセンサ配列（５、６）と、前記センサ配列の応答を測定し且つそれらから前記グルコースレベルを導き出すための処理回路（３１乃至３３、３７、３８）とを具備し、
    前記処理回路（３１乃至３３、３７、３８）はグルコースレベルｇを、ＦをＮ≧１個の測定された入力値に依存する関数とし、前記関数ＦがＭ＋１（Ｍ≧０）個の較正パラメータａ₀・・・ａ_Mを有するものとして
    ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
    から計算するよう適合されており、
    前記方法は、
    前記装置の前記体に対する移動を検出する工程と、
    前記シフトの前記測定されたグルコースレベルに対する影響を決定する工程と、
    前記シフト後の前記測定されたグルコースレベルを前記決定された影響を補償するために補正する工程と、
    を具備する、方法。
28. 前記移動が、前記入力値ｓ_iのうちの少なくとも１つから導き出された信号値（ｖ）中のシフトを監視することによって検出される、請求項２７の方法。
29. 前記シフトの前記測定されたグルコースレベルに対する影響が、前記移動の前に測定された信号値（ｖ（ｔ））の補外（ｖ_ext（ｔ））を前記移動の後に測定された少なくとも１つの信号値（ｖ（ｔ））と比較することによって決定される、請求項２７または２８のいずれかの方法。
30. 前記シフトの前記測定されたグルコースレベルに対する影響が、前記補外（ｖ_ext（ｔ））と前記移動の後に測定された少なくとも１つの信号値との間の差または比を計算することによって決定される、請求項２９の方法。
31. 生体中のグルコースレベルを測定するための装置を較正するための方法であって、
    前記装置は、前記体の表面に付されるセンサ配列（５、６）と、前記センサ配列の応答を測定し且つそれから前記グルコースレベルを導き出すための、Ｆを測定されたＮ≧１個の入力値ｓ₁・・・ｓ_Nに依存し、前記関数ＦがＭ＋１（Ｍ≧０）個の較正パラメータａ₀・・・ａ_Mを有するものとして
    ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
    から前記グルコースレベルｇを計算するよう適合された、処理回路（３１乃至３３、３７、３８）と、を具備し、
    前記方法は、所定の較正段階中の時刻ｔ’_iにおいて記録された一連の入力値ｓ_j（ｔ’_i）および前記較正段階中の時刻ｔ_iにおいて測定された一連の参照値ｇ（ｔ_i）とから、関数Ｆによって得られた値を前記参照値または前記参照値から導かれた値と比較することによって前記パラメータａ_iのうちの少なくとも一部を導き出す工程を具備する方法。
32. 前記パラメータａ_iのうちの少なくとも一部が、時刻ｔ’_iでのグルコースレベルの予測値Ｓからの前記値の偏差
    Ｆ（ｔ’_i）＝Ｆ（ｓ₁（ｔ’_i）・・・ｓ_N（ｔ’_i），ａ₀・・・ａ_M）
    を最小化することによって計算され、前記予測値が前記参照値ｇ（ｔ_i）から導かれる、請求項３１の方法。
33. 前記較正段階において前記装置が前記体に対してシフトした際の時刻τ₁・・・τ_Pを検出する工程と、
    関数Ｆによって得られた値を前記参照値ｇ（ｔ_i）または前記参照値ｇ（ｔ_i）から導かれた値と比較する工程と、
    ｂ_i（ｔ）をτ_i＜ｔ＜τ_i+1の場合に１とし、τ₀およびτ_P+1を前記較正段階の開始および終了時刻として、前記パラメータの少なくともパラメータａ０を、
    

    

    によって置換する工程と、
    を具備する請求項３１または３２のいずれかの方法。
34. 前記較正段階中に、環境温度が少なくとも５℃、特に少なくとも１０℃ごとに変化させられ、前記入力値の少なくも１つ、特に２つが入力温度（Ｔ１、Ｔ２）であって、前記入力温度の値が、前記環境温度に依存し、特に２つの入力温度Ｔ１、Ｔ２が測定され、前記温度Ｔ１が、前記体の皮膚温度および環境温度に前記温度Ｔ２と異なる形態で依存する、請求項３１乃至３３のいずれかの方法。
35. 前記較正段階中に、前記グルコースレベルが少なくとも１００ｍｇ／ｄｌごとに変化させられる、請求項３１乃至３４のいずれかの方法。
36. 前記パラメータのうちの１つが、前記関数Ｆから計算された前記グルコースレベルと参照測定からのグルコースレベルとの間の最適な一致を見出すために変化させられる再較正する工程をさらに具備する、請求項３１乃至３５のいずれかの方法。
37. 生体中のグルコースレベルを予測するための方法であって、
    前記グルコースレベルｇ（ｔ）を繰り返し測定する工程と、
    

    

    の一方または両方を満たすべきことを考慮しながら将来の前記グルコースレベルを予測する工程と、
    を具備する方法。
38. Ｆを測定されたＮ≧１個の入力値ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_Nに依存する関数とし、前記関数ＦがＭ＋１個の較正パラメータａ₀，ａ₁，・・・ａ_Mを有するものとして
    ｇ＝Ｆ（ｓ₁，ｓ₂，・・・ｓ_N，ａ₀，ａ₁，・・・ａ_M）
    から前記グルコースレベルｇが決定される請求項２６乃至３７のいずれかの方法。
39. パラメータａ₀が、関数Ｆ内の加法的または乗法的なパラメータである、請求項３８の方法。
40. 前記グルコースレベルｇが、ｇ＝ａ₀＋ａ₁・ｓ₁＋ａ₂・ｓ₂＋・・・ａ_N・ｓ_Nから計算される、請求項３９の方法。
41. 前記センサ配列（５、６）が、少なくとも１つ、特に少なくとも２つの電極（５、６）を伴った電極配列を具備し、信号が前記電極配列に印加され、前記信号に対する前記電極配列からの応答が測定される、請求項２７乃至４０の方法。

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